Наночастинка, що містить рапаміцин і альбумін, у ролі протиракового агента

Реферат: Винахід стосується застосування ефективної кількості фармацевтичної композиції, яка містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій, для отримання лікарського засобу для лікування раку у пацієнта, де кількість рапаміцину або його похідного в композиції становить від приблизно 54 мг до приблизно 540 мг. UA 101610 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Перехресне посилання на споріднені заявки Ця заявка заявляє пріоритет щодо попередньої заявки з порядковим номером 60/905,669, поданої 7 березня 2007 року, попередньої заявки з порядковим номером 60/905,662, поданої 7 березня 2007 року, попередньої заявки з порядковим номером 60/905,735, поданої 7 березня 2007 року, попередньої заявки з порядковим номером 60/905,672, поданої 7 березня 2007 року, попередньої заявки з порядковим номером 60/905,787, поданої 7 березня 2007 року, попередньої заявки з порядковим номером 60/905,663, поданої 7 березня 2007 року, попередньої заявки з порядковим номером 60/905,767, поданої 7 березня 2007 року, попередньої заявки з порядковим номером 60/905,750, поданої 7 березня 2007 року, попередньої заявки з порядковим номером 60/923,248, поданої 13 квітня 2007 року, і попередньої заявки з порядковим номером 60/923,456, поданої 13 квітня 2007 року, повні описи яких включені тут як посилання. Галузь техніки, до якої належить винахід Ця заявка стосується способів і композицій для лікування, стабілізації, запобігання і/або затримки раку з використанням наночастинок, що містять рапаміцин або його похідне. Ця заявка додатково забезпечує способи комбінованої терапії лікування раку, що передбачають введення індивідууму ефективної кількості наночастинок, які містять рапаміцин або його похідне, і другої терапії. Рівень техніки Нездатність значної кількості пухлин відповідати на лікарський засіб і/або променеву терапію є серйозною проблемою в лікуванні раку. Фактично це є однією з головних причин, чому багато з найбільш переважних форм раку людини усе ще протистоять ефективному хіміотерапевтичному втручанню, незважаючи на певні успіхи в галузі хіміотерапії. У цей час рак лікують насамперед однією або комбінацією з трьох типів терапій: хірургії, променевої терапії і хіміотерапії. Хірургія є традиційним підходом, в якому всю пухлину або частину пухлини видаляють із тіла. Звичайно хірургія є ефективною тільки для лікування ранніх стадій раку. Хоча хірургія іноді є ефективною у видаленні пухлин, локалізованих у визначених ділянках, наприклад, у молочній залозі, ободовій кишці і шкірі, вона не може бути використана в лікуванні пухлин, локалізованих в інших ділянках, недоступних для хірургів, або в лікуванні дисемінованих неопластичних станів, таких як лейкоз. Для більш ніж 50 % індивідуумів, що мають рак, до часу встановлення їхнього діагнозу вони вже не є кандидатами для ефективного хірургічного лікування. Хірургічні процедури можуть збільшувати метастази пухлини через кровоток під час хірургії. Більшість ракових індивідуумів не вмирають у момент установлення діагнозу або хірургії, але частіше вмирають від метастазів і рецидиву раку. Інші терапії часто є також неефективними. Променева терапія є ефективною тільки для індивідуумів, які виявляють клінічно локалізоване захворювання на ранній або середній стадіях раку, і вона неефективна для пізніх стадій раку з метастазуванням. Опромінення звичайно застосовують до певної ділянки тіла суб'єкта, який містить патологічну проліферативну тканину, для максимізації дози, абсорбованої цією патологічною тканиною, і мінімізації дози, абсорбованої сусідньою нормальною тканиною. Однак, селективне застосування терапевтичного опромінення до патологічної тканини є важким (якщо не неможливим). Так, нормальна тканина, прилегла до патологічної тканини, також піддається потенційно ушкоджуючим дозам опромінення в ході обробки. Таким чином, ефективність способів променевої терапії в руйнуванні патологічних проліферативних клітин пропорційна асоційованим цитотоксичним діям на прилеглі нормальні клітини. Унаслідок цього, способи радіотерапії мають властивий їм вузький терапевтичний індекс, що призводить до неадекватного лікування більшості пухлин. Навіть найкращі радіотерапевтичні способи можуть призводити до неповного зменшення пухлини, рецидиву пухлини, збільшеної пухлинної маси та індукції стійких до опромінення пухлин. Хіміотерапія включає в себе порушення реплікації клітин або метаболізму