Антивірусні сполуки та фармацевтична композиція, що містить ці антивірусні сполуки

Реферат: Даний винахід має відношення до противірусних сполук формули O O O V P H N M V A 15 L N H P O O O , у якій: V являє собою алкіл, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю; L являє собою бензімідазоліл; М являє собою 5-членнe гeтероарильне кільце; 15 А являє собою: F F , композицій, що містять такі сполуки, і способів лікування, які включають введення таких сполук, а також до способів і проміжних сполук, придатних для одержання таких сполук. UA 108610 C2 5 10 15 Пріоритет Представлена заявка заявляє пріоритет на підставі попередніх заявок на патент США № 61/177,972, поданої 13 травня 2009 р.; № 61/224,745, поданої 10 липня 2009 р.; і 61/238,760, поданої 01 вересня 2009 р. Повний зміст кожної із цих заявок включений в даний опис за допомогою посилання. Рівень техніки Гепатит C відомий як хронічне вірусне захворювання печінки, що характеризується захворюванням печінки. Хоча лікарські засоби, дію яких спрямовано на печінку, широко використовуються й продемонстрували ефективність, їх застосування обмежене внаслідок токсичності та інших побічних ефектів. Інгібітори вірусу гепатиту С (ВГC) придатні для того, щоб контролювати розвиток і прогресування, а також у діагностичних тестах на ВГС. Існує потреба в нових терапевтичних агентах проти ВГС. Суть винаходу В одному варіанті реалізації даного винаходу запропонована сполука відповідно до даного винаходу, яка являє собою сполуку формули (I): J-Y-J 20 25 30 35 40 45 50 55 (I), описана в даному тексті, або фармацевтично прийнятну сіль або проліки такої сполуки. Також відповідно до даного винаходу запропоновані збагачені ізотопами сполуки, які являють собою сполуки формули I, що містять ізотоп, яким вони збагачені, в одному або більше положень. Також відповідно до даного винаходу запропонована фармацевтична композиція, що містить сполуку відповідно до даного винаходу і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій. Також відповідно до даного винаходу запропонована фармацевтична композиція для застосування у лікуванні порушень, пов'язаних з ВГС. Також відповідно до даного винаходу запропонована фармацевтична композиція, що додатково містить інтерферон або пегильований інтерферон. Також відповідно до даного винаходу запропонована фармацевтична композиція, що додатково містить аналог нуклеозиду. Також відповідно до даного винаходу запропонована фармацевтична композиція, у якій зазначений аналог нуклеозиду вибраний з рибавірину, вірамідину, левовірину, L-нуклеозиду та ізаторибіну, і зазначений інтерферон являє собою α-інтерферон або пегильований αінтерферон. Також відповідно до даного винаходу запропонований спосіб лікування порушень, пов'язаних з гепатитом C, що включає введення індивідуумові фармацевтичної композиції, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки відповідно до даного винаходу. Також відповідно до даного винаходу запропонований спосіб інгібування ВГС, що включає введення ссавцеві, ураженому станом, пов'язаним з активністю ВГС, кількості сполуки відповідно до даного винаходу, що забезпечує інгібування ВГС. Також відповідно до даного винаходу запропонована сполука відповідно до даного винаходу для застосування в медичній терапії (переважно для застосування в інгібуванні активності ВГС або в лікуванні стану, пов'язаного з активністю ВГС), а також застосування сполуки згідно з винаходом у виготовленні лікарського засобу, придатного для інгібування ВГС або лікування стану, пов'язаного з активністю ВГС, у ссавця. Також відповідно до даного винаходу запропонований спосіб синтезу і нові проміжні сполуки, розкриті в даному описі, придатні для одержання сполук відповідно до даного винаходу. Деякі зі сполук відповідно до даного винаходу можна застосовувати для одержання інших сполук відповідно до даного винаходу. Згідно з іншим аспектом даного винаходу запропонована сполука I або фармацевтично прийнятна сіль або проліки такої сполуки для застосування в профілактичному або терапевтичному лікуванні гепатиту C або порушення, пов'язаного з гепатитом C. Згідно з іншим аспектом даного винаходу запропонований спосіб інгібування активності ВГС у зразку, що включає обробку зазначеного зразка сполукою відповідно до даного винаходу. В одному варіанті реалізації даного винаходу запропонована сполука, що має поліпшені інгібіторні та фармакокінетичні властивості, включаючи підвищену активність проти розвитку резистентності вірусу, поліпшену біоактивність при пероральному введенні, більш високу ефективність (наприклад, в інгібуванні активності ВГС) або більш довгий ефективний період напівжиття in vivo. Деякі сполуки відповідно до даного винаходу можливо мають менше побічних 1 UA 108610 C2 5 10 15 20 25 30 ефектів, менш складні схеми дозування або активні при пероральному введенні. Детальний опис винаходу Нижче докладно описані деякі конкретні варіанти реалізації даного винаходу, приклади яких показані в супровідних схемах і формулах. Хоча даний винахід описаний з використанням множини прикладів реалізації, мають на увазі, що ці приклади не обмежують даний винахід. Навпаки, передбачається, що даний винахід охоплює всі альтернативи, модифікації і еквіваленти описаних варіантів реалізації, які можуть бути включені в обсяг даного винаходу. Сполуки відповідно до винаходу Сполуки відповідно до даного винаходу не включають раніше відомі сполуки. Однак, в обсяг даного винаходу входить застосування сполук, щодо яких раніше не було відомо, що вони мають противірусні властивості, у противірусних цілях (наприклад, для забезпечення противірусного ефекту в організмі тварини). Відносно Сполучених Штатів, сполуки і композиції відповідно до даного винаходу не включають відомі сполуки відповідно до 35 Кодексу США §102 або сполуки, які є очевидними, відповідно до 35 Кодексу США §103. Завжди, коли описана тут сполука заміщена однією з груп, що мають однакове позначення, 1 3 наприклад "R " або "A ", передбачається, що ці групи можуть бути однаковими або різними, тобто кожна група вибрана незалежно. “Відсутня” – Деякі групи, позначені таким чином, можуть бути відсутніми. Якщо група відсутня, вона стає сполучним зв'язком. Дві групи, які в іншому випадку були б пов'язані з групою, яка відсутня, з'єднуються одна з однією зв'язком. Наприклад, у випадку, коли відсутня W, M пов'язана з M. "Алкіл" являє собою вуглеводень C1-C18, що містить нормальні, вторинні, третинні або кільцеві атоми вуглецю. Приклади включають метил (Me, -CH3), етил (Et, -CH2CH3), 1-пропіл (нPr, н-пропіл, -CH2CH2CH3), 2-пропіл (ізо-Pr, ізо-пропіл, -CH(CH3)2), 1-бутил (н-Bu, н-бутил, -CH2CH2CH2CH3), 2-метил-1-пропіл (ізо-Bu, ізо-бутил, -CH2CH(CH3)2), 2-бутил (втор-Bu, вторбутил, -CH(CH3)CH2CH3), 2-метил-2-пропіл (трет-Bu, трет-бутил, -C(CH3)3), 1-пентил (н-пентил, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-пентил (-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-пентил (-CH(CH2CH3)2), 2-метил-2бутил (-C(CH3)2CH2CH3), 3-метил-2-бутил (-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-метил-1-бутил (-CH2CH2CH(CH3)2), 2-метил-1-бутил (-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-гексил (-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-гексил (-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-гексил (-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-метил-2-пентил (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-метил-2-пентил (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-метил-2-пентил (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-метил-3-пентил (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-метил-3-пентил (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-диметил-2-бутил (-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-диметил-2-бутил * 35 40 45 50 55 CH2 (-CH(CH3)C(CH3)3 та циклопропілметил . "Алкеніл" являє собою вуглеводень C2-C18, що містить нормальні, вторинні, третинні або кільцеві атоми вуглецю та щонайменше одну ділянку ненасичення, а саме вуглець-вуглецевий 2 sp подвійний зв’язок. Приклади включають етилен, або вініл (-CH=CH2), аліл (-CH2CH=CH2), циклопентеніл (-C5H7) та 5-гексеніл (-CH2CH2CH2CH2CH=CH2), але не обмежені ними. "Алкініл" являє собою вуглеводень C2-C18, що містить нормальні, вторинні, третинні або кільцеві атоми вуглецю та щонайменше одну ділянку ненасичення, а саме вуглець-вуглецевий sp потрійний зв’язок. Приклади включають етиніл (-CCH) та пропаргіл (-CH2CCH), але не обмежені ними. Термін "алкілен" відноситься до насиченого вуглеводневого радикалу з розгалуженим або лінійним ланцюгом або до насиченого циклічного вуглеводневого радикалу, що містить 1-18 атомів вуглецю та що має два одновалентних радикальних центри, утворених в результаті видалення двох атомів водню від одного і того ж або від двох різних атомів вуглецю у вихідному алкані. Типові алкіленові радикали включають метилен (-CH2-) 1,2-етил (-CH2CH2-), 1,3-пропіл (-CH2CH2CH2-), 1,4-бутил (-CH2CH2CH2CH2-) та тому подібне, але не обмежені ними. Термін "алкенілен" відноситься до ненасиченого вуглеводневого радикалу з розгалуженим або лінійним ланцюгом або до ненасиченого циклічного вуглеводневого радикалу, що містить 218 атомів вуглецю та що має два одновалентних радикальних центри, утворених в результаті видалення двох атомів водню від одного і того ж або від двох різних атомів вуглецю у вихідному алкені. Типові алкеніленові радикали включають 1,2-етилен (-CH=CH-), але не обмежені ним. Термін "алкінілен" відноситься до ненасиченого вуглеводневого радикалу з розгалуженим або лінійним ланцюгом або до ненасиченого циклічного вуглеводневого радикалу, що містить 218 атомів вуглецю та що має два одновалентних радикальних центри, утворених в результаті видалення двох атомів водню від одного і того ж або від двох різних атомів вуглецю у вихідному 2 UA 108610 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 алкіні. Типові алкініленові радикали включають ацетилен (-CC-), пропаргіл (-CH2CC-) та 4пентиніл (-CH2CH2CH2CCH), але не обмежені ними. Термін "арил" означає одновалентний ароматичний вуглеводневий радикал, що містить 6-20 атомів вуглецю, утворений в результаті видалення одного атому водню від одного з вуглецевих атомів у вихідній ароматичній кільцевій системі. Типові арильні групи включають радикали, утворені з бензолу, заміщеного бензолу, нафталіну, антрацену, біфенілу та тому подібного, але не обмежені ними. Термін "арилалкіл" відноситься до ациклічного алкільного радикалу, у якого один з атомів 3 водню, зв’язаних з атомом вуглецю, звичайно кінцевим або sp атомом вуглецю, замінений арильним радикалом. Типові арилалкільні групи включають бензил, 2-фенілетан-1-іл, нафтилметил, 2-нафтилетан-1-іл, нафтобензил, 2-нафтoфенілетан-1-іл та тому подібне, але не обмежені ними. Арилалкільна група містить від 6 до 20 атомів вуглецю; наприклад, алкільний фрагмент (що включає алканільну, алкенільну або алкінільну групу) арилалкільної групи містить від 1 до 6 атомів вуглецю, а арильний фрагмент містить від 5 до 14 атомів вуглецю. Термін "полікарбоцикл" відноситься до насиченої або ненасиченої поліциклічної кільцевої системи, що містить від приблизно 6 до приблизно 25 атомів вуглецю та що містить два або більше кільця (наприклад 2, 3, 4 або 5 кілець). Дана поліциклічна кільцева система містить кільця, які сконденсовані або з’єднані містковим зв’язком. Наприклад, даний термін включає біцикло- [4,5], [5,5], [5,6] або [6,6] кільцеві системи, а також наступні місткові кільцеві системи: (тобто [2.1.1], [2.2.1], [3.3.3], [4.3.1], [2.2.2], [4.2.2], [4.2.1], [4.3.2], [3.1.1], [3.2.1], [4.3.3], [3.3.2], [3.2.2] та [3.3.1] поліциклічні кільця, відповідно), які можуть бути приєднані до решти частини сполуки Формули (I) по будь-якому необов’язковому з точки зору синтезу положенню. Аналогічно іншим полікарбоциклам наведені типові біцикло- та конденсовані кільцеві системи можуть містити один або більше подвійний зв’язок в кільцевій системі. Термін "полігетероцикл" відноситься до полікарбоциклу, такого як визначено в даному описі, в якому один або більше атомів вуглецю замінені гетероатомом (наприклад, O, S, S(O), S(O) 2, + N (O )Rx або NRx, де кожен Rx незалежно являє собою H, (C1-10)алкіл, (C2-10)алкеніл, (C2-10)алкініл, (C1-10)алканоїл, S(O)2NRnRp, S(O)2Rx або (C1-10)алкокси-групу, де кожен (C1-10)алкіл, (C2-10)алкеніл, (C2-10)алкініл, (C1-10)алканоїл та (C1-10)алкокси-група необов’язково містить як замісники одну або більше галогено-груп). Терміни "заміщений алкіл", "заміщений арил" та "заміщений арилалкіл" означають алкіл, арил та арилалкіл, відповідно, у яких кожний з одного або більше атомів водню незалежно один від іншого заміщені замісником. Типові замісники включають, але без обмеження перерахованим: галоген (наприклад, F, Cl, Br, I), -R, -OR, -SR, -NR2, -CF3, -CCl3, -OCF3, -CN, -NO2, -N(R)C(=O)R, -C(=O)R, -OC(=O)R, -C(O)OR, -C(=O)NRR, -S(=O)R, -S(=O)2OR, -S(=O)2R, OS(=O)2OR, -S(=O)2NRR, кожен R являє собою незалежно–H, алкіл, арил, арилалкіл або гетероцикл. Алкіленова, алкеніленова та алкініленова групи також можуть бути аналогічним чином заміщеними. Термін "необов’язково заміщений" по відношенню до конкретного фрагменту сполуки 3 UA 108610 C2 Формули I (наприклад, необов’язково заміщена арильна група) відноситься до групи, що містить 0, 1, 2 або більше замісників. Символ "-----" в структурі кільця означає, що зв’язок являє собою простий або подвійний L L E E зв’язок. E 5 10 15 20 25 30 Як необмежуючий приклад, L D може являти собою D L L L або D . Термін "галогеналкіл" в контексті даного опису включає алкільну групу, що містить як замісники один або більше атомів галогену (наприклад, F, Cl, Br або I). Типові приклади галогеналкілу включають трифторметил, 2,2,2-трифторетил та 2,2,2-трифтор-1(трифторметил)етил. Термін "гетероцикл", використовуваний у даному описі, включає як приклад, а не обмеження, ті гетероцикли, які описані в монографіях Paquette, Leo A., Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (Принципи сучасної хімії гетероциклічних сполук) (W.А. Benjamin, New York, 1968), зокрема глави 1, 3, 4, 6, 7 та 9; The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A Series of Monographs" ("Хімія гетероциклічних сполук, Серія монографій) (John Wiley & Sons, New York, 1950 р. дотепер), зокрема т.