клітин. Хіміотерапія може бути ефективною, але є тяжкі побічні ефекти, наприклад, блювання, низька кількість лейкоцитів, випадання волосся, зменшення маси та інші токсичні ефекти. Унаслідок цих надзвичайно токсичних ефектів, багато індивідуумів, що мають рак, не можуть успішно завершити повну схему хіміотерапії. Індуковані хіміотерапією побічні ефекти істотно впливають на якість життя індивідуума і можуть разючим чином впливати на згоду індивідуума на це лікування. Крім того, шкідливі побічні ефекти, асоційовані з хіміотерапевтичними агентами, є звичайно головною обмежуючою дозу токсичністю у введенні цих лікарських засобів. Наприклад, запалення слизової оболонки є однією з головних обмежуючих дозу токсичностей для деяких протиракових агентів, що включають у себе 5-ФУ, метотрексат протипухлинні антибіотики, такі як доксорубіцин. Багато з цих індукованих хіміотерапією побічних ефектів, 1 UA 101610 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 якщо вони тяжкі, можуть призвести до госпіталізації або вимагати лікування знеболюючими засобами для лікування болю. Деякі індивідууми, хворі на рак, умирають від хіміотерапії внаслідок слабкої переносимості хіміотерапії. Ці надзвичайно високі побічні ефекти протиракових лікарських засобів викликані поганою специфічністю націлювання таких лікарських засобів. Ці лікарські засоби циркулюють через більшість здорових органів індивідуумів, так само як і через передбачувані пухлини-мішені. Ця погана специфічність націлювання, яка викликає побічні ефекти, зменшує також ефективність хіміотерапії, так як лише частина цих лікарських засобів точно вражає ціль. Ефективність хіміотерапії додатково зменшується слабким утриманням протиракових лікарських засобів у пухлинах-мішенях. Іншою проблемою, асоційованою з хіміотерапією, є розвиток стійкості до лікарських засобів. Стійкість до лікарських засобів є терміном, що стосується обставин, коли захворювання не відповідає на лікарський засіб або лікарські засоби, використовувані в лікуванні. Стійкість до лікарських засобів може бути або невід'ємною, що означає, що захворювання ніколи не відповідало на цей лікарський засіб або на ці лікарські засоби, або вона може бути придбаною, що означає, що захворювання перестало відповідати на лікарський засіб або лікарські засоби, на які це захворювання раніше відповідало. Комбінована терапія, у тому числі комбінована хіміотерапія, має потенційні переваги як стосовно запобігання виникнення стійких клітин, так і стосовно убивання передіснуючих клітин, які вже є стійкими. Унаслідок цих недоліків існуючих терапій для раку, тяжкості і поширеності неоплазми, пухлини і раку, існує як і раніше значна зацікавленість у додаткових або альтернативних терапіях і потреба в них для лікування, стабілізації, запобігання і/або затримки раку. Переважно, ці терапії повинні переборювати недоліки існуючих способів хірургії, хіміотерапії та опромінення. Суть винаходу Даний винахід забезпечує способи лікування раку з використанням наночастинок, які містять рапаміцин або його похідне. Таким чином, цей винахід у деяких варіантах здійснення забезпечує спосіб лікування раку в індивідуума за рахунок введення цьому індивідууму (наприклад, людині) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій. У деяких варіантах здійснення цим раком є рак ранньої стадії, неметастатичний рак, рак у стадії ремісії, рецидивуючий рак, рак в ад'ювантному сетингу, рак у неоад'ювантному сетингу або рак, що по суті не піддається гормональній терапії. У деяких варіантах здійснення цей рак є солідною пухлиною. У деяких варіантах здійснення цей рак не є солідною пухлиною (тобто він є іншим, ніж солідна пухлина). У деяких варіантах здійснення цей рак є плазмоцитомою. У деяких варіантах здійснення цей рак є множинною мієломою, раком нирки (нирково-клітинним раком), раком передміхурової залози, раком легені, меланомою, раком головного мозку (наприклад, гліобластомою), раком яєчника або раком молочної залози. У деяких варіантах здійснення цей рак не є карциномою (тобто є іншим, ніж карцинома). У деяких варіантах здійснення цей рак не є раком ободової кишки (тобто є іншим, ніж рак ободової кишки). У деяких варіантах здійснення цей рак не є раком молочної залози (тобто є іншим, ніж рак молочної залози). У деяких варіантах здійснення цей рак не є раком яєчника, раком передміхурової залози або раком головного мозку. У деяких варіантах здійснення один або декілька симптомів цього раку є ослабленими. У деяких варіантах