т. 13, 14, 16, 19 та 28, а також у публікації в J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566. В одному конкретному варіанті здійснення винаходу "гетероцикл" включає "карбоцикл", як визначено в даному описі, у якому один або більше (наприклад, 1, 2, 3 або 4) атомів вуглецю замінені гетероатомом (наприклад О, N або S). Приклади гетероциклів включають як приклад, а не обмеження перерахованим, піридил, дигідропіридил, тетрагідропіридил (піперидил), тіазоліл, тетрагідротіофеніл, тетрагідротіофеніл з окисленою сіркою, піримідиніл, фураніл, тієніл, піроліл, піразоліл, імідазоліл, тетразоліл, бензофураніл, тіанафталеніл, індоліл, індоленіл, хінолініл, ізохінолініл, бензімідазоліл, піперидиніл, 4-піперидоніл, піролідиніл, 2-піролідиніл, піролініл, тетрагідрофураніл, тетрагідрохінолініл, тетрагідроізохінолініл, декагідрохінолініл, октагідроізохінолініл, азоциніл, триазиніл, 6Н-1,2,5-тіадіазиніл, 2Н,6Н-1,5,2-дитіазиніл, тієніл, тіантреніл, піраніл, ізобензофураніл, хроменіл, ксантеніл, феноксатиніл, 2Н-піроліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, піразиніл, піридазиніл, індолізиніл, ізоіндоліл, 3Н-індоліл, 1Н-ідазоліл, пуриніл, 4Н-хінолізиніл, фталазиніл, нафтиридиніл, хіноксалініл, хіназолініл, цинолініл, птеридиніл, 4Н-карбазоліл, карбазоліл, β-карболініл, фенантридиніл, акридиніл, піримідиніл, фенантролініл, феназиніл, фенотіазиніл, фуразаніл, феноксазиніл, ізохроманіл, хроманіл, імідазолідиніл, імідазолініл, піразолідиніл, піразолініл, піперазиніл, індолініл, ізоіндолініл, хінуклідиніл, морфолініл, оксазолідиніл, бензотриазоліл, бензізоксазоліл, оксіндоліл, бензоксалініл, ізатиноїл та бістетрагідрофураніл: O O 35 40 45 50 . . Як приклад, але без обмеження перерахованим, гетероцикли, приєднані по атому вуглецю, зв'язані в положенні 2, 3, 4, 5 або 6 піридину, положенні 3, 4, 5 або 6 піридазину, положенні 2, 4, 5 або 6 піримідину, положенні 2, 3, 5 або 6 піразину, положенні 2, 3, 4 або 5 фурану, тетрагідрофурану, тіофурану, тіофену, піролу або тетрагідропіролу, положенні 2, 4 або 5 оксазолу, імідазолу або тіазолу, положенні 3, 4 або 5 ізоксазолу, піразолу або ізотіазолу, положенні 2 або 3 азиридину, положенні 2, 3 або 4 азетидину, положенні 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 хіноліну або положенні 1, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 ізохіноліну. Ще більш типово, коли гетероцикли, приєднані по атому вуглецю, включають 2-піридил, 3-піридил, 4-піридил, 5-піридил, 6-піридил, 3-піридазиніл, 4-піридазиніл, 5-піридазиніл, 6-піридазиніл, 2-піримідиніл, 4-піримідиніл, 5піримідиніл, 6-піримідиніл, 2-піразиніл, 3-піразиніл, 5-піразиніл, 6-піразиніл, 2-тіазоліл, 4-тіазоліл або 5-тіазоліл. Як приклад, але без обмеження перерахованим, гетероцикли, приєднані по атому азоту, приєднані в положенні 1 азиридину, азетидину, піролу, піролідину, 2-піроліну, 3-піроліну, імідазолу, імідазолідину, 2-імідазолідину, 3-імідазолідину, піразолу, піразоліну, 2-піразоліну, 3піразоліну, піперидину, піперазину, індолу, індоліну, 1Н-індазолу, в положенні 2 ізоіндолу або ізоіндоліну, в положенні 4 морфоліну та в положенні 9 карбазолу або β-карболіну. Ще більш 4 UA 108610 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 типово, коли гетероцикли, приєднані по атому азоту, включають 1-азиридил, 1-азетедил, 1піроліл, 1-імідазоліл, 1-піразоліл та 1-піперидиніл. Термін "карбоцикл" відноситься до насиченого, ненасиченого або ароматичного кільця, що включає до приблизно 25 атомів вуглецю. Зазвичай карбоцикл містить приблизно від 3 до 7 атомів вуглецю у випадку моноциклу, приблизно від 7 до 12 атомів вуглецю у випадку біциклу та до приблизно 25 атомів вуглецю у випадку поліциклу. Моноциклічні карбоцикли зазвичай містять від 3 до 6 атомів в кільці, але частіше 5 або 6 атомів в кільці. Біциклічні карбоцикли зазвичай містять від 7 до 12 атомів в кільці, що утворюють, наприклад, біцикло [4,5], [5,5], [5,6] або [6,6] систему, або 9 або 10 атомів в кільці, що утворюють біцикло [5,6] або [6,6] систему. Термін карбоцикл включає "циклоалкіл", який являє собою насичений або ненасичений карбоцикл. Приклади моноциклічних карбоциклів включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, 1-циклопент-1-еніл, 1-циклопент-2-еніл, 1-циклопент-3-еніл, циклогексил, 1циклогекс-1-еніл, 1-циклогекс-2-еніл, 1-циклогекс-3-еніл, феніл, спірил та нафтил. Термін "хіральний" відноситься до молекул, які характеризуються тим, що не співпадають при накладанні з їх дзеркальним відображенням, тоді як термін "ахіральний" відноситься до молекул, які співпадають при накладанні з їх дзеркальним відображенням. Термін "стереоізомери" відноситься до сполук, які мають однакову хімічну будову, але відрізняються розташуванням атомів або груп в просторі. Термін "діастереомери" відноситься до стереоізомерів, які містять два або більше центри хіральності та молекули яких не є дзеркальним відображенням одна іншої. Діастереомери мають різні фізичні властивості, наприклад, температуру плавлення, температуру кипіння, спектральні властивості, та різну реакційну здатність. Суміші діастереоізомерів можуть бути розділені з використанням аналітичних методик високого розділення, таких як електрофорез та хроматографія. Термін "енантіомери" відносяться до двох стереоізомерів сполук, одна з яких не є дзеркальним відображенням другої при накладанні. Термін "лікування" або "лікувати", коли він відноситься до захворювання або стану, включає попередження виникнення захворювання або стану, уповільнення розвитку захворювання або стану, усунення захворювання або стану та/або ослаблення одного або більше симптомів захворювання або стану. Стереохімічні визначення та умовні позначення, використовувані в даному контексті, в основному відповідають наведеним в роботі під ред. S.P. Parker, McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (Словник хімічних термінів), (1984) McGraw-Hill Book Company, New York та монографії Eliel E. і Wilen S., Stereochemistry of Organic Compounds (Стереохімія органічних сполук), (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York. Багато органічних сполук існують в оптично активних формах, тобто вони мають здатність обертати площину плоскополяризованого світла. В описі оптично активної сполуки використовують префікси D та L або R та S, щоб позначити абсолютну конфігурацію молекули відносно її хірального центру(ів). Префікси d та l або (+) та (-) використовують для позначення знаку обертання плоскополяризованого світла сполукою, причому (-) або l означає, що сполука є лівообертальною. Сполука із префіксом (+) або d є правообертальною. Дані стереоізомери з однаковою хімічною структурою ідентичні за тим винятком, що вони є дзеркальними відображеннями один іншого. Специфічний стереоізомер може бути також позначений як енантіомер, та суміш даних ізомерів часто називають енантіомерною сумішшю. Суміш, що містить енантіомери у співвідношенні 50:50, називають рацемічною сумішшю або рацематом, при цьому така суміш може виходити в результаті хімічної реакції або при використанні методики, що не передбачає стереоселективності або стереоспецифічності. Терміни "рацемічна суміш" та "рацемат" відносяться до еквімолярної суміші двох енантіомерних препаратів, яка є оптично неактивною. Винахід включає всі стереоізомери сполук, наведених в даному описі. 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Конкретні визначення груп A , M , W , L , P , J , T , V , Z , E і R9 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Для груп A , M , W , L , P , J , T , V , Z , E і R9 застосовні наступні визначення. Ці визначення також застосовні для всіх інших груп A, M, W, L, P, J, T, B, V, Z, E і R9, якщо в даному винаході не зазначено інакше. Якщо не зазначено інакше, всі арильні, циклоалкільні і гетероциклільні групи відповідно до даного опису можуть містити замісники, описані в кожному з відповідних визначень. Наприклад, арильна частина арилалкільної групи може бути заміщена як описано у визначенні терміну 'арил'. В даній заявці термін «алкеніл» стосується групи з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що містить від двох до шести атомів вуглецю і включає щонайменше один подвійний вуглецьвуглецевий зв’язок. 5 UA 108610 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В даній заявці термін «алкенілокси» має відношення до алкенільної групи, що приєнана до основної частини молекули через атом кисню. В даній заявці термін «алкенілоксикарбоніл» має відношення до алкенілокси- групи, що приєнана до основної частини молекули через карбонільну групу. В даній заявці термін «алкокси» має відношення до алкільної групи, що приєнана до основної частини молекули через атом кисню. В даній заявці термін «алкоксіалкіл» має відношення до алкільної групи, заміщеної однією, двома або трьома алкокси-групами. В даній заявці термін «алкоксіалкілкарбоніл» має відношення до алкоксіалкільної групи, що приєнана до основної частини молекули через карбонільну групу. В даній заявці термін «алкоксикарбоніл» має відношення до алкокси-групи, що приєнана до основної частини молекули через карбонільну групу. В даній заявці термін «алкоксикарбонілалкіл» має відношення до алкільної групи, заміщеної однією, двома або трьома алкоксикарбонільними групами. В даній заявці термін «алкіл» має відношення до групи, утвореної з вуглеводню з лінійним або розгалуженим ланцюгом, що містить від одного до шести атомів вуглецю. В даній заявці термін «алкілкарбоніл» має відношення до алкільної групи, що приєнана до основної частини молекули через карбонільну групу. В даній заявці термін «алкілкарбонілалкіл» має відношення до алкільної групи, заміщеної однією, двома або трьома алкілкарбонільними групами. В даній заявці термін «алкілкарбонілокси» має відношення до алкілкарбонільної групи, що приєнана до основної частини молекули через атом кисню. В даній заявці термін «алкілсульфаніл» має відношення до алкільної групи, що приєнана до основної частини молекули через атом сірки. В даній заявці термін «алкілсульфоніл» має відношення до алкільної групи, що приєнана до основної частини молекули через сульфонільну групу. В даній заявці термін «арил» має відношення до фенільної групи або до біциклічної конденсованої системи кілець, в якій одне або обидва кільця являють собою фенільну групу. Біциклічна конденсована система кілець складається з фенільної групи, конденсованої з четирьох-шестичленним ароматичним або неароматичним карбоциклічним кільцем. Арильні групи відповідно до даного опису можуть бути приєднані до основної частини молекули через будь-який атом вуглецю в групі, до якого можуть бути приєднані замісники. Типові приклади арильних груп включають, але не обмежуються перерахованими: інданіл, інденіл, нафтил, феніл і тетрагідронафтил. Арильні групи відповідно до даного опису необов’язково заміщені одним, двома, трьома, чотирма або п’ятьма замісниками, незалежно вибраними з наступних: алкокси, алкоксіалкіл, алкоксикарбоніл, алкіл, алкілкарбоніл, друга арильна група, арилалкокси, арилалкіл, арилкарбоніл, ціано, галоген, галоалкокси, галоалкіл, гетероцикліл, X Y X Y гетероциклілалкіл, гетероциклілкарбоніл, гідрокси, гідроксіалкіл, нітро, -NR R , -(NR R )алкіл, оксо група, і -P(O)OR2, при цьому кожний R незалежно вибраний з водню і алкілу; і при цьому арильні частини арилалкілу і гетероциклілалкілу є незаміщеними, і при цьому друга арильна група, арильна частина арилалкілу, арильна частина арилкарбонілу, гетероцикліл і гетероциклільна частина гетероциклілалкілу і гетероциклілкарбонілу додатково необов’язково заміщені одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з наступних: алкокси, алкіл, ціано, галоген, галоалкокси, галоалкіл і нітро. В даній заявці термін «арилалкеніл» має відношення до алкенільної групи, заміщеної однією, двома або трьома арильними групами. В даній заявці термін «арилалкокси» має відношення до арильної групи, що приєнана до основної частини молекули через алкокси-групу. В даній заявці термін «арилалкоксіалкіл» має відношення до алкільної групи, заміщеної однією, двома або трьома арилалкокси-групами. В даній заявці термін «арилалкоксіалкілкарбоніл» має відношення до арилалкоксіалкільної групи, що приєнана до основної частини молекули через карбонільну групу. В даній заявці термін «арилалкоксикарбоніл» має відношення до арилалкокси-групи, що приєнана до основної частини молекули через карбонільну групу. В даній заявці термін «арилалкіл» має відношення до алкільної групи, заміщеної однією, двома або трьома арильними групами. Алкільна частина арилалкілу додатково необов’язково заміщена однією або двома додатковими групами, незалежно вибраними з наступних: алкокси, c d алкілкарбонілокси, галоген, галоалкокси, галоалкіл, гетероцикліл, гідрокси і –NR R , де гетероцикліл додатково необов’язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з наступних: алкокси, алкіл, незаміщений арил, незаміщений арилалкокси, 6 UA 108610 C2 X 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Y незаміщений арилалкоксикарбоніл, галоген, галоалкокси, галоалкіл, гідрокси і -NR R ; В даній заявці термін «арилалкілкарбоніл» має відношення до арилалкільної групи, що приєнана до основної частини молекули через карбонільну групу. В даній заявці термін «арилкарбоніл» має відношення до арильної групи, що приєнана до основної частини молекули через карбонільну групу. В даній заявці термін «арилокси» має відношення до арильної групи, що приєнана до основної частини молекули через атом вуглецю. В даній заявці термін «арилоксіалкіл» має відношення до алкільної групи, заміщеної однією, двома або трьома арилокси-групами. В даній заявці термін «арилоксикарбоніл» має відношення до арилокси-групи, що приєнана до основної частини молекули через карбонільну групу. В даній заявці термін «арилсульфаніл» має відношення до арильної групи, що приєнана до основної частини молекули через атом сірки. В даній заявці термін «арилсульфоніл» має відношення до арильної групи, що приєнана до основної частини молекули через сульфонільну групу. Термини "Кеп" і "кеп" в даному описі мають відношення до групи, яка розташовується коло атому азоту кінцевого азот-вмісного кільця. Очевидно, что "Кеп" або "кеп" може мати відношення до реагенту, який використовують для приєднання групи до азотвмісного кільця або до фрагменту кінцевого продукту. В даній заявці термін «карбоніл» має відношення до -C(=O)-. В даній заявці термін «карбокси» має відношення до -CO2H. В даній заявці термін «ціано» має відношення до -CN. В даній заявці термін «ціаноалкіл» в даному описі має відношення до алкільної групи, що містить принаймні один замісник –CN. В даній заявці термін «циклоалкіл» має відношення до насиченої моноциклічної вуглеводневої системи кілець, що містить від одного до семи атомів вуглецю, і не містить гетероатомів. Типові приклади циклоалкільних груп включають, але не обмежуються перерахованими: циклопропіл, циклопентил і циклогексил. Циклоалкільні групи відповідно до даного опису необов’язково заміщені одним, двома, трьома, чотирма або п’ятьма замісниками, незалежно вибраними з наступних: алкокси, алкіл, арил, ціано, галоген, галоалкокси, галоалкіл, x y гетероцикліл, гідрокси, гідроксіалкіл, нітро і -NR R , причому зазначений арил і гетероцикліл додатково необов’язково заміщені одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з наступних: алкокси, алкіл, ціано, галоген, галоалкокси, галоалкіл, гідрокси і нітро. В даній заявці термін «(циклоалкіл)алкеніл» має відношення до алкенільної групи, заміщеної однією, двома або трьома циклоалкільними групами. В даній заявці термін «(циклоалкіл)алкіл» має відношення до алкільної групи, заміщеної однією, двома або трьома циклоалкільними групами. Алкільна частина (циклоалкіл)алкілу додатково необов’язково заміщена однією або двома групами, незалежно вибраними з гідрокси c d і –NR R . В даній заявці термін «циклоалкілокси» має відношення до циклоалкільної групи, що приєнана до основної частини молекули через атом кисню. В даній заявці термін «циклоалкілоксіалкіл» має відношення до алкільної групи, заміщеної однією, двома або трьома циклоалкілокси-групами. В даній заявці термін «циклоалкілсульфоніл» має відношення до циклоалкільної групу, приєднаної до іншої частини молекули через сульфонільну групу. В даній заявці термін «форміл» має відношення до -CHO. Термини "гало" і "галоген" в даному описі мають відношення до F, Cl, Br або I. В даній заявці термін «галоалкокси» має відношення до галоалкільної групи, що приєнана до основної частини молекули через атом кисню. В даній заявці термін «галоалкоксикарбоніл» має відношення до галоалкокси-групи, що приєнана до основної частини молекули через карбонільну групу. В даній заявці термін «галоалкіл» має відношення до алкільної групи, заміщеної одним, двома, трьома або чотирма атомами галогену. В даній заявці термін «галоалкілсульфаніл» має відношення до галоалкільної групи, що приєнана до основної частини молекули через атом сірки. В даній заявці термін «гетероцикліл» має відношення до чотирьох-, п’яти-, шести- або семичленної системи кілець, що містить один, два, три або чотири гетероатоми, незалежно вибраних з азоту, кисню і сірки. Зазначене чотирьохчленне кільце не містить подвійних зв’язків, п’ятичленне