здійснення цей рак затримується або попереджається. У деяких варіантах здійснення кількість рапаміцину або його похідного в ефективній кількості цієї композиції знаходиться в діапазоні приблизно 54 мг – приблизно 540 мг, наприклад, приблизно 180 мг – приблизно 270 мг або приблизно 216 мг. У деяких варіантах здійснення рапаміцин або його похідне вводять парентерально (наприклад, внутрішньовенно). У деяких варіантах здійснення таксан не вводять індивідууму (тобто, вводять лікарський засіб, що відрізняється від таксану). У деяких варіантах здійснення таксан, що вводять, не є композицією, що містить таксан у наночастинках). У деяких варіантах здійснення рапаміцин або його похідне є єдиним фармацевтично активним агентом для лікування раку, який вводять цьому індивідууму. У деяких варіантах здійснення вводять рапаміцин. У деяких варіантах здійснення ця композиція містить більше ніж приблизно 50 % рапаміцину або його похідного у формі наночастинок. У деяких варіантах здійснення білком-носієм є альбумін, наприклад, сироватковий альбумін людини. У деяких варіантах здійснення середній діаметр наночастинок у цій композиції дорівнює не більше ніж приблизно 200 нм (наприклад, не більше ніж приблизно 100 нм). У деяких варіантах здійснення композиції наночастинок є стерильно фільтрованими. У деяких варіантах здійснення відношення маси білка-носія до маси рапаміцину або його похідного в цих наночастинках дорівнює менше ніж приблизно 18:1. У деяких варіантах здійснення відношення маси білка-носія до маси рапаміцину або його похідного в цих композиціях наночастинок є меншим, ніж приблизно 18:1. 2 UA 101610 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Цей винахід забезпечує також фармацевтичні композиції, такі як окремі (стандартні) лікарські форми, що є застосовними для лікування раку. Таким чином, цей винахід у деяких варіантах здійснення забезпечує фармацевтичну композицію (наприклад, окрему (стандартну) лікарську форму фармацевтичної композиції)), яка включає в себе наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій. У деяких варіантах здійснення ця композиція включає в себе фармацевтично прийнятний носій. У різних варіантах здійснення рак є раком ранньої стадії, неметастатичним раком, первинним раком, запущеним раком, локально прогресуючим раком, метастатичним раком, раком у стадії ремісії, рецидивуючим раком, раком в ад'ювантному сетингу, раком у неоад'ювантному сетингу або раком, що по суті не піддається гормональній терапії. У деяких варіантах здійснення цей рак є солідною пухлиною. У деяких варіантах здійснення цей рак не є солідною пухлиною (тобто він є іншим, ніж солідна пухлина). У деяких варіантах здійснення цей рак є плазмоцитомою. У деяких варіантах здійснення цей рак є множинною мієломою, раком нирки (нирково-клітинним раком), раком передміхурової залози, раком легені, меланомою, раком головного мозку (наприклад, гліобластомою), раком яєчника або раком молочної залози. У деяких варіантах здійснення цей рак не є карциномою (тобто є іншим, ніж карцинома). У деяких варіантах здійснення цей рак не є раком ободової кишки (тобто є іншим, ніж рак ободової кишки). У деяких варіантах здійснення цей рак не є раком молочної залози (тобто є іншим, ніж рак молочної залози). У деяких варіантах здійснення цей рак не є раком яєчника, раком передміхурової залози або раком головного мозку. У деяких варіантах здійснення один або декілька симптомів цього раку є ослабленими. У деяких варіантах здійснення цей рак затримується або попереджається. У деяких варіантах здійснення кількість рапаміцину або його похідних у композиції (наприклад, у дозі або в окремій (стандартній) лікарській формі) знаходиться в діапазоні приблизно 54 мг – приблизно 540 мг, наприклад, приблизно 180 мг – приблизно 270 мг або приблизно 216 мг. У деяких варіантах здійснення рапаміцин або його похідне є єдиним фармацевтично активним агентом для лікування раку, який міститься в цій композиції. У деяких варіантах здійснення ця композиція містить рапаміцин. У деяких варіантах здійснення ця композиція містить більше ніж приблизно 50 % рапаміцину або його похідного у формі наночастинок. У деяких варіантах здійснення білок-носій є альбуміном, таким як сироватковий альбумін людини. У деяких варіантах здійснення середній діаметр наночастинок у цій композиції дорівнює не більше ніж приблизно 200 нм (наприклад, не більше ніж приблизно 100 нм). У деяких варіантах здійснення композиції наночастинок є стерильно фільтрованими. У деяких