кільце містить від нуля до двох подвійних зв’язків, а шести- і семичленні кільця містять від нуля до трьох подвійних зв’язків. В даній заявці термін «гетероцикліл» також 7 UA 108610 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 включає біциклічні групи, в яких гетероциклільне кільце конденсоване з іншою моноциклічною гетероциклільною групою або чотирьох-шести-членним ароматичним або неароматичним карбоциклічним кільцем; а також мостикові біциклічні групи, такі як 7-азабіцикло[2.2.1]гепт-7-ил, 2-азабіцикло[2.2.2]ок-2-тил і 2-азабіцикло[2.2.2]ок-3-тил. Гетероциклільні групи відповідно до даного опису можуть бути приєднані до основної частини молекули через будь-який атом вуглецю або атом азоту в групі прикладі гетероциклільних груп включають, але не обмежуються перерахованими: бензотієніл, фурил, імідазоліл, індолініл, індоліл, ізотіазоліл, ізоксазил, морфолініл, оксазоліл, піперазиніл, піперидиніл, піразоліл, піридиніл, піролідиніл, піролопіридиніл, піроліл, тіазоліл, тієніл, тіоморфолініл, 7-азабіцикло[2.2.1]гепт-7-ил, 2азабіцикло[2.2.2]ок-2-тил і 2-азабіцикло[2.2.2]ок-3-тил. Гетероциклільні групи відповідно до даного опису необов’язково заміщені одним, двома, трьома, чотирма або п’ятьма замісниками, незалежно вибраними з наступних: алкокси, алкоксіалкіл, алкоксикарбоніл, алкіл, алкілкарбоніл, арил, арилалкіл, арилкарбоніл, ціано, галоген, галоалкокси, галоалкіл, друга гетероциклільна X Y група, гетероциклілалкіл, гетероциклілкарбоніл, гідрокси, гідроксіалкіл, нітро, -NR R , X Y (NR R )алкіл і оксо група, причому алкільна частина арилалкілу і гетероциклілалкілу є незаміщеними, і при цьому арил, арильна частина арилалкілу, арильна частина арилкарбонілу, друга гетероциклільна група і гетероциклільна частина гетероциклілалкілу і гетероциклілкарбонілу додатково необов’язково заміщені одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з наступних: алкокси, алкіл, ціано, галоген, галоалкокси, галоалкіл і нітро. В даній заявці термін «гетероциклілалкеніл» має відношення до алкенільної групи, заміщеної однією, двома або трьома гетероциклільними групами. В даній заявці термін «гетероциклілалкокси» має відношення до гетероциклільної групи, що приєнана до основної частини молекули через алкокси-групу. В даній заявці термін «гетероциклілалкоксикарбоніл» має відношення до гетероциклілалкокси-групи, що приєнана до основної частини молекули через карбонільну групу. В даній заявці термін «гетероциклілалкіл» має відношення до алкільної групи, заміщеної однією, двома або трьома гетероциклільними групами. Алкільна частина гетероциклілалкілу додатково необов’язково заміщена однією або двома додатковими групами, незалежно вибраними з наступних: алкокси, алкілкарбонілокси, арил, галоген, галоалкокси, галоалкіл, c d гідрокси і –NR R , причому алкіл необов’язково додатково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з наступних: алкокси, алкіл, незаміщений арил, незаміщений арилалкокси, незаміщений арилалкоксикарбоніл, галоген, галоалкокси, галоалкіл, X Y гідрокси і –NR R . В даній заявці термін «гетероциклілалкілкарбоніл» має відношення до гетероциклілалкільної групи, що приєнана до основної частини молекули через карбонільну групу. В даній заявці термін «гетероциклілкарбоніл» має відношення до гетероциклільної групи, що приєнана до основної частини молекули через карбонільну групу. В даній заявці термін «гетероциклілокси» має відношення до гетероциклільної групи, що приєнана до основної частини молекули через атом кисню. В даній заявці термін «гетероциклілоксіалкіл» має відношення до алкільної групи, заміщеної однією, двома або трьома гетероциклілокси-групами. В даній заявці термін «гетероциклілоксикарбоніл» має відношення до гетероциклілоксигрупи, що приєнана до основної частини молекули через карбонільну групу. В даній заявці термін «гідрокси» має відношення до -OH. В даній заявці термін «гідроксіалкіл» має відношення до алкільної групи, заміщеної однією, двома або трьома гідрокси-групами. В даній заявці термін «гідроксіалкілкарбоніл» має відношення до гідроксіалкільної групи, що приєнана до основної частини молекули через карбонільну групу. В даній заявці термін «нітро» має відношення до -NO2. a b a b В даній заявці термін «-NR R » має відношення до двох груп, R і R , які приєднані до a b основної частини молекули через атом азоту. R і R незалежно вибрані з наступних: водень, алкеніл і алкіл. a b В даній заявці термін «(NR R )алкіл» має відношення до алкільної групи, заміщеної однією, a b двома або трьома групами -NR R . a b a b В даній заявці термін «(NR R )карбоніл» стосується групи -NR R , що приєнана до основної частини молекули через карбонільну групу. c d c d В даній заявці термін «-NR R » має відношення до двох груп, R і R , які приєднані до c d основної частини молекули через атом азоту. R і R незалежно вибрані з наступних: водень, 8 UA 108610 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 алкенілоксикарбоніл, алкоксіалкілкарбоніл, алкоксикарбоніл, алкіл, алкілкарбоніл, алкілсульфоніл, арил, арилалкоксикарбоніл, арилалкіл, арилалкілкарбоніл, арилкарбоніл, арилоксикарбоніл, арилсульфоніл, циклоалкіл, циклоалкілсульфоніл, форміл, галоалкоксикарбоніл, гетероцикліл, гетероциклілалкоксикарбоніл, гетероциклілалкіл, гетероциклілалкілкарбоніл, гетероциклілкарбоніл, гетероциклілоксикарбоніл, e f e f e f e f гідроксіалкілкарбоніл, (NR R )алкіл, (NR R )алкілкарбоніл, (NR R )карбоніл, (NR R )сульфоніл, X Y C(NCN)OR', і - C(NCN)NR R , причому R' вибраний з алкілу і незаміщеного фенілу, і при цьому алкільна частина арилалкілу, арилалкілкарбоніл, гетероциклілалкіл і гетероциклілалкілкарбоніл e f додатково заміщені однією групою -NR R ; і при цьому зазначений арил, арильна частина арилалкоксикарбонілу, арилалкіл, арилалкілкарбоніл,арилкарбоніл, арилоксикарбоніл і арилсульфоніл, гетероцикліл і гетероциклільна частина гетероциклілалкоксикарбонілу, гетероциклілалкіл, гетероциклілалкілкарбоніл, гетероциклілкарбоніл і гетероциклілоксикарбоніл, додатково необов’язково заміщені одним, двома або трьома замісниками, вибраними з наступних: алкокси, алкіл, ціано, галоген, галоалкокси, галоалкіл і нітро. c d В даній заявці термін «(NR R )алкеніл» має відношення до алкенільної групи, заміщеної c d однією, двома або трьома групами –NR R . c d В даній заявці термін «(NR R )алкіл» має відношення до алкільної групи, заміщеної однією, c d c d двома або трьома групами –NR R . Алкільна частина (NR R )алкіл необов’язково додатково заміщена однією або двома додатковими групами, вибраними з наступних: алкокси, алкоксіалкілкарбоніл, алкоксикарбоніл, -алкілсульфаніл, арилалкоксіалкілкарбоніл, карбокси, e f гетероцикліл, гетероциклілкарбоніл, гідрокси і (NR R )карбоніл; причому гетероцикліл необов’язково додатково заміщений одним, двома, трьома, чотирма або п’ятьма замісниками, незалежно вибраними з наступних: алкокси, алкіл, ціано, галоген, галоалкокси, галоалкіл і нітро. c d c d В даній заявці термін «(NR R )карбоніл» стосується групи –NR R , що приєнана до основної частини молекули через карбонільну групу. e f e f В даній заявці термін «-NR R » має відношення до двох груп, R і R , які приєднані до e і f основної частини молекули через атом азоту. R R незалежно вибрані з наступних: водень, алкіл, незаміщений арил, незаміщений арилалкіл, незаміщений циклоалкіл, незаміщений X Y (циклоалкіл)алкіл, незаміщений гетероцикліл, незаміщений гетероцикліл алкіл, -(NR R )алкіл і X Y (NR R )карбоніл. e f В даній заявці термін «(NR R )алкіл» має відношення до алкільної групи, заміщеної однією, e f двома або трьома групами -NR R . e f e f В даній заявці термін «(NR R )алкілкарбоніл» має відношення до (NR R )алкільної групи, що приєнана до основної частини молекули через карбонільну групу. e f e f В даній заявці термін «(NR R )карбоніл» стосується групи -NR R , що приєнана до основної частини молекули через карбонільну групу. e f e f В даній заявці термін «(NR R )сульфоніл» стосується групи -NR R , приєднаної до іншої частини молекули через сульфонільну групу. X Y X Y В даній заявці термін «-NR R » має відношення до двох груп, R і R , які приєднані до X Y основної частини молекули через атом азоту. R і R незалежно вибрані з наступних: водень, алкоксикарбоніл, алкіл, алкілкарбоніл, незаміщений арил, незаміщений арилалкоксикарбоніл, X' Y' незаміщений арилалкіл, незаміщений циклоалкіл, незаміщений гетероцикліл і (NR R )карбоніл, X' Y' причому R і R незалежно вибрані з водню і алкілу. X Y В даній заявці термін «(NR R )алкіл» має відношення до алкільної групи, заміщеної однією, X Y двома або трьома групами -NR R . В даній заявці термін «oxo» має відношення до =O. В даній заявці термін «сульфоніл» має відношення до -SO2-. В даній заявці термін «триалкілсиліл» має відношення до -SiR3, де R являє собою алкіл. Групи R можуть бути однаковими або різними. В даній заявці термін «триалкілсилілалкіл» має відношення до алкільної групи, заміщеної однією, двома або трьома триалкілсилільними групами. В даній заявці термін «триалкілсилілалкокси» має відношення до триалкілсилілалкільної групи, що приєнана до основної частини молекули через атом кисню. В даній заявці термін «триалкілсилілалкоксіалкіл» має відношення до алкільної групи, заміщеної однією, двома або трьома триалкілсилілалкокси- групами. Проліки Термін "проліки" у контексті даного опису відноситься до будь-якої сполуки, яка при введенні в біологічну систему утворює сполуку відповіднодо даного винаходу, що інгібує активність ВГС («активна інгібуюча речовина»). Сполука може утворитися з пролків у результаті (i) спонтанної(их) хімічної(них) реакції(й), (іi) хімічної реакції(ій), що каталізується ферментом, (iіі) 9 UA 108610 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 фотолізу та/або метаболічної хімічної реакції(ій). Термін "пролікарський фрагмент" відноситься до лабільної функціональної групи, що відокремлюється від активної інгібуючої сполуки в процесі метаболізму, після введення в організм, всередині клітки, у результаті гідролізу, ферментативного розщеплення або в результаті деяких інших процесів (Bundgaard, Hans, “Design and Application of Prodrugs” в A Textbook of Drug Design and Development (1991), P. Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers, pp. 113-191). Ферменти, які здатні до ферментативної активації фосфонатних пролікарських сполук відповідно до винаходу, включають амідази, естерази, мікробні ферменти, фосфоліпази, холінестерази та фосфотази, але не обмежені ними. Пролікарський фрагмент може бути використаний для поліпшення розчинності, абсорбції та ліпофільності з метою оптимізації доставки ліків, їх біодоступності та ефективності. Пролікарський фрагмент може включати активний метаболіт або самі ліки. Приклади пролікарських фрагментів включають гідролітично чутливі або лабільні 99 99 ацилоксиметилові складні ефіри -CH2OC(=O)R та ацилоксиметилкарбонати -CH2OC(=O)OR , 99 де R являє собою C1-C6 алкіл, C1-C6 заміщений алкіл, C6-C20 арил або C6-C20 заміщений арил. Ацилоксіалкіловий складний ефір вперше використаний для одержання пролікарської форми для карбонових кислот та потім застосований до фосфатів та фосфонатів (Farquhar et al. (1983) J. Pharm. Sci. 72: 324; а також патенти США № 4816570, 4968788, 5663159 та 5792756). Згодом ацилоксіалкіловий складний ефір був використаний для доставки фосфонових кислот через клітинні мембрани та для підвищення біодоступності. Близький варіант ацилоксіалкілового складного ефіру, алкоксикарбонілоксіалкіловий складний ефір (карбонат) також може бути використаний як пролікарський фрагмент для поліпшення пероральної біодоступності сполук відповідно до винаходу. Типовий ацилоксиметиловий ефір являє собою півалоїлоксиметокси (POM) -CH2OC(=O)C(CH3)3. Типовий ацилоксиметилкарбонатний пролікарський фрагмент являє собою півалоїлоксиметилкарбонат (POC) -CH2OC(=O)OC(CH3)3. Відповідно до опублікованих даних складні арильні ефіри фосфорних груп, особливо складні фенілові ефіри, поліпшують пероральну біодоступність (De Lombaert et al. (1994) J. Med. Chem. 37: 498). Також описані складні фенілові ефіри, що містять ефір карбонової кислоти в орто-положенні щодо фосфату (Khamnei and Torrence, (1996) J. Med. Chem. 39:4109-4115). Відповідно до опублікованих даних бензилові складні ефіри утворюють вихідні фосфонові кислоти. У деяких випадках замісники в орто- або пара- положенні можуть прискорити гідроліз. Бензилові аналоги з ацильованим фенолом або алкільованим фенолом можуть утворювати фенольну сполуку в результаті дії ферментів, наприклад, естераз, оксидаз і так далі, при цьому зазначена сполука, у свою чергу, піддається розщепленню по бензильному зв’язку C-O з утворенням фосфонової кислоти та хінонметидної проміжної сполуки. Приклади проліків даного класу описані в Mitchell et al. (1992) J. Chem. Soc. Perkin Trans. II 2345; Glazier WO 91/19721. Інші описані бензилові проліки містять групу, що включає ефір карбонової кислоти, приєднану до бензильного метилену (Glazier WO 91/19721). Відповідно до опублікованих даних, тіо-вмісні проліки є підходящими для внутрішньоклітинної доставки фосфонатних ліків. Дані проефіри містять етилтіо-групу, тіольна група якої або етерифікована ацильною групою, або комбінована з інший тіольною групою з утворенням дисульфіду. Деетерифікація або відновлення дисульфіду приводить до утворенню вільної проміжної тіо-сполуки, яка потім розщеплюється з утворенням фосфонової кислоти та епісульфіду (Puech et al. (1993) Antiviral Res., 22: 155-174; Benzaria et al. (1996) J. Med. Chem. 39: 4958). Захисні групи У контексті представленого винаходу захисні групи включають пролікарські фрагменти та хімічні захисні групи. Термін "захисна група" відноситься до фрагменту сполуки, який захищає або змінює властивості функціональної групи або властивості сполуки в цілому. Хімічні захисні групи та стратегії введення/видалення захисних груп добре відомі в даній галузі техніки. Див., наприклад, Protective Groups in Organic Chemistry, Theodora W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991. Захисні групи часто використовують для захисту реакційної здатності деяких функціональних груп, що допомагає ефективно проводити бажані хімічні реакції, наприклад, впорядковано та планомірно створювати та розривати хімічні зв'язки. Крім реакційної здатності захищеної функціональної групи захист функціональних груп сполуки також змінює фізичні властивості сполуки, такі як полярність, ліпофільність (гідрофобність) та інші властивості, які можуть бути оцінені з використанням стандартних аналітичних інструментів. Самі хімічно захищені проміжні сполуки можуть бути як біологічно активними, так і неактивними. Захищені сполуки також можуть проявляти змінені та, у деяких випадках, оптимізовані властивості in vitro та in vivo, такі як проникнення через клітинні мембрани та стійкість до 10 UA 108610 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ферментативного розкладання або руйнування. У такій ролі захищені сполуки із заданою терапевтичною дією можна розглядати як проліки. Інша функція захисної групи полягає в тому, щоб перетворювати вихідні ліки в проліки, у результаті чого вихідні ліки вивільняються після протікання перетворення проліків in vivo. Тому що активні проліки можуть бути абсорбовані більш ефективно, ніж вихідні ліки, проліки можуть бути більш ефективними in vivo, ніж вихідні ліки. Захисні групи видаляють або in vitro, у випадку хімічних проміжних сполук, або in vivo, у випадку проліків. У випадку хімічних проміжних сполук не дуже важливо, щоб продукти, отримані в результаті зняття захисних груп, наприклад, спирти, були фізіологічно прийнятними, хоча в цілому бажано, щоб ці продукти були фармакологічно нешкідливими. Захисні групи доступні, загальновідомі та широко використовуються. Захисні групи можуть бути використані для запобігання побічних реакцій за участю захищених груп під час процедур синтезу, тобто шляхів або методик синтезу, при одержанні сполук відповідно до винаходу. Рішення про те, які групи захищати, коли це робити та якої природи використовувати хімічні захисні групи (PG), в основному залежить від того, які хімічні речовини, від впливу яких необхідно захищати, присутні в реакційної суміші (наприклад від кислих, основних, окисних, відновних або інших умов) та від заданого напрямку синтезу. Якщо сполука містить декілька PG, немає необхідності в тому, щоб всі PG-групи були однаковими, та зазвичай вони не є однаковими. В основному PG використовують для захисту таких функціональних груп, як карбоксильна група, гідроксильна група, тіо-група або аміногрупа, та таким чином запобігають побічним реакціям або сприяють ефективному протіканню синтезу іншим способом. Порядок видалення захисних груп з одержанням вільних незахищених груп залежить від заданого напрямку синтезу та застосовуваних умов реакції, при цьому видалення захисних груп може бути виконано в будь-якому порядку, визначеному фахівцем у даній галузі техніки. У сполуках відповідно до винаходу можуть бути захищені різні функціональні групи. Наприклад, захисні групи для групи -OH (незалежно від того, є ця група гідроксилом, чи входить до складу функціональної групи карбонової кислоти, фосфонової кислоти або до складу інших функціональних груп) включають "групи, що утворюють прості або складні ефіри". Групи, що утворюють прості або складні ефіри, можуть виступати як хімічні захисні групи у схемах синтезу, наведених у даному описі. Однак, деякі гідрокси- та тіо-захисні групи не здатні утворювати ні прості, ні складні ефіри, що в цілому очевидно для фахівця в даній галузі техніки, при цьому такі захисні групи розглядаються разом з амідами нижче. Багато з гідрокси-захисних груп та амідо-утворюючих груп та відповідні хімічні реакції видалення захисних груп описані в роботі Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W. Greene (John Wiley & Sons, Inc., New York, 1991, ISBN 0-471-62301-6) (“Greene”). Дивися також Kocienski, Philip J.; Protecting Groups (Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994), зміст якої включено в даний опис за допомогою посилання у всій повноті, зокрема, Chapter 1, Protecting Groups: An Overview, pages 1-20, Chapter 2, Hydroxyl Protecting Groups, pages 21-94, Chapter 3, Diol Protecting Groups, pages 95-117, Chapter 4, Carboxyl Protecting Groups, pages 118-154, Chapter 5, Carbonyl Protecting Groups, pages 155-184. Захисні групи для карбонової кислоти, фосфонової кислоти, фосфонату, сульфонової кислоти та інші захисні групи для кислот описані в Greene (див. нижче). 1 3 A1 Як приклад, але без обмеження, відповідно до деяких варіантів здійснення, групи R , R , R , A3 A R та X є рекурсивними замісниками. Зазвичай у конкретному варіанті здійснення кожен з даних замісників може бути незалежно використаний 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 1 або 0 разів. Найчастіше в конкретному варіанті здійснення кожен з даних замісників може бути незалежно використаний 12 або менше раз. Коли сполука, наведена в даному описі, містить як замісники більше однієї з однаково позначених груп, наприклад більше 1 3 однієї групи "R " або "R ", зазвичай передбачається, що дані групи можуть бути однаковими або різними, тобто кожна група обрана незалежно. Хвилясті лінії вказують місце приєднання до сусідніх груп, фрагментів або атомів за допомогою ковалентного зв'язку. Відповідно до одного варіанту здійснення винаходу сполука знаходиться у виділеній та очищеній формі. Зазвичай термін "виділений та очищений" означає, що сполука власне кажучи не містить біологічних речовин (наприклад крові, тканини, клітин і так далі). Відповідно до одного конкретного варіанту здійснення винаходу даний термін означає, що сполука або кон’югат відповідно до винаходу щонайменше приблизно на 50% за масою очищений від біологічних матеріалів; відповідно до іншого конкретного варіанту здійснення даний термін означає, що сполука або кон’югат відповідно до винаходу щонайменше приблизно на 75% за масою очищений від біологічних матеріалів; відповідно до іншого конкретного варіанту здійснення даний термін означає, що сполука або кон’югат відповідно до винаходу щонайменше приблизно на 90% за масою очищений від біологічних матеріалів; відповідно до іншого 11 UA 108610 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 конкретного варіанту здійснення даний термін означає, що сполука або кон’югат відповідно до винаходу щонайменше приблизно на 98% за масою очищений від біологічних матеріалів; та відповідно до іншому варіанту здійснення даний термін означає, що сполука або кон’югат відповідно до винаходу щонайменше приблизно на 99% за масою очищений від біологічних матеріалів. Відповідно до іншого конкретного варіанту здійснення у винаході запропоновано сполуку або кон’югат відповідно до винаходу, які одержані синтетичним шляхом (наприклад ex vivo). Стереоізомери Сполуки відповідно до винаходу можуть містити хіральні центри, наприклад, хіральні атоми вуглецю або фосфору. Відповідно, сполуки відповідно до винаходу включають рацемічні суміші всіх стереоізомерів, включаючи енантіомери, діастереоізомери та атропоізомери. Крім того, сполуки відповідно до винаходу включають збагачені або розділені оптичні ізомери, що відповідають будь-яким або всім асиметричним хіральним атомам. Інакше кажучи, якщо сполука містить хіральні центри, то сполука включає як хіральні ізомери, так і рацемічні суміші. Рацемічні та діастереоізомерні суміші, а також виділені або синтезовані окремо оптичні ізомери, власне кажучи, що не містять відповідних енантіомерних або діастереоізомерних антиподів, знаходяться у рамках представленого винаходу. Рацемічні суміші розділяють на окремі власне кажучи оптично чисті ізомери з використанням добре відомих методик, таких як, наприклад, розділення діастереоізомерних солей, утворених з оптично активними допоміжними речовинами, наприклад кислотами або основами, з наступним перетворенням в оптично активні речовини. У більшості випадків бажаний оптичний ізомер синтезують з використанням стереоспецифічних реакцій, у яких як бажану вихідну речовину використовують відповідний придатний стереоізомер. У деяких випадках сполуки відповідно до винаходу можуть існувати також у вигляді таутомерних ізомерів. Хоча може бути зображена тільки одна делокалізована резонансна структуру, всі такі форми знаходяться у рамках винаходу. Наприклад, можуть існувати енамінові таутомери пуринової, піримідової, імідазольної, гуанідинової, амідинової та тетразольної систем, та всі їх можливі таутомерні форми знаходяться у рамках винаходу. Солі та гідрати Приклади фізіологічно прийнятних солей сполук відповідно до винаходу включають солі, утворені з підходящою основою, такою як лужний метал (наприклад, натрій), лужноземельний + метал (наприклад, магній), амоній та NX4 (де X являє собою C1-C4 алкіл). Фізіологічно прийнятні солі, отримані по атому водню або аміногрупі, включають солі органічних карбонових кислот, таких як оцтова, бензойна, молочна, фумарова, винна, малеїнова, малонова, яблучна, ізетіонова, лактобіонова та бурштинова кислоти; органічних сульфонових кислот, таких як метансульфонова, етансульфонова, бензолсульфонова та пара- толуолсульфонова кислоти; та неорганічних кислот, таких як соляна, сірчана, фосфорна та сульфамінова кислоти. Фізіологічно прийнятні солі сполуки з гідроксильної групою включають аніон зазначеної сполуки в комбінації + + з підходящим катіоном, таким як Na та NX4 (де X незалежно вибраний з H або C1- C4 алкільної групи). Якщо мова йде про терапевтичне застосування, солі сполук відповідно до винаходу, які використовували як активні інгредієнти, зазвичай є фізіологічно прийнятними, тобто являють собою солі, утворені з фізіологічно прийнятною кислотою або основою. Однак солі кислот або основ, які не є фізіологічно прийнятними, також можуть знайти застосування, наприклад, в одержані або очищенні фізіологічно прийнятної сполуки. Всі солі, незалежно від того, чи походять вони від фізіологічно прийнятної кислоти або основи, знаходяться у рамках представленого винаходу. Солі металів зазвичай одержують у результаті взаємодії гідроксиду металу зі сполукою відповідно до даного винаходу. Прикладами солей металів, які одержують таким чином, є солі, + + + що містять Li , Na та K . Менш розчинні солі металів можуть бути осаджені з розчину більш розчинної солі шляхом додавання підходящої сполуки металу. Крім того, солі можуть бути утворені шляхом приєднання кислоти (для цього можуть бути використані деякі органічні та неорганічні кислоти, наприклад, HCl, HBr, H 2SO4, H3PO4 або органічні сульфонові кислоти) до основних центрів, зазвичай амінів, або до кислотних груп. Підсумовуючи варто зазначити, що композиції, наведені в даному описі, включають сполуки відповідно до винаходу в їх неіонізованій, а також у цвітер-іонній формі, та їх комбінаціях зі стехіометричною кількістю води, як у гідратах. Даний винахід також включає солі вихідних сполук з однією або більше амінокислотою. Для цих цілей підходять будь-які природні або неприродні амінокислоти, зокрема, що зустрічаються в природі амінокислоти, знайдені в білках, хоча амінокислота зазвичай містить бічний ланцюг з 12 UA 108610 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 основною або кислотною групою, наприклад, лізин, аргінін або глутамінова кислота, або з нейтральною групою, наприклад гліцин, серин, треонін, аланін, ізолейцин або лейцин. Способи інгібування ВГС Відповідно до іншого аспекту винахід відноситься до способів інгібування активності ВГС, що включає стадію обробки зразка, що містить ВГС, сполукою або композицією відповідно до винаходу. Сполуки відповідно до винаходу можуть бути використані як інгібітори ВГС, як проміжні сполуки при одержанні таких інгібіторів або мати інше застосування, як описано нижче. Дані інгібітори зазвичай зв'язуються з певними місцями на поверхні або всередині печінки. Сполуки, що зв'язуються в печінці, можуть відрізнятися ступенем оборотності цього зв'язування. Сполуки, що зв'язуються власне кажучи незворотно, є ідеальними кандидатами для застосування в способах відповідно до винаходу. Сполуки, що зв'язуються власне кажучи незворотно та містять мітку, є підходящими як маркери для виявлення ВГС. Відповідно, винахід відноситься до способів виявлення NS3 у зразку, що ймовірно містить ВГС, який включає стадії обробки зразка, що ймовірно містить ВГС, композицією, яка містить сполуку відповідно до винаходу, зв’язану з міткою, та визначення впливу зразка на активність мітки. Придатні мітки добре відомі в галузі діагностики та включають стабільні вільні радикали, фторофори, радіоізотопи, ферменти, хемілюмінесцентні групи та хромогени. Сполуки, наведені в даному описі, мітять стандартним чином з використанням функціональних груп, таких як гідроксил або аміно. Відповідно до одного з варіантів здійснення у винаході запропоновано сполуку Формули (I), яка містить одну або більше міток, що піддаються виявленню, або яка зв'язана або з'єднана з такою міткою. У контексті даного винаходу зразки, що ймовірно містять ВГС, включають речовини природного та штучного походження, такі як живі організми; тканини або клітинні культури; біологічні зразки, такі як зразки біологічних речовин (крові, сироватки, сечі, спинномозкової рідини, сліз, мокротиння, слини, зразки тканин і їм подібні); лабораторні зразки; зразки харчових продуктів, води або повітря; зразки біопродуктів, такі як екстракти клітин, особливо рекомбінантних клітин, що синтезують заданий глікопротеїн; та їм подібні. Зазвичай передбачається, що зразок містить ВГС. Зразки можуть знаходитися в будь-якому середовищі, включаючи воду та суміші органічний розчинник/вода. Зразки включають живі організми, такі як людина, та речовини штучного походження, такі як клітинні культури. Стадія обробки відповідно до винаходу включає додавання сполуки відповідно до винаходу до зразка або включає додавання попередника композиції до зразка. Стадія додавання включає будь-який шлях введення, такий, як описаний нижче. За бажання активність ВГС після застосування сполуки може бути визначена за допомогою будь-якої методики, включаючи методики прямого та непрямого визначення активності ВГС. Можуть бути використані кількісні, якісні та напівкількісні методики визначення активності ВГС. Зазвичай використовують одну з описаних нижче методик скринінгу, однак будь-які інші методики, такі як визначення фізіологічних характеристик живого організму, також є придатними, такий як спостереження фізіологічних характеристик живого організму. Численні організми містять ВГС. Сполуки відповідно до даного винаходу підходять для лікування або профілактики станів, пов'язаних з активацією ВГС в організмі тварини або людини. Однак при скринінгу сполук, здатних інгібувати ВГС, необхідно мати на увазі, що дані ферментного аналізу не завжди корелюють із результатами аналізу, виконаного на клітинній культурі. Відповідно, як інструмент первинного скринінгу зазвичай варто використати клітинний аналіз. Фармацевтичні композиції (склади) Сполуки відповідно до даного винаходу готують у вигляді композиції зі стандартними носіями та ексципієнтами, які зазвичай вибирають у відповідності зі сформованою практикою. Таблетки зазвичай містять ексципієнти, речовини, що сприяють ковзанню, наповнювачі, зв'язувальні речовини та їм подібні. Водні композиції готують у стерильній формі, при цьому зазвичай такі композиції є ізотонічними, якщо не призначені для доставки шляхом перорального введення. Всі композиції можуть містити ексципієнти, такі як ексципієнти, описані в Handbook of Pharmaceutical Excipients (1986). Ексципієнти включають аскорбінову кислоту та інші антиоксиданти, хелатуючі агенти, такі як ЕДТА, вуглеводи, такі як декстрин, гідроксіалкілцелюлоза, гідроксіалкілметилцелюлоза, стеаринову кислоту та їм подібні. pН сполук знаходиться в діапазоні від приблизно 3 до приблизно 11, але зазвичай у діапазоні від приблизно 7 до 10. Хоча активні інгредієнти можуть бути введені в чистому вигляді, бажано, щоб вони були приготовлені у вигляді фармацевтичних композицій. Композиції відповідно до винаходу для 13 UA 108610 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 застосування як у ветеринарії, так і для лікування людини, містять щонайменше один активний інгредієнт, такий як визначено вище, разом з одним або більше ніж одним прийнятним носієм та, необов’язково, іншими терапевтичними інгредієнтами. Носій(ї) повинен(ні) бути "прийнятним(и)" у тому розумінні, що він(и) повинен(ні) бути сумісним(и) з іншими інгредієнтами композиціями та фізіологічно нешкідливим(и) для реципієнта. Композиції відповідно до винаходу включають сполуки, що підходять для способів введення, описаних нижче. Зазвичай композиції можуть бути представлені у вигляді стандартної лікарської форми та можуть бути приготовлені з використанням методик, добре відомих в галузі фармації. Опис даних методик та препаратів можна знайти в Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Такі методики включають стадію змішування активного інгредієнта з носієм, який складається з одного або більше допоміжного інгредієнта. У загальному випадку, композиції готують шляхом змішування активного інгредієнта з рідкими носіями або тонкоподрібненими твердими носіями, або з тими та іншими, до однорідного стану і, при необхідності, наступного формування даного продукту. Препарати відповідно до даного винаходу, що підходять для перорального введення, можуть знаходитися у формі дискретних одиниць, таких як капсули, крохмальні облатки або таблетки, кожна з яких містить задану кількість активного інгредієнту; у формі порошку або гранул; у формі розчину або суспензії у водній або неводній рідині: у формі рідкої емульсії типу масло-у-воді або рідкої емульсії типу вода-у-маслі. Активний інгредієнт також може бути введений у формі болюсу, електуарію або пасти. Таблетка може бути приготовлена шляхом пресування або формування, необов’язково, з одним або більше допоміжним інгредієнтом. Пресовані таблетки можуть бути приготовлені шляхом пресування в придатному пристрої активного інгредієнта у вільнотекучій, такій як порошок або гранули, необов’язково в суміші зі зв'язувальною речовиною, змащуючою речовиною, інертним розріджувачем, консервантом, поверхнево-активною речовиною або диспергуючим агентом. Формовані таблетки можуть бути приготовлені шляхом формування в придатному пристрої суміші, що містить порошкоподібний активний інгредієнт, зволожений інертним рідким розріджувачем. Таблетки можуть бути покриті оболонкою або мати насічку та можуть бути приготовлені у вигляді композиції, що забезпечує уповільнене або контрольоване вивільнення активного інгредієнта з таблеток. Для введення в очі або інші зовнішні тканини, наприклад у порожнину рота та шкіру, бажано використати препарати у формі мазі або крему для місцевого застосування, що містять активний(і) інгредієнт(и) у кількості, наприклад, від 0,075 до 20% (маса/масу) (включаючи кількість активного(их) інгредієнта(ов) у діапазоні від 0,1% до 20% з інкрементом 0,1 % (маса/масу), наприклад 0,6% (маса/масу), 0,7% (маса/масу) і так далі), бажано від 0,2 до 15% (маса/масу) та найбільш бажано від 0,5 до 10% (маса/масу). Коли активні інгредієнти приготовлені у формі мазі, може бути використана парафінова або мазева основа, що змішується з водою. Альтернативно, активні інгредієнти можуть бути приготовлені у формі крему з кремовою основою типу масло-у-воді. За бажання водна фаза кремової основи може включати, наприклад, щонайменше 30% (маса/масу) багатоатомного спирту, тобто спирту, що містить дві або більше гідроксильних групи, такого як пропіленгліколь, бутан-1,3-діол, маніт, сорбіт, гліцерин та поліетиленгліколь (включаючи ПЕГ 400) та їх суміші. Може виявитися бажаним, щоб композиції для місцевого введення включали сполуки, які поліпшують абсорбцію або проникнення активного інгредієнта через шкіру або інші уражені зони. Приклади агентів, що сприяють проникненню через шкіру, включають диметилсульфоксид та відповідні аналоги. Масляна фаза емульсій відповідно до даного винаходу може складатися, певною мірою, з відомих інгредієнтів. Незважаючи на те, що дана фаза може містити тільки емульгатор (також відомий як емульгуючий агент), бажано, щоб вона містила суміш щонайменше одного емульгатора з жиром, або маслом, або з жиром та маслом. Емульгатор(и), разом зі стабілізатором(ами) або без нього, дає так званий емульгуючий віск, суміш даного воску з маслом та жиром утворює так називану емульгуючу мазеву основу, яка формує масляну дисперсну фазу кремових препаратів. Емульгатори та стабілізатори емульсії, що підходять для використання в композиції ® ® відповідно до винаходу, включають Твін 60, Span 80, цетостеариловий спирт, бензиловий спирт, міристиловий спирт, гліцерилмоностеарат та лаурилсульфат натрію. Вибір придатних масел або жирів, використовуваних у композиції, заснований на тому, які бажані косметичні властивості потрібно одержати. Бажано крем повинен являти собою нежирний, що не залишати плям та продуктом підходящої консистенції, яка не допускає його витікання з туби або інших контейнерів. Можуть бути використані складні алкілові ефіри з 14 UA 108610 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 лінійним або розгалуженим ланцюгом, такі як ди-ізоадипат, ізоцетилстеарат, пропіленгліколевий діефір жирних кислот кокосової олії, ізопропілміристат, децилолеат, ізопропілпальмітат, бутилстеарат, 2-етил гексилпальмітат або суміш складних ефірів з розгалуженим ланцюгом, відома як Crodamol CAP, при цьому останні три ефіру є кращими. Дані ефіри можуть бути використані по одному або в комбінації, в залежності від необхідних властивостей. Як альтернативу використовують ліпіди з високою температурою плавлення, такі як білий м'який парафін та/або вазелінове масло, або інші мінеральні масла. Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу включають одну або більше сполук відповідно до винаходу разом з одним або більше фармацевтично прийнятним носієм або ексципієнтом та, необов’язково, іншими терапевтичними агентами. Фармацевтичні сполуки, що містять зазначений активний інгредієнт, можуть знаходитися в будь-якій формі, що підходить для передбачуваного шляху введення. Для перорального застосування можуть бути приготовлені, наприклад, таблетки, пастилки, коржі, водні або масляні суспензії, порошки або гранули, що диспергуються, емульсії, тверді або м'які капсули, сиропи або еліксири. Композиції, призначені для перорального застосування, можуть бути приготовлені у відповідності з будьякою методикою приготування фармацевтичних композицій, яка відома в даній галузі техніки; для одержання препарату з приємним смаком такі композиції можуть містити один або більше агентів, що включають підсолоджувачі, ароматизатори, барвники та консерванти. Таблетки можуть містити активний інгредієнт у суміші з нетоксичним фармацевтично прийнятним ексципієнтом, що підходить для виготовлення таблеток. Дані ексципієнти можуть являти собою, наприклад, інертні розріджувачі, такі як карбонат кальцію або натрію, лактоза, моногідрат лактози, кроскармелоза натрію, повідон, фосфат кальцію або натрію; гранулюючі агенти та розпушуючі агенти, такі як кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота; сполучні агенти, такі як целюлоза, мікрокристалічна целюлоза, крохмаль, желатин або гуміарабік, та ковзні агенти, такі як стеарат магнію, стеаринова кислота або тальк. Таблетки можуть бути непокритими або можуть бути покриті за допомогою відомих способів, у тому числі мікроінкапсуляції, щоб уповільнити розпад та усмоктування в шлунково-кишковому тракті і, таким чином, забезпечити вповільнену дію впродовж більш тривалого періоду. Наприклад, може бути використаний такий матеріал для затримки в часі, як гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат у вигляді монокомпоненту або з воском. Композиції для перорального застосування можуть бути також представлені у вигляді твердих желатинових капсул, де активний інгредієнт змішаний з інертним твердим розріджувачем, наприклад, фосфатом кальцію або каоліном, або у вигляді м'яких желатинових капсул, де активний інгредієнт змішаний з водним або масляним середовищем, таким як кокосове масло, вазелінове масло або маслинове масло. Водні суспензії відповідно до винаходу містять активні речовини в суміші з ексципієнтами, що підходять для виготовлення водних суспензій. Такі ексципієнти включають суспендуючий агент, такий як натрій-карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, альгінат натрію, полівінілпіролідон, трагакантова камедь та гуміарабік, та диспергучі або зволожуючі агенти, такі як природний фосфатид (наприклад, лецитин), продукт конденсації алкіленоксиду з жирною кислотою (наприклад, поліоксиетиленстеарат), продукт конденсації етиленоксиду з довголанцюговим аліфатичним спиртом (наприклад, гептaдекаетиленоксицетанол), продукт конденсації етиленоксиду з неповним ефіром, утвореним жирною кислотою та ангідридом гекситу (наприклад, поліоксиетиленсорбітанмоноолеат). Водна суспензія також може містити один або більше консервант, такий як етил або н-пропіл пара- гідрокси-бензоат, один або більше барвник, один або більше ароматизатор та один або більше підсолоджувач, такий як сахароза або сахарин. Масляні суспензії можуть бути приготовлені шляхом суспендування активного інгредієнта в рослинній олії, такій як арахісова олія, маслинова олія, кунжутна олія або кокосова олія, або в мінеральному маслі, такому як вазелінове масло. Пероральні суспензії можуть містити загущувач, такий як бджолиний віск, твердий парафін або цетиловий спирт. Для одержання перорального препарату з приємним смаком можуть бути додані підсолоджувачі, такі як зазначені вище, та ароматизатори. У дані композиції як консервант може бути доданий антиоксидант, такий як аскорбінова кислота. Диспергуємі порошки та гранули відповідно до винаходу, що підходять для приготування водної суспензії шляхом додавання води, дозволяють одержати активний інгредієнт у суміші з диспергуючим або зволожуючим агентом, суспендуючим агентом та одним або більше консервантом. Приклади придатних диспергучих або зволожуючих агентів та суспендуючих агентів наведених вище. У водній суспензії також можуть бути присутні додаткові ексципієнти, наприклад підсолоджувачі, ароматизатори та барвники. 15 UA 108610 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Фармацевтичні композиції відповідно до винаходу також можуть знаходитися у формі емульсій типу масло-у-воді. Масляна фаза може являти собою рослинну олію, таку як маслинова олія або арахісова олія, мінеральне масло, таке як вазелінове масло, або суміш цих масел. Придатні емульгуючі агенти включають природні камеді, такі як гуміарабік та трагакант, природні фосфатиди, такі як соєвий лецитин, ефіри або неповні ефіри, утворені жирними кислотами та ангідридами гекситу, такі як сорбітанмоноолеат, та продукти конденсації зазначених неповних ефірів з етиленоксидом, такі як поліоксиетиленсорбітанмоноолеат. Емульсія також може містити підсолоджувачі та ароматизатори. Сиропи та еліксири можуть бути приготовлені із застосуванням підсолоджувачів, таких як гліцерин, сорбіт або сахароза. Такі препарати також можуть містити агент, що зменшує подразнення, консервант, ароматизатор або барвник. Фармацевтичні композиції відповідно до винаходу можуть знаходитися у формі стерильного ін'єкційного препарату, такого як стерильна ін'єкційна водна або масляна суспензія. Дана суспензія може бути приготовлена у вигляді препарату у відповідності з відомими в даній галузі техніки методиками з використанням придатних диспергуючих або зволожуючих агентів та суспендуючих агентів, зазначених вище. Стерильний ін'єкційний препарат також може являти собою стерильний ін'єкційний розчин або суспензію в нетоксичному та прийнятному для парентерального введення розріджувачі або розчиннику, наприклад, розчин в 1,3-бутандіолі, або може бути приготовленій у формі ліофілізованого порошку. Прикладами прийнятних носіїв та розчинників, які можуть бути використані, є вода, розчин Рінгера та ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, як розчинник або суспендуюче середовище зазвичай можуть бути використані стерильні нелеткі масла. Для цієї мети може бути використане будь-яке м’яке нелетке масло, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди. Крім того, для приготування ін'єкційних препаратів можуть бути використані жирні кислоти, такі як олеїнова кислота. Кількість активного інгредієнта, яка може бути змішана з матеріалом носія при приготуванні лікарської форми для однократного введення, зазвичай варіюється в залежності від суб'єкта, що піддається лікуванню, та від конкретного способу введення. Наприклад, препарат із пролонгованою дією, призначений для перорального введення людині, може містити приблизно від 1 до 1000 мг активної речовини в суміші з підходящою та прийнятною кількістю носія, який може становити від приблизно 5 до приблизно 95% (маса/масу) від загальної маси композиції. Фармацевтична композиція може бути приготовлена таким чином, щоб кількість препарату, яку вводять, легко піддавалася визначенню. Наприклад, водний розчин, призначений для внутрішньовенної інфузії, може містити від приблизно 3 до 500 мкг активного інгредієнта на мілілітр розчину, щоб інфузію підходящого об'єму препарату можна було проводити зі швидкістю приблизно 30 мл/год. Препарати, що підходять для введення в очі, включають очні краплі, де активний інгредієнт розчинений або суспендований у придатному носії, головним чином у водному розчиннику для активного інгредієнта. У таких препаратах концентрація активного інгредієнта становить бажано 0,5-20%, бажано 0,5-10%, в основному приблизно 1,5% (маса/масу). Препарати, що підходять для місцевого введення в порожнину рота, включають пастилки, що містять активний інгредієнт в смакоароматичній основі, зазвичай у сахарозі та гуміарабіку або в трагаканті; пастилки, що містять активний інгредієнт в інертній основі, такій як желатин та гліцерин, або в сахарозі та гуміарабіку; та рідини для полоскання рота, що містять активний інгредієнт у придатному рідкому носії. Препарати для ректального введення можуть знаходитися у формі супозиторію з підходящою основою, що містить, наприклад, масло какао або саліцилат. Препарати, що підходять для внутрішньолегеневого або назального введення, містять частки, що мають розмір у діапазоні, наприклад, від 0,1 до 500 мікронів (включаючи частки, що містять розмір у діапазоні від 0,1 до 500 мікронів з інкрементом 0,5 мікрон, наприклад частинки розміром 0,5 мікрон, 1 мікрон, 30 мікрон, 35 мікрон і так далі), які вводять шляхом швидкої інгаляції через носовий прохід або шляхом інгаляції через порожнину рота, так щоб вони досягли альвеолярних мішечків. Придатні препарати включають водні або масляні розчини активного інгредієнта. Препарати, що підходять для аерозольного введення або введення у формі сухого порошку, можуть бути приготовлені у відповідності з стандартними методиками та можуть бути введені разом з іншими терапевтичними агентами, наприклад, зі сполуками, уже використовуваними в лікуванні або профілактиці станів, пов'язаних з активністю ВГС. Препарати, що підходять для вагінального введення, можуть знаходитися у формі песаріїв, тампонів, кремів, гелів, паст, пін або спрею, що містять разом з активним інгредієнтом придатні для таких препаратів носії, відомі в даній галузі техніки. Препарати, що підходять для парентерального введення, включають водні та неводні 16 UA 108610 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 стерильні ін'єкційні розчини, які можуть містити антиоксиданти, буферні агенти, бактеріостатичні речовини та розчинені речовини, які роблять препарат ізотонічним по відношенню до крові передбачуваного реципієнта; та водні та неводні стерильні суспензії, які можуть містити суспендуючі агенти та загусники. Дані препарати знаходяться в упаковках для одноразового або багаторазового прийому, наприклад у герметично закритих ампулах та пробірках, та можуть зберігатися в ліофілізованому (тобто після сублімаційного сушіння) стані, що вимагає безпосередньо перед використанням додавання стерильного рідкого носія, наприклад, води для ін'єкції. Ін'єкційні розчини та суспензії, які готують для безпосереднього прийому, одержують з стерильних порошків, гранул та таблеток, описаних вище. Бажані препарати в стандартній лікарській формі являють собою препарати, що містять добову дозу або добову субдозу активного інгредієнта, таку, як зазначено вище, або підходящу частину дози активного інгредієнту. Варто розуміти, що крім інгредієнтів, згаданих вище, композиції відповідно до даного винаходу можуть включати інші агенти, які зазвичай використовують в даній галузі техніки, які підходять для даної сполуки, наприклад, агенти, що підходять для перорального введення, можуть включати ароматизатори. У винаході додатково запропоновані ветеринарні композиції, що містять щонайменше один активний інгредієнт, такий, як визначений вище, разом з носієм для ветеринарних препаратів. Носії для ветеринарних препаратів являють собою речовини, що підходять для введення ветеринарної композиції, та можуть бути твердими, рідкими або газоподібними і речовинами, які в інших відносинах є нейтральними або прийнятними для застосування у ветеринарії та сумісними з активним інгредієнтом. Ветеринарні композиції можуть бути введені пероральним, парентеральним або будь-яким іншим бажаним шляхом. Сполуки відповідно до винаходу також можуть бути приготовлені у вигляді композиції з контрольованим вивільненням активного інгредієнта, що дозволяє рідше вводити ліки або поліпшує фармакокінетичний або токсичний профіль активного інгредієнта. Відповідно, у винаході також запропоновані композиції, що містять одну або більше сполук відповідно до винаходу, приготовлені у вигляді композиції з уповільненим або контрольованим вивільненням. Ефективна доза активного інгредієнта залежить щонайменше від природи стану, який піддають лікуванню, токсичності, від того, чи буде сполука використана для профілактики (більш низькі дози), від способу доставки та фармацевтичної композиції та зазвичай визначається лікарем виходячи зі стандартних досліджень зі збільшенням дози. Шляхи введення Одну або більше сполук відповідно до винаходу (у даному описі названих активним інгредієнтом) вводять будь-яким шляхом, що підходить для стану, що піддає лікуванню. Придатні шляхи введення включають пероральний, ректальний, назальний, місцевий (включаючи трансбукальний та сублінгвальний), вагінальний та парентеральний (включаючи підшкірний, внутрім'язовий, внутрішньовенний, інтрадермальний, інтратекальний та епідуральний) та їм подібні. Варто розуміти, що кращий шлях введення залежить, наприклад, від стану реципієнта. Перевага сполук відповідно до даного винаходу полягає в тому, що вони є перорально біoдоступними та можуть бути введені пероральним шляхом. Комбінована терапія В іншому варіанті реалізації необмежуючі приклади підходящих комбінацій включають комбінації однієї або більше сполук відповідно до даного винаходу з одним або більше інтерфероном, рибавирином або його аналогом, інгібіторами протеази ВГС NS3, інгібіторами альфа-глюкозидази 1, гепатопротекторами, нуклеозидуми або нуклеозидними інгібіторами полімерази NS5B ВГС, ненуклеозидними інгібіторами полимерази NS5B ВГС, інгібіторами NS5A ВГС, агоністами TLR-7, інгібіторами циклофіліну, інгібіторами IRES ВГС, речовинами, що поліпшують фармакокінетичні характеристики та іншими лікарськими засобами для лікування ВГС. Більше конкретно, одна або більше сполук відповідно до даного винаходу можуть бути скомбіновані з однією або більше сполуками, вибраними з групи, що складається з наступних: 1) інтерферони, наприклад, пегильований rIFN-α2b (PEG-Intron, ПЕГ-Інтрон), пегильований rIFN-α 2a (Pegasys, Пегасіс), rIFN- α 2b (Intron A), rIFN- α 2a (Roferon-A, Роферон-А), інтерферон альфа (MOR-22, OPC-18, Alfaferone(Альфаферон), Alfanative (Альфанатив), Multiferon (мультиферон), subalin (субалін)), інтерферон альфа con-1 (Infergen, Інферген), інтерферон альфа-n1 (Wellferon, Веллферон), інтерферон альфа-n3 (Alferon, Алферон), інтерферон-бета (Avonex, афонекс, DL-8234), інтерферон-омега (omega DUROS – омега ДУРОС, Biomed 510 – Биомед 10), альбінтерферон альфа-2b (Albuferon, альбуферон), IFN α-2b XL, BLX-883 (Locteron, Локтерон), DA-3021, глікозильований інтерферон альфа-2b (AVI-005), PEG-Infergen (ПЕГ 17 UA 108610 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Інферген), пегильований інтерферон лямбда a-1 (PEGylated IL-29) та belerofon (белефорон), 2) рибавірин та його аналоги, наприклад, рибавірин (Rebetol - Ребетол, Копегус-Копегус), і тарибавірин (Вірамідин), 3) інгібітори протеази NS3 ВГС, наприклад, боцепревір (boceprevir,(SCH-503034, SCH-7), телапревір (telaprevir,VX-950), TMC435350, BI-1335, BI-1230, MK-7009, VBY-376, VX-500, GS9256, GS-9451, BMS-790052, BMS-605339, PHX-1766, AS-101, YH-5258, YH5530, YH5531 та ITMN-191, 4) інгібітори альфа-глюкозидази 1, наприклад, целгосивір (celgosivir, MX-3253), Miglitol та UT231B, 5) гепатопротектори, наприклад, емериказан (emericasan, IDN-6556), ME-3738, GS-9450 (LB84451), силібілін (silibilin) і MitoQ, 6) нуклеозидні або нуклеотидні інгібітори полімерази NS5B ВГС, наприклад, R1626, R7128 (R4048), IDX184, IDX-102, BCX-4678, валопіцитабін (валоцитабін, NM-283) і MK-0608, 7) не-нуклеозидні інгібітори полімерази NS5B ВГС, наприклад, PF-868554, VCH-759, VCH916, JTK-652, MK-3281, GS-9190, VBY-708, VCH-222, A848837, ANA-598, GL60667, GL59728, A63890, A-48773, A-48547, BC-2329, VCH-796 (nesbuvir), GSK625433, BILN-1941, XTL-2125 і GS9190, 8) інгібітори NS5A ВГС, наприклад, AZD-2836 (A-831), BMS-790052, і A-689, 9) агоністи TLR-7, наприклад, іміхімод, 852A, GS-9524, ANA-773, ANA-975, AZD-8848 (DSP3025), і SM-360320, 10) інгібітори циклофіліну, наприклад, DEBIO-025, SCY-635 і NIM811, 11) інгібітори IRES ВГС, наприклад, MCI-067, 12) речовини, що покращують фармакокінетичні властивості, наприклад, BAS-100, SPI-452, PF-4194477, TMC-41629, GS-9350, GS-9585 і рокситроміцин, 13) інші лікарські засоби для лікування ВГС, наприклад, тимозин альфа 1 (Задаксин), нітазоксанід (Алінеа, NTZ), BIVN-401 (віростат), PYN-17 (алтірекс), KPE02003002, актілон (CPG10101), GS-9525, KRN-7000, цивацир, GI-5005, XTL-6865, BIT225, PTX-111, ITX2865, TT-033i, ANA 971, NOV-205, тарвацин, EHC-18, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, BMS-650032, BMS791325, Бавитуксимаб, MDX-1106 (ONO-4538), Оглуфанід (Оглуфанід) і VX-497 (меримеподиб). У ще одному варіанті реалізації в даній заявці розкрита фармацевтична композиція, що містить сполуку відповідно до даного винаходу або фармацевтично прийнятну сіль, сольват і/або ефір такої сполуки в комбінації з щонайменше одним додатковим терапевтичним агентом і фармацевтично прийнятний носій або наповнювач. Відповідно до даного винаходу, інший терапевтичний агент, використовуваний у комбінації зі сполукою відповідно до даного винаходу, може являти собою будь-який агент з терапевтичним ефектом, при використанні в комбінації зі сполукою відповідно до даного винаходу. Наприклад, терапевтичний агент, використовуваний у комбінації зі сполукою відповідно до даного винаходу, може являти собою інтерферони, аналоги рибавірину, інгібітори протеази NS3, інгібітори полімерази NS5b, інгібітори альфа-глюкозидази 1, гепатопротектори, не-нуклеозидні інгібітори ВГС та інші лікарські засоби для лікування ВГС. В іншому варіанті реалізації даного винаходу запропонована фармацевтична композиція, що містить сполуку відповідно до даного винаходу або фармацевтично прийнятну сіль, сольват і/або ефір такої сполуки в комбінації з щонайменше одним додатковим терапевтичним агентом, вибраним з пегильованого rIFN-альфа 2b, пегильованого rIFN-альфа 2a, rIFN-альфа 2b, IFN альфа-2b XL, rIFN-альфа 2a, консенсусний IFN альфа, інферген, ребіф, локтерон, AVI-005, PEG-інферген, пегильований IFN-бета, інтерферон альфа для перорального застосування, ферон, реаферон, інтермакс альфа, r-IFN-бета, інферген + актиімун, IFN-омега с DUROS, альбуферон, ребетол, копегус, левовірин, VX-497, вирамідин (тарибавірин), A-831, A-689, NM283, валопіцитабін, R1626, PSI-6130 (R1656), ВГС-796, BILB 1941, MK-0608, NM-107, R7128, VCH-759, PF-868554, GSK625433, XTL-2125, SCH-503034 (SCH-7), VX-950 (Телапревір, Telaprevir), ITMN-191, і BILN-2065, MX-3253 (цеглозивір), UT-231B, IDN-6556, ME 3738, MitoQ і LB-84451, похідні бензімідазолу, похідні бензо-1,2,4-тіадіазину і похідні фенілаланіну, задаксин, нітазоксанід (алінеа), BIVN-401 (віростат), DEBIO-025, VGX-410C, EMZ-702, AVI 4065, бавітуксимаб, оглуфанід, PYN-17, KPE02003002, актилон (CPG-10101), KRN-7000, цивацир, GI5005, ANA-975 (ізаторибін), XTL-6865, ANA 971, NOV-205, тарвацин, EHC-18 і NIM811, та фармацевтично прийнятний носій або наповнювач. В іншому варіанті реалізації даного винаходу запропонований комбінований фармацевтичний засіб, що включає: a) першу фармацевтичну композицію, що містить сполуку відповідно до даного винаходу або фармацевтично прийнятну сіль, сольват і/або ефір такої сполуки; і 18 UA 108610 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 b) другу фармацевтичну композицію, що містить щонайменше один додатковий терапевтичний агент, вибраний з групи, що складається з наступних: сполуки, що інгібують протеазу ВІЛ, не-нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази ВІЛ, інгібітори інтегрази ВІЛ, інгібітори gp41, інгібітори CXCR4, інгібітори gp120, інгібітори CCR5, інтерферони, аналоги рибавірину, інгібітори протеази NS3, інгібітори альфа-глюкозидази 1, гепатопротектори, не-нуклеозидні інгібітори ВГС, та інші лекарські засоби для лікування ВГС та їх комбінації. Можуть бути підібрані комбінації сполук Формули I та додаткових активних терапевтичних агентів для лікування пацієнтів, інфікованих ВГС та іншими інфекціями, такими як ВІЛ-інфекція. Відповідно, сполуки Формули I можуть бути комбіновані з однією або більше сполукою, що підходить для лікування ВІЛ, наприклад зі сполуками, що інгібують протеазу ВІЛ, ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази ВІЛ, нуклеотидними інгібіторами зворотної транскриптази ВІЛ, інгібіторами інтегрази ВІЛ, інгібіторами gp41, інгібіторами CXCR4, інгібіторами gp120, інгібіторами CCR5, інтерферонами, аналогами рибавірину, інгібіторами NS3-протеази, інгібіторами полімерази NS5b, інгібіторами альфа-глюкозидази 1, гепатозахисними агентами, ненуклеозидними інгібіторами ВГС та іншими ліками для лікування ВГС. Більш конкретно, одна або більше сполук відповідно до даного винаходу може бути скомбінована з однією або більше сполукою, вибраною з групи, що складається з 1) інгібіторів протеази ВІЛ, наприклад ампренавіру, атазанавіру, фосампренавіру, індинавіру, лопінавіру, ритонавіру, лопінавіру + ритонавіру, нелфінавіру, саквінавіру, типранавіру, бреканавіру, дарунавіру, TMC- 126, TMC- 114, мозенавіру (DMP- 450), JE- 2147 (AG1776), AG1859, DG35, L756423, RO0334649, KNI- 272, DPC- 681, DPC- 684 та GW640385X, DG17, PPL- 100, 2) ненуклеозидного інгібітору зворотної транскриптази ВІЛ, наприклад каправірині, емівірину, делавіридину (delaviridine), ефавірензу, невірапіну, (+) каланоліду A, етравірину, GW5634, DPC083, DPC- 961, DPC- 963, MIV- 150 та TMC- 120, TMC- 278 (рилпівірину), ефавірензу, BILR 355 BS, VRX 840773, UK- 453,061, RDEA806, 3) нуклеозидного інгібітору зворотної транскриптази ВІЛ, наприклад зидовудину, емтрицитабіну, диданозину, ставудину, зальцитабіну, ламівудину, абакавіру, амдоксовіру, елвуцитабіну, аловудину, MIV- 210, рацивіру (±- FTC), D- d4FC, емтрицитабіну, фосфазиду, фозивудину тідоксилу (fozivudine tidoxil), фосалвудину тідоксилу, 7 априцитибіну (apricitibine) (AVX 54), амдоксовіру, KP- 1461, абакавіра + ламивудину, абакавіра + ламивудина + зидовудину, зидовудина + ламивудину, 4) нуклеотидного інгібітору зворотної транскриптази ВІЛ, наприклад тенофовіру, тенофовиру дизопроксил фумарату + емтрицитабін, тенофовіру дизопроксилфумарату + емтрицитабин + ефавіренз та адефовір, 5) інгібітору інтегрази ВІЛ, наприклад куркумуіну, похідних куркуміну, цикорієвої кислоти, похідних цикорієвої кислоти, 3,5дикофеїл-хінної кислоти, похідних 3,5дикофеїл-хінної кислоти, ауринтрикарбонової кислоти, похідних ауринтрикарбонової кислоти, кофеїнової кислоти фенетилового ефіру, похідних кофеїнової кислоти фенетилового ефіру, тирфостину, похідних тирфостину, кверцетину, похідних кверцетину, S- 1360, зинтевіру (zintevir) (AR- 177), L- 870812 та L- 870810, MK- 0518 (ралтегравіру), BMS- 707035, MK- 2048, BA- 011, BMS- 538158, GSK364735C, 6) інгібітору gp41, наприклад енфувіртиду, сифувіртиду (sifuvirtide), FB006 М, TRI1144, SPC3, DES6, Locus gp41, Cov та REP 9, 7) інгібітору CXCR4, наприклад AMD- 070, 8) інгібітору входу, наприклад SP01A, TNX- 355, 9) інгібітору gp120, наприклад BMS- 488043 та BlockAide/CR, 10) інгібітору G6PD та NADH- оксидази, наприклад імунітину (immunitin), 10) інгібітору CCR5, наприклад аплавіроку, вікривіроку, INCB9471, PRO- 140, INCB15050, PF232798, CCR5mAb004 та маравіроку, 11) інтерферону, наприклад пегільованого rIFN- альфа 2b, пегільованого rIFN- альфа 2a, rIFN- альфа 2b, IFN альфа- 2b XL, rIFN- альфа 2a, консенсусного IFN альфа, інфергену, ребіфу, локтерону, AVI- 005, ПЕГ- інфергену, пегільованого IFN- бета, перорального інтерферону альфа, ферону, реаферону, інтермаксу альфа, r- IFN- бета, інфергену + актімуну, IFN- омега з DUROS та альбуферону, 12) аналогів рибавірину, наприклад ребетолу, копегусу, левовірину, VX- 497, та вірамідину (тарибавірину), 13) інгібіторів NS5a, наприклад A- 831 та A- 689, 14) інгібіторів полімерази NS5b, наприклад NM- 283, валопуцитабіну, R1626, PSI- 6130 (R1656), ВГС- 796, BILB 1941, MK- 0608, NM- 107, R7128, VCH- 759, PF- 868554, GSK625433 та XTL- 2125, 15) інгібіторів NS3- протеази, наприклад SCH503034 (SCH- 7), VX- 950 (Телапревіру), ITMN- 191 та BILN- 2065, 16) інгібіторів альфаглюкозидази 1, наприклад MX- 3253 (селгозивіру) та UT- 231B, 17) гепатозахисних агентів, наприклад IDN- 6556, ME 3738, Mito та LB- 84451, 18) ненуклеозидних інгібіторів ВГС, наприклад бензімідазольних похідних, бензо- 1,2,4- тіадиазинових похідних та фенілаланінових похідних, 19) інших ліків для лікування ВГС, наприклад задаксину, нітазоксаніду (alinea), BIVN- 401 (віростату), DEBIO- 025, VGX- 410C, EMZ- 702, AVI 4065, бавітуксимабу, оглуфаніду, PYN- 17, 19 UA 108610 C2 5 10 15 20 25 30 KPE02003002, актилону (CPG- 10101), KRN- 7000, civacir, GI- 5005, ANA- 975 (ізаторибіну), XTL6865, ANA 971, NOV- 205, тарвацину, EHC- 18 та NIM811, 19) фармакокінетичних підсилювачів, наприклад BAS- 100 та SPI452, 20) інгібіторів РНКази H, наприклад ODN- 93 та ODN- 112, 21) інших агентів, що мають активність у відношенні ВІЛ, наприклад VGV- 1, PA- 457 (бевіримату), амплігену (ampligen), HRG214, цитоліну (cytolin), полімуну (polymun), VGX- 410, KD247, AMZ 0026, CYT 99007, A- 221 HIV, BAY 50- 4798, MDX010 (іплімумабу (iplimumab)), PBS119, ALG889 та PA- 1050040. Метаболіти сполук відповідно до винаходу Даний винахід також включає продукти метаболічного розпаду in vivo сполук, наведених у даному описі. Такі продукти можуть утворюватися в результаті, наприклад, окислювання, відновлення, гідролізу, амідування, етерифікації і так далі введеної сполуки, головним чином, внаслідок ферментативних реакцій. Відповідно, винахід включає сполуки, отримані способом, який включає приведення сполуки відповідно до даного винаходу в контакт з ссавцем впродовж періоду часу, достатнього для утворення продукту метаболічного розпаду. Для ідентифікації таких продуктів зазвичай використовують сполуку відповідно до винаходу, мічену радіоактивним 14 3 ізотопом (наприклад C або H ); дозу, що виявляється (наприклад приблизно більше 0,5 мг/кг) міченої сполуки вводять парентеральним шляхом тварині, такій як пацюк, миша, морська свинка, мавпа, або людині, та після приведення сполуки в контакт із реципієнтом впродовж часу, достатнього для метаболічного розпаду (зазвичай від приблизно 30 секунд до 30 годин), виділяють продукти її перетворення з сечі, крові або інших біологічних зразків. Дані продукти можуть бути легко виділені, тому що вони містять мітку (немічені продукти виділяють з використанням антитіл, здатних зв'язуватися з епітопами, що збереглися після метаболічного розпаду). Структури виділених метаболітів визначають з використанням стандартного аналізу, наприклад шляхом МС або ЯМР. Зазвичай аналіз метаболітів виконують таким же чином, як у стандартних дослідженнях метаболізму ліків, при цьому відповідні методики добре відомі фахівцям у даній галузі техніки. Продукти перетворення, оскільки вони не виявляються in vivo, якщо реципієнт не одержував сполука, є підходящими в діагностичних дослідженнях для визначення терапевтичних доз сполук відповідно до винаходу, навіть якщо ці продукти самі по собі не мають інгібуючої активності у відношенні ВГС. Методики визначення стабільності сполук у продуктах секреції сурогатного шлунковокишкового тракту відомі. Сполуки формули (I) Відповідно до одного варанту реалізації даного винаходу запропоновано сполуку формули (I): 35 J-Y-J 40 45 50 55 (I) де: y Y являє собою –L-L-, –M-W-M- або Y ; m J являє собою T-P-, -P-T або -J ; r W являє собою зв’язок або –W -; n L являє собою –M-A-, -A-M- або –L ; p T являє собою R9-Z-, -Z-R9 або –T ; q R9 являє собою E-V- або –V-E або –R9 ; s кожний A вибраний з –A ; t кожний M вибраний з –M ; u кожний P вибраний з –P ; v кожний Z вибраний з –Z ; w кожний V вибраний з –V ; x кожний E вибраний з –E ; кожний m дорівнює 1 кожний n дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 9 або 10; кожний p дорівнює 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8; кожний q дорівнює 0, 1, 2 або 3; кожний r дорівнює 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 або 20; кожний s дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 або 21; кожний t дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 або 11; кожний u дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 або 19; кожний v дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; кожний w дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 20 UA 108610 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 або 24; кожний x дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 або 7; кожний y дорівнює 0, 1 або 2 ; y причому сума m, n, p, q, r, s, t, u, v, w, x і y не дорівнює 0; P зв’язаний з M, L або Y ; A зв’язаний з A або L; M зв’язаний з P або J; Z зв’язаний з P; V зв’язаний з Z; і якщо W являє собою зв’язок, то M зв’язаний з M; 1 кожний Y незалежно являє собою: конденсовану систему з девяти кілець, що включає до тридцати п’яти атомів, яка може бути повністю ароматичною або частково насиченою і містить атоми, вибрані з C, N, O, і S, і яка A1 A3 необов’язково заміщена однією або більшою кількістю груп, вибраних з: H, оксо група, R і R ; 2 кожний Y незалежно являє собою: конденсовану систему з п’яти-восьми кілець, що включає до тридцяти двох атомів, яка може бути повністю ароматичною або частково насиченою і містить атоми, вибрані з C, N, O, і S, і яка A1 A3 необов’язково заміщена однією або більшою кількістю груп, вибраних з: H, оксо група, R і R ; 1 кожний J незалежно являє собою конденсовану насичену, частково ненасичену або ароматичну гетероциклічну систему кілець, яка заміщена одним або більшою кількістю L7 L7 -N(R )C(=O)OR , і яка необов’язково заміщена однією або більшою кількістю груп, незалежно L7 L7 L7 вибраних з наступних: оксо група, галоген, -R , -OR , -SR , -CF3, -CCl3, -OCF3,-CN, -NO2, -N(R L7 L7 L7 L7 L7 L7 L7 L7 )C(=O)R , -C(=O)R , -OC(=O)R , -C(O)OR , -C(=O)NR , -S(=O)R , -S(=O)2OR , -S(=O)2R L7 L7 L7 , -OS(=O)2OR , -S(=O)2NR , алкоксіалкіл, арилалкоксикарбоніл, галоген, галоалкіл, a b a b a b гідроксіалкіл, -NR R , (NR R )алкіл і (NR R )карбоніл; L7 кожний R незалежно являє собою -H, алкіл, арил, арилалкіл, або гетероцикл; a b R і R незалежно вибрані з групи, яка складається з наступних: водень, алкеніл, алкіл, алкілкарбоніл, арил, арилалкіл, арилалкілкарбоніл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероцикліл і гетероциклілалкіл; 0 кожний L незалежно являє собою: у якій: L2 кожний R незалежно вибраний з наступних: водень, алкеніл, алкокси, алкіл, галоген і галоалкіл; і кожний aa незалежно дорівнює 1, 2, 3 або 4; 1 кожний L незалежно являє собою: у якій: L2 кожний R незалежно вибраний з наступних: водень, алкеніл, алкокси, алкіл, галоген і галоалкіл; L3 4 4 4 кожний R незалежно вибраний з наступних: ціано, нітро, SOR , SO2R , -алкілSO2R , 4 4 галоалкокси, ціаноалкіл, NR SO2R , циклоалкіл, (гало)циклоалкіл, гетероцикл, (циклоалкіл)алкіл, (гетероцикл)алкіл, причому кожний алкіл, гетероцикл і циклоалкіл необов’язково заміщений одним або більшою кількістю атомів галогену; і 4 кожний R незалежно вибраний з наступних: H, алкіл, галоалкіл, арил і арилалкіл; кожний bb дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4; кожний aa дорівнює 1, 2, 3 або 4; і сума bb і aa дорівнює 1, 2, 3 або 4; 2 кожний L незалежно являє собою: 21 UA 108610 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 де: 2 фенольне кільце, показане в L необов’язково заміщене однією або більшою кількістю груп, незалежно вибраних з наступних: алкокси, алкоксіалкіл, алкоксикарбоніл, алкіл, a b арилалкоксикарбоніл, карбокси, форміл, галоген, галоалкіл, гідрокси, гідроксіалкіл, -NR R , a b a b 4 4 4 (NR R )алкіл, (NR R )карбоніл, ціано, нітро, SOR , SO2R , -алкілSO2R , галоалкокси, ціаноалкіл, 4 4 NR SO2R , циклоалкіл, (гало)циклоалкіл, гетероцикл, (циклоалкіл)алкіл, (гетероцикл)алкіл, причому кожний алкіл, гетероцикл і циклоалкіл необов’язково заміщений одним або більшою кількістю атомів галогену; L4 кожний R незалежно являє собою -H, алкіл, арил, арилалкіл, або гетероцикл; 4 кожний R незалежно вибраний з наступних: H, алкіл, галоалкіл, арил і арилалкіл; a b R і R незалежно вибрані з групи, яка складається з наступних: водень, алкеніл, алкіл, алкілкарбоніл, арил, арилалкіл, арилалкілкарбоніл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероцикліл і гетероциклілалкіл; і 1 кожний H являє собою 5-членний насичений, частково ненасичений або ароматичний цикл, що містить один або більше гетероатомів; 3 кожний L незалежно являє собою конденсовану біциклічну насичену, частково ненасичену або ароматичну гетероциклічну систему кілець, необов’язково заміщену однією або більшою кількістю груп, незалежно вибраних з наступних: алкокси, алкоксіалкіл, алкоксикарбоніл, алкіл, a b арилалкоксикарбоніл, карбокси, форміл, галоген, галоалкіл, гідрокси, гідроксіалкіл, -NR R , a b a b 4 4 4 (NR R )алкіл, (NR R )карбоніл, ціано, нітро, SOR , SO2R , -алкілSO2R , галоалкокси, ціаноалкіл, 4 4 NR SO2R , циклоалкіл, (гало)циклоалкіл, гетероцикл, (циклоалкіл)алкіл, (гетероцикл)алкіл, причому кожний алкіл, гетероцикл і циклоалкіл необов’язково заміщений одним або більшою кількістю атомів галогену; 4 кожний R незалежно вибраний з наступних: H, алкіл, галоалкіл, арил і арилалкіл; і a b R і R незалежно вибрані з групи, яка складається з наступних: водень, алкеніл, алкіл, алкілкарбоніл, арил, арилалкіл, арилалкілкарбоніл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероцикліл і гетероциклілалкіл; 4 кожний L незалежно являє собою конденсовану трициклічну насичену, частково ненасичену або ароматичну гетероциклічну систему кілець, яка необов’язково заміщена однією або більшою кількістю груп, незалежно вибраних з наступних: оксо група, алкокси, алкоксіалкіл, алкоксикарбоніл, алкіл, арилалкоксикарбоніл, карбокси, форміл, галоген, галоалкіл, гідрокси, a b a b a b 4 4 4 гідроксіалкіл, -NR R , (NR R )алкіл, (NR R )карбоніл, ціано, нітро, SOR , SO2R , -алкілSO2R , 4 4 галоалкокси, ціаноалкіл, NR SO2R , циклоалкіл, (гало)циклоалкіл, гетероцикл, (циклоалкіл)алкіл, (гетероцикл)алкіл, причому кожний алкіл, гетероцикл і циклоалкіл необов’язково заміщений одним або більшою кількістю атомів галогену; 4 кожний R незалежно вибраний з наступних: H, алкіл, галоалкіл, арил і арилалкіл; і a b R і R незалежно вибрані з групи, яка складається з наступних: водень, алкеніл, алкіл, алкілкарбоніл, арил, арилалкіл, арилалкілкарбоніл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероцикліл і гетероциклілалкіл; 5 кожний L незалежно являє собою –CR=CR-конденсовану біциклічну насичену, частково ненасичену, або ароматичну геретоциклічну кільцеву систему, яка необов’язково заміщена однією або більшою кількістю груп, незалежно вибраних з наступних: оксо група, алкокси, алкоксіалкіл, алкоксикарбоніл, алкіл, арилалкоксикарбоніл, карбокси, форміл, галоген, a b a b a b 4 галоалкіл, гідрокси, гідроксіалкіл, -NR R , (NR R )алкіл, (NR R )карбоніл, ціано, нітро, SOR , 4 4 4 4 SO2R , -алкілSO2R , галоалкокси, ціаноалкіл, NR SO2R , циклоалкіл, (гало)циклоалкіл, гетероцикл, (циклоалкіл)алкіл, (гетероцикл)алкіл, причому кожний алкіл, гетероцикл і циклоалкіл необов’язково заміщений одним або більшою кількістю атомів галогену; кожний R незалежно вибраний з H і алкілу; 4 кожний R незалежно вибраний з наступних: H, алкіл, галоалкіл, арил і арилалкіл; і a b R і R незалежно вибрані з групи, яка складається з наступних: водень, алкеніл, алкіл, алкілкарбоніл, арил, арилалкіл, арилалкілкарбоніл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероцикліл і гетероциклілалкіл; 6 кожний L незалежно являє собою –CR=CR- конденсовану трициклічну насичену, частково 22 UA 108610 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ненасичену або ароматичну гетероциклічну систему кілець, яка необов’язково заміщена однією або більшою кількістю груп, незалежно вибраних з наступних: оксо група, алкокси, алкоксіалкіл, алкоксикарбоніл, алкіл, арилалкоксикарбоніл, карбокси, форміл, галоген, галоалкіл, гідрокси, a b a b a b 4 4 4 гідроксіалкіл, -NR R , (NR R )алкіл, (NR R )карбоніл, ціано, нітро, SOR , SO2R , -алкілSO2R , 4 4 галоалкокси, ціаноалкіл, NR SO2R , циклоалкіл, (гало)циклоалкіл, гетероцикл, (циклоалкіл)алкіл, (гетероцикл)алкіл, причому кожний алкіл, гетероцикл і циклоалкіл необов’язково заміщений одним або більшою кількістю атомів галогену; кожний R незалежно вибраний з H і алкілу; 4 кожний R незалежно вибраний з наступних: H, алкіл, галоалкіл, арил і арилалкіл; і a b R і R незалежно вибрані з групи, яка складається з наступних: водень, алкеніл, алкіл, алкілкарбоніл, арил, арилалкіл, арилалкілкарбоніл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероцикліл і гетероциклілалкіл; 7 кожний L незалежно являє собою: де: 1.1 кожний H незалежно являє собою конденсовану біциклічну насичену, частково ненасичену або ароматичну гетероциклічну систему кілець, необов’язково заміщену однією або більшою 2 кількістю груп R ; 2 L7 L7 L7 L7 кожний R незалежно вибраний з наступних: галоген, -R , -OR , -SR , -N(R )2, -CF3, -CCl3, L7 L7 L7 L7 L7 L7 L7 -OCF3,-CN, -NO2, -N(R )C(=O)R , -C(=O)R , -OC(=O)R , -C(O)OR , -C(=O)NR , -S(=O)R , L7 L7 L7 L7 -S(=O)2OR , -S(=O)2R , -OS(=O)2OR , і -S(=O)2NR ; L7 кожний R незалежно являє собою -H, алкіл, арил, арилалкіл, або гетероцикл; і кожний aa незалежно дорівнює 1, 2, 3 або 4; 9 кожний L незалежно являє собою конденсовану тетрациклічну насичену, частково ненасичену або ароматичну гетероциклічну систему кілець, необов’язково заміщену однією або L7 L7 більшою кількістю груп, незалежно вибраних з наступних: оксо група, галоген, -R , -OR , -SR L7 L7 L7 L7 L7 L7 , -CF3, -CCl3, -OCF3,-CN, -NO2, -N(R )C(=O)R , -C(=O)R , -OC(=O)R , -C(O)OR , -C(=O)NR L7 L7 L7 L7 L7 L7 , -S(=O)R , -S(=O)2OR , -S(=O)2R , -OS(=O)2OR , -S(=O)2NR , алкоксіалкіл, a b a b a b арилалкоксикарбоніл, галоген, галоалкіл, гідроксіалкіл, -NR R , (NR R )алкіл і (NR R )карбоніл; L7 кожний R незалежно являє собою -H, алкіл, арил, арилалкіл, або гетероцикл; a b R і R кожний незалежно вибраний з групи, яка складається з наступних: водень, алкеніл, алкіл, алкілкарбоніл, арил, арилалкіл, арилалкілкарбоніл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероцикліл і гетероциклілалкіл; 10 кожний L незалежно являє собою конденсовану пентациклічну насичену, частково ненасичену або ароматичну гетероциклічну систему кілець, необов’язково заміщену однією або L7 L7 L7 більшою кількістю груп, незалежно вибраних з наступних: оксо група, гало, -R , -OR , -SR , L7 L7 L7 L7 L7 L7 -CF3, -CCl3, -OCF3,-CN, -NO2, -N(R )C(=O)R , -C(=O)R , -OC(=O)R , -C(O)OR , -C(=O)NR , L7 L7 L7 L7 L7 S(=O)R , -S(=O)2OR , -S(=O)2R , -OS(=O)2OR , -S(=O)2NR , алкоксіалкіл, a b a b a b арилалкоксикарбоніл, галоген, галоалкіл, гідроксіалкіл, -NR R , (NR R )алкіл і (NR R )карбоніл; L7 кожний R незалежно являє собою -H, алкіл, арил, арилалкіл, або гетероцикл; a b R і R кожний незалежно вибраний з групи, яка складається з наступних: водень, алкеніл, алкіл, алкілкарбоніл, арил, арилалкіл, арилалкілкарбоніл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероцикліл і гетероциклілалкіл; 11 кожний L незалежно являє собою конденсовану насичену, частково ненасичену або ароматичну гетероциклічну систему з шести кілець, необов’язково заміщену однією або L7 L7 L7 більшою кількістю груп, незалежно вибраних з наступних: оксо група, гало, -R , -OR , -SR , L7 L7 L7 L7 L7 L7 -CF3, -CCl3, -OCF3,-CN, -NO2, -N(R )C(=O)R , -C(=O)R , -OC(=O)R , -C(O)OR , -C(=O)NR , L7 L7 L7 L7 L7 S(=O)R , -S(=O)2OR , -S(=O)2R , -OS(=O)2OR , -S(=O)2NR , алкоксіалкіл, a b a b a b арилалкоксикарбоніл, галоген, галоалкіл, гідроксіалкіл, -NR R , (NR R )алкіл і (NR R )карбоніл; L7 кожний R незалежно являє собою -H, алкіл, арил, арилалкіл, або гетероцикл; a b R і R кожний незалежно вибраний з групи, яка складається з наступних: водень, алкеніл, алкіл, алкілкарбоніл, арил, арилалкіл, арилалкілкарбоніл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероцикліл і гетероциклілалкіл; 0 кожний R9 незалежно вибраний з наступних: алкокси, алкоксіалкіл, алкоксикарбоніл, алкоксикарбонілалкіл, алкіл, алкілкарбонілалкіл, арил, арилалкеніл, арилалкокси, арилалкіл, 23 UA 108610 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 арилоксіалкіл, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкеніл, (циклоалкіл)алкіл, циклоалкілоксіалкіл, галоалкіл, гетероцикліл, гетероциклілалкеніл, гетероциклілалкокси, гетероциклілалкіл, c d c d c d c d гетероциклілоксіалкіл, гідроксіалкіл, -NR R , (NR R )алкеніл, (NR R )алкіл і (NR R )карбоніл; c d R і R незалежно вибрані з наступних: водень, алкенілоксикарбоніл, алкоксіалкілкарбоніл, алкоксикарбоніл, алкіл, алкілкарбоніл, алкілсульфоніл, арил, арилалкоксикарбоніл, арилалкіл, арилалкілкарбоніл, арилкарбоніл, арилоксикарбоніл, арилсульфоніл, циклоалкіл, циклоалкілсульфоніл, форміл, галоалкоксикарбоніл, гетероцикліл, гетероциклілалкоксикарбоніл, гетероциклілалкіл, гетероциклілалкілкарбоніл, e f гетероциклілкарбоніл, гетероциклілоксикарбоніл, гідроксіалкілкарбоніл, (NR R )алкіл, e f e f e f X Y (NR R )алкілкарбоніл, (NR R )карбоніл, (NR R )сульфоніл, -C(NCN)OR', і - C(NCN)NR R , причому R' вибраний з алкілу і незаміщеного фенілу, і при цьому зазначена алкільна частина арилалкілу, арилалкілкарбоніл, гетероциклілалкіл, гетероциклілалкілкарбоніл додатково e f заміщені однією групою -NR R ; і при цьому зазначений арил, арильна частина арилалкоксикарбоніл, арилалкіл, арилалкілкарбоніл,арилкарбоніл, арилоксикарбоніл і арилсульфоніл, гетероцикліл і гетероциклільна частина гетероциклілалкоксикарбонілу, гетероциклілалкіл, гетероциклілалкілкарбоніл, гетероциклілкарбоніл і гетероциклілоксикарбоніл, додатково необов’язково заміщені одним, двома або трьома замісниками, вибраними з наступних: алкокси, алкіл, ціано, галоген, галоалкокси, галоалкіл і нітро; X Y R і R незалежно вибрані з наступних: водень, алкоксикарбоніл, алкіл, алкілкарбоніл, незаміщений арил, незаміщений арилалкоксикарбоніл, незаміщений арилалкіл, незаміщений X' Y' X' і Y' циклоалкіл, незаміщений гетероцикліл і, (NR R )карбоніл, причому R R незалежно вибрані з водню і алкілу; 1 9a 9b 9a кожний R9 незалежно являє собою –N(R )-NHC(=O)O-R , при цьому кожний R незалежно являє собою арилалкіл, алкіл, алкеніл, алкініл, арил, арилалкіл, арилалкеніл, арилалкокси, галоциклоалкіл, (циклоалкіл)алкеніл, (циклоалкіл)алкокси, -алкілSO2алкіл, циклоалкілSO2алкіл, циклоалкіл, галоалкіл, циклоалкілалкіл, циклоалкіл, алкоксіалкіл, алкоксіалкілкарбонілалкіл, алкоксикарбонілалкіл, -алкілсульфанілалкіл, арилалкоксіалкілкарбонілалкіл, карбоксіалкіл, гетероциклілалкіл, гетероцикліл, гетероциклілкарбонілалкіл, гідроксіалкіл, NRRCOалкіл, при цьому кожний R незалежно вибраний з водню і алкілу; причому в арилалкілі арил може бути заміщений арильними групами в кількості до трьох, і алкільна група арилалкілу додатково необов’язково заміщена однією або двома додатковими групами, незалежно вибраними з наступних: алкокси, алкілкарбонілокси, галоген, галоалкокси, галоалкіл, гетероцикліл, гідрокси; і арильна частина може бути заміщена 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з наступних: алкокси, алкоксіалкіл, алкоксикарбоніл, алкіл, алкілкарбоніл, друга арильна група, арилалкокси, арилалкіл, арилкарбоніл, ціано, галоген, галоалкокси, галоалкіл, гетероцикліл, X Y X Y гетероциклілалкіл, гетероциклілкарбоніл, гідрокси, гідроксіалкіл, нітро, -NR R , -(NR R )алкіл, оксо група, і -P(O)OR2, при цьому кожний R незалежно вибраний з водню і алкілу; і при цьому арильні частини арилалкілу і гетероциклілалкілу є незаміщеними, і при цьому друга арильна група, арильна частина арилалкілу, арильна частина арилкарбонілу, гетероцикліл і гетероциклільна частина гетероциклілалкілу і гетероциклілкарбоніл додатково необов’язково заміщені одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з наступних: алкокси, алкіл, ціано, галоген, галоалкокси, галоалкіл і нітро; і гетероцикліл може бути заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з наступних: алкокси, алкоксіалкіл, алкоксикарбоніл, алкіл, алкілкарбоніл, арил, арилалкіл, арилкарбоніл, ціано, галоген, галоалкокси, галоалкіл, друга гетероциклільна група, X Y X Y гетероциклілалкіл, гетероциклілкарбоніл, гідрокси, гідроксіалкіл, нітро, -NR R , (NR R )алкіл і оксо група, причому алкільна частина арилалкілу і гетероциклільна частина гетероциклілалкілу є незаміщеними, і при цьому арил, арильна частина арилалкілу; арильна частина арилкарбонілу, друга гетероциклільна група і гетероциклільна частина гетероциклілалкілу і гетероциклілкарбоніл додатково необов’язково заміщені одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з наступних: алкокси, алкіл, ціано, галоген, галоалкокси, галоалкіл і нітро; 9b R незалежно являє собою H, алкіл, арил, галоалкіл, або арилалкіл; 2 9a 9b 9a кожний R9 незалежно являє собою –N(R )-NHC(=O)NR 2; при цьому кожний R незалежно являє собою арилалкіл, алкіл, алкеніл, алкініл, арил, арилалкіл, арилалкеніл, арилалкокси, галоциклоалкіл, (циклоалкіл)алкеніл, (циклоалкіл)алкокси, -алкілSO2алкіл, циклоалкілSO2алкіл, циклоалкіл, галоалкіл, циклоалкілалкіл, циклоалкіл, алкоксіалкіл, алкоксіалкілкарбонілалкіл, алкоксикарбонілалкіл, -алкілсульфанілалкіл, арилалкоксіалкілкарбонілалкіл, карбоксіалкіл, гетероциклілалкіл, гетероциклілкарбонілалкіл, гідроксіалкіл, NRRCOалкіл, при цьому кожний R незалежно вибраний з водню і алкілу; 24 UA 108610 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 і при цьому в арилалкілі алкіл може бути заміщений арильними групами в кількості до трьох, і алкільна група арилалкілу додатково необов’язково заміщена однією або двома додатковими групами, незалежно вибраними з наступних: алкокси, алкілкарбонілокси, галоген, галоалкокси, галоалкіл, гетероцикліл, гідрокси; і арильна частина може бути заміщена 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з наступних: алкокси, алкоксіалкіл, алкоксикарбоніл, алкіл, алкілкарбоніл, друга арильна група, арилалкокси, арилалкіл, арилкарбоніл, ціано, галоген, галоалкокси, галоалкіл, гетероцикліл, X Y X Y гетероциклілалкіл, гетероциклілкарбоніл, гідрокси, гідроксіалкіл, нітро, -NR R , -(NR R )алкіл, оксо група, і -P(O)OR2, при цьому кожний R незалежно вибраний з водню і алкілу; і при цьому арильні частини арилалкілу і гетероциклілалкілу є незаміщеними, і при цьому друга арильна група, арильна частина арилалкілу, арильна частина арилкарбонілу, гетероцикліл і гетероциклільна частина гетероциклілалкілу і гетероциклілкарбоніл додатково необов’язково заміщені одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з наступних: алкокси, алкіл, ціано, галоген, галоалкокси, галоалкіл і нітро; і гетероцикліл може бути заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з наступних: алкокси, алкоксіалкіл, алкоксикарбоніл, алкіл, алкілкарбоніл, арил, арилалкіл, арилкарбоніл, ціано, галоген, галоалкокси, галоалкіл, друга гетероциклільна група, X Y X Y гетероциклілалкіл, гетероциклілкарбоніл, гідрокси, гідроксіалкіл, нітро, -NR R , (NR R )алкіл і оксо група, причому алкільна частина арилалкілу і гетероциклільна частина гетероциклілалкілу є незаміщеними, і при цьому арил, арильна частина арилалкілу; арильна частина арилкарбонілу, друга гетероциклільна група і гетероциклільна частина гетероциклілалкілу і гетероциклілкарбонілу додатково необов’язково заміщені одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з наступних: алкокси, алкіл, ціано, галоген, галоалкокси, 9b галоалкіл і нітро; R незалежно являє собою H, алкіл, арил, галоалкіл, або арилалкіл; 3 9a 9b 9a кожний R9 незалежно являє собою –N(R )-NHC(=O)R , при цьому кожний R незалежно являє собою арилалкіл, алкіл, алкеніл, алкініл, арил, арилалкіл, арилалкеніл, арилалкокси, галоциклоалкіл, (циклоалкіл)алкеніл, (циклоалкіл)алкокси, -алкілSO2алкіл, циклоалкілSO2алкіл, циклоалкіл, галоалкіл, циклоалкілалкіл, циклоалкіл, алкоксіалкіл, алкоксіалкілкарбонілалкіл, алкоксикарбонілалкіл, -алкілсульфанілалкіл, арилалкоксіалкілкарбонілалкіл, карбоксіалкіл, гетероциклілалкіл, гетероцикліл, гетероциклілкарбонілалкіл, гідроксіалкіл, NRRCOалкіл, при цьому кожний R незалежно вибраний з водню і алкілу; і при цьому в арилалкілі алкіл може бути заміщений арильними групами в кількості до трьох, і алкільна група арилалкілу додатково необов’язково заміщена однією або двома додатковими групами, незалежно вибраними з наступних: алкокси, алкілкарбонілокси, галоген, галоалкокси, галоалкіл, гетероцикліл, гідрокси; і арильна частина може бути заміщена 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з наступних: алкокси, алкоксіалкіл, алкоксикарбоніл, алкіл, алкілкарбоніл, друга арильна група, арилалкокси, арилалкіл, арилкарбоніл, ціано, галоген, галоалкокси, галоалкіл, гетероцикліл, X Y X Y гетероциклілалкіл, гетероциклілкарбоніл, гідрокси, гідроксіалкіл, нітро, -NR R , -(NR R )алкіл, оксо група, і -P(O)OR2, при цьому кожний R незалежно вибраний з водню і алкілу; і при цьому арильні частини арилалкілу і гетероциклілалкілу є незаміщеними, і при цьому друга арильна група, арильна частина арилалкілу, арильна частина арилкарбонілу, гетероцикліл і гетероциклільна частина гетероциклілалкілу і гетероциклілкарбонілу додатково необов’язково заміщені одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з наступних: алкокси, алкіл, ціано, галоген, галоалкокси, галоалкіл і нітро; і гетероцикліл може бути заміщений 1, 2, 3, 4 або 5 замісниками, незалежно вибраними з наступних: алкокси, алкоксіалкіл, алкоксикарбоніл, алкіл, алкілкарбоніл, арил, арилалкіл, арилкарбоніл, ціано, галоген, галоалкокси, галоалкіл, друга гетероциклільна група, X Y X Y гетероциклілалкіл, гетероциклілкарбоніл, гідрокси, гідроксіалкіл, нітро, -NR R , -(NR R )алкіл і оксо група, причому алкільна частина арилалкілу і гетероциклільна частина гетероциклілалкілу є незаміщеними, і при цьому арил, арильна частина арилалкілу; арильна частина арилкарбонілу, друга гетероциклільна група і гетероциклільна частина гетероциклілалкілу і гетероциклілкарбоніл додатково необов’язково заміщені одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з наступних: алкокси, алкіл, ціано, галоген, галоалкокси, галоалкіл і нітро; 9b R незалежно являє собою H, алкіл, арил, галоалкіл, або арилалкіл; 0 кожний A незалежно являє собою: 25 UA 108610 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 де: A3 кожний R незалежно вибраний з наступних: алкокси, алкоксіалкіл, алкоксикарбоніл, алкіл, a b арилалкоксикарбоніл, карбокси, форміл, галоген, галоалкіл, гідрокси, гідроксіалкіл, -NR R , a b a b a b (NR R )алкіл і (NR R )карбоніл; R і R кожний незалежно вибраний з групи, яка складається з наступних: водень, алкеніл, алкіл, алкілкарбоніл, арил, арилалкіл, арилалкілкарбоніл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероцикліл і гетероциклілалкіл; і кожний bb незалежно являє собою 0, 1, 2, 3 або 4; або 0 кожний A незалежно являє собою шестичленне гетероароматичне кільце, що включає один, два або три атоми азоту, причому зазначене кільце необов’язково заміщене 1, 2, 3 або 4 A3 групами R ; 1 кожний A незалежно являє собою: де: A1 4 4 4 кожний R незалежно вибраний з наступних: ціано, нітро, SOR , SO2R , -алкілSO2R , 4 4 галоалкокси, ціаноалкіл, NR SO2R , циклоалкіл, (гало)циклоалкіл, гетероцикл, (циклоалкіл)алкіл, (гетероцикл)алкіл, причому кожний алкіл, гетероцикл і циклоалкіл необов’язково заміщений одним або більшою кількістю атомів галогену; і 4 кожний R незалежно вибраний з наступних: H, алкіл, галоалкіл, арил і арилалкіл; кожний cc незалежно дорівнює 1, 2, 3 або 4 2 кожний A незалежно являє собою: де: A1 4 4 4 кожний R незалежно вибраний з наступних: ціано, нітро, SOR , SO2R , -алкілSO2R , 4 4 галоалкокси, ціаноалкіл, NR SO2R , циклоалкіл, (гало)циклоалкіл, гетероцикл, (циклоалкіл)алкіл, (гетероцикл)алкіл, причому кожний алкіл, гетероцикл і циклоалкіл необов’язково заміщений одним або більшою кількістю атомів галогену; A3 кожний R незалежно вибраний з наступних: алкокси, алкоксіалкіл, алкоксикарбоніл, алкіл, a b арилалкоксикарбоніл, карбокси, форміл, галоген, галоалкіл, гідрокси, гідроксіалкіл, -NR R , a b a b a b (NR R )алкіл і (NR R )карбоніл; R і R кожний незалежно вибраний з групи, яка складається з наступних: водень, алкеніл, алкіл, алкілкарбоніл, арил, арилалкіл, арилалкілкарбоніл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероцикліл і гетероциклілалкіл; 4 кожний R незалежно вибраний з наступних: H, алкіл, галоалкіл, арил і арилалкіл; a b R і R незалежно вибрані з групи, яка складається з наступних: водень, алкеніл, алкіл, алкілкарбоніл, арил, арилалкіл, арилалкілкарбоніл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероцикліл і гетероциклілалкіл; кожний bb дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4; кожний cc дорівнює 1, 2, 3 або 4; і сума bb і cc дорівнює 1, 2, 3 або 4; 3 кожний A незалежно являє собою шестичленне гетероароматичне кільце, що включає один, два або три атоми азоту, причому зазначене кільце заміщене однією або більше групами A1 A3 R , і при цьому зазначене кільце необов’язково заміщене однією або більше групами R ; 26 UA 108610 C2 4 кожний A незалежно являє собою: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 де: 5 кожний H незалежно являє собою фенільне кільце або шестичленне гетероароматичне 5 кільце, причому зазначений H необов’язково заміщений однією або більшою кількістю груп, A1 A3 A незалежно вибраних з R і R ; і кожний X незалежно являє собою O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, аленіл, алкініл або відсутній, і кожний R незалежно вибраний з H і алкілу; 5 кожний A незалежно являє собою: де: 6 кожний H незалежно являє собою фенільне кільце або шестичленне гетероароматичне 6 кільце, причому зазначений H необов’язково заміщений однією або більшою кількістю груп, A1 A3 A незалежно вибраних з R і R ; і кожний X незалежно являє собою O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, аленіл, алкініл або відсутній; за умови, що присутній A щонайменше один X , і кожний R незалежно вибраний з H і алкілу; 6 кожний A незалежно являє собою: де: A кожний X незалежно являє собою O, NR, SO, SO 2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, A аленіл, алкініл або відсутній; за умови, що щонайменше один X присутній, і кожний R незалежно вибраний з H і алкілу; 7 кожний A незалежно являє собою: де: 7 кожний H незалежно являє собою п’ятичленне гетероароматичне кільце, причому 7 зазначений H необов’язково заміщений однією або більшою кількістю груп, незалежно A1 A3 вибраних з R і R ; і A кожний X незалежно являє собою O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, аленіл, алкініл або відсутній; і кожний R незалежно вибраний з H і алкілу; 8 кожний A незалежно являє собою: де: 7 кожний H незалежно являє собою п’ятичленне гетероароматичне кільце, причому 7 зазначений H необов’язково заміщений однією або більшою кількістю груп, незалежно A1 A3 вибраних з R і R ; 8 кожний H незалежно являє собою фенільне кільце, яке необов’язково заміщене однією або A1 A3 більшою кількістю груп, незалежно вибраних з R і R ; і A кожний X незалежно являє собою O, NR, SO, SO2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, аленіл, алкініл або відсутній, і кожний R незалежно вибраний з H і алкілу; 9 кожний A незалежно являє собою: де: 7 кожний H незалежно являє собою п’ятичленне гетероароматичне кільце, причому 7 зазначений H необов’язково заміщений однією або більшою кількістю груп, незалежно A1 A3 вибраних з R і R ; і 27 UA 108610 C2 A кожний X незалежно являє собою O, NR, SO, SO 2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, аленіл, алкініл або відсутній, і кожний R незалежно вибраний з H і алкілу; 10 кожний A незалежно являє собою: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 де: 8 кожний H незалежно являє собою фенільне кільце, яке необов’язково заміщене однією або A1 A3 більшою кількістю груп, незалежно вибраних з R і R ; 9 кожний H незалежно являє собою шестичленне гетероароматичне кільце, яке A1 A3 необов’язково заміщене однією або більшою кількістю груп, незалежно вибраних з R і R ; і A кожний X незалежно являє собою O, NR, SO, SO 2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, аленіл, алкініл або відсутній, і кожний R незалежно вибраний з H і алкілу; 11 кожний A незалежно являє собою: де: A кожний X незалежно являє собою O, NR, SO, SO 2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, аленіл, алкініл або відсутній, і кожний R незалежно вибраний з H і алкілу; 10 кожний H незалежно являє собою ненасичену, частково насичену або насичену біциклічну систему кілець, що включає 5-15 атомів вуглецю, яка необов’язково спряжена з арилом, 10 причому зазначений H необов’язково заміщений однією або більшою кількістю груп, незалежно вибраних з наступних: оксо група, алкокси, алкоксіалкіл, алкоксикарбоніл, алкіл, a b арилалкоксикарбоніл, карбокси, форміл, галоген, галоалкіл, гідрокси, гідроксіалкіл, -NR R , a b a b 4 4 4 (NR R )алкіл і (NR R )карбоніл, ціано, нітро, SOR , SO2R , -алкілSO2R , галоалкокси, ціаноалкіл, 4 4 NR SO2R , циклоалкіл, (гало)циклоалкіл, гетероцикл, (циклоалкіл)алкіл і (гетероцикл)алкіл, причому кожний алкіл, гетероцикл і циклоалкіл необов’язково заміщений одним або більшою кількістю атомів галогену; і 4 кожний R незалежно вибраний з наступних: H, алкіл, галоалкіл, арил і арилалкіл 12 кожний A незалежно являє собою: де: A кожний X незалежно являє собою O, NR, SO, SO 2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, аленіл, алкініл або відсутній, і кожний R незалежно вибраний з H і алкілу; 11 кожний H незалежно являє собою ненасичену, частково насичену або насичену біциклічну систему кілець, що включає 5-15 атомів вуглецю, яка містить один або більше гетероатомів, 11 необов’язково спряжених з арилом, причому зазначений H необов’язково заміщений однією або більшою кількістю груп, незалежно вибраних з наступних: оксо група, алкокси, алкоксіалкіл, алкоксикарбоніл, алкіл, арилалкоксикарбоніл, карбокси, форміл, галоген, галоалкіл, гідрокси, a b a b a b 4 4 4 гідроксіалкіл, -NR R , (NR R )алкіл і (NR R )карбоніл, ціано, нітро, SOR , SO2R , -алкілSO2R , 4 4 галоалкокси, ціаноалкіл, NR SO2R , циклоалкіл, (гало)циклоалкіл, гетероцикл, (циклоалкіл)алкіл і (гетероцикл)алкіл, причому кожний алкіл, гетероцикл і циклоалкіл необов’язково заміщений одним або більшою кількістю атомів галогену; і 4 кожний R незалежно вибраний з наступних: H, алкіл, галоалкіл, арил і арилалкіл; і 13 кожний A незалежно являє собою: де: 12 кожний H незалежно являє собою конденсований ароматичний біциклічний карбоцикл, A1 який необов’язково заміщений однією або більшою кількістю груп, незалежно вибраних з R і A3 R ;і A кожний X незалежно являє собою O, NR, SO, SO 2, C(=O), NRC(=O), C(=O)NR, CR=CR, NRC(=O)NR, аленіл, алкініл або відсутній, і кожний R незалежно вибраний з H і алкілу; 14 кожний A незалежно являє собою: де: 13 кожний H незалежно являє собою конденсований ароматичний біциклічний гетероцикл, 28