варіантах здійснення відношення маси білка-носія до маси рапаміцину або його похідного в цих наночастинках є меншим, ніж приблизно 18:1. У деяких варіантах здійснення відношення маси білка-носія до маси рапаміцину або його похідного в цих композиціях наночастинок дорівнює менше ніж приблизно 18:1. Ще в одному аспекті, цей винахід включає в себе набір із (і) композицією, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій, і (ii) інструкції для застосування для лікування раку. У різних варіантах здійснення цей рак є раком ранньої стадії, неметастатичним раком, первинним раком, запущеним раком, локально прогресуючим раком, метастатичним раком, раком у стадії ремісії, рецидивуючим раком, раком в ад'ювантному сетингу, раком у неоад'ювантному сетингу або раком, що по суті не піддається гормональній терапії. У деяких варіантах здійснення цей рак є солідною пухлиною. У деяких варіантах здійснення цей рак є плазмоцитомою. У деяких варіантах здійснення цей рак є множинною мієломою, раком нирки (нирково-клітинним раком), раком передміхурової залози, раком легені, меланомою, раком головного мозку (наприклад, гліобластомою), раком яєчника або раком молочної залози. У деяких варіантах здійснення цей рак не є раком ободової кишки. У деяких варіантах здійснення цей рак не є раком молочної залози. У деяких варіантах здійснення один або декілька симптомів цього раку є ослабленими. У деяких варіантах здійснення цей рак затримується або попереджається. У деяких варіантах здійснення кількість рапаміцину або його похідного в цьому наборі знаходиться в діапазоні приблизно 54 мг – приблизно 540 мг, наприклад, приблизно 180 мг – приблизно 270 мг або приблизно 216 мг. У деяких варіантах здійснення рапаміцин або його похідне вводять парентерально (наприклад, внутрішньовенно). У деяких варіантах здійснення цей набір не містить таксан. У деяких варіантах здійснення рапаміцин або його похідне є єдиним фармацевтично активним агентом для лікування раку, що міститься в цьому наборі. У деяких варіантах здійснення цей набір містить інший фармацевтично активний агент для лікування раку. У деяких варіантах здійснення цим іншим фармацевтично активним агентом є хіміотерапевтичний агент. У деяких варіантах здійснення цей набір містить рапаміцин. У деяких варіантах здійснення ця композиція містить більше ніж приблизно 50 % рапаміцину або його 3 UA 101610 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 похідного у формі наночастинок. У деяких варіантах здійснення білок-носій є альбуміном, таким як сироватковий альбумін людини. У деяких варіантах здійснення середній діаметр наночастинок у цій композиції дорівнює не більше ніж приблизно 200 нм (наприклад, не більше ніж приблизно 100 нм). У деяких варіантах здійснення композиції наночастинок є стерильно фільтрованими. У деяких варіантах здійснення відношення маси білка-носія до маси рапаміцину або його похідного в цих наночастинках дорівнює менше ніж приблизно 18:1. У деяких варіантах здійснення відношення маси білка-носія до маси рапаміцину або його похідного є меншим, ніж приблизно 18:1. Даний винахід забезпечує також способи лікування раку з використанням комбінованих терапій. Цей винахід забезпечує спосіб лікування раку, що передбачає: а) першу терапію, яка передбачає введення індивідууму ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій, і b) другу терапію, таку як хірургія, опромінення, генотерапія, імунотерапія, трансплантація кісткового мозку, трансплантація стовбурових клітин, гормональна терапія, прицільна терапія, кріотерапія, ультразвукова терапія, фотодинамічна терапія і/або хіміотерапія (наприклад, одна або декілька сполук або їхніх фармацевтично прийнятних солей, що є застосовними для лікування раку). У деяких варіантах здійснення цей винахід забезпечує спосіб лікування раку в індивідуума, що передбачає введення цьому індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій, і b) ефективної кількості принаймні одного іншого хіміотерапевтичного агента. У деяких варіантах здійснення цей хіміотерапевтичний агент є будь-яким із (і в деяких варіантах здійснення вибраний із групи, що складається з) антиметаболітів (у тому числі аналогів нуклеозидів), агентів на основі платини, алкілувальних агентів, інгібіторів тирозинкіназ, антрациклінових антибіотиків, вінкаалкалоїдів, інгібіторів протеасом, модуляторів HER2/neu, модуляторів EGFR, модуляторів VEGFR та інгібіторів топоізомераз. У деяких варіантах здійснення цей хіміотерапевтичний агент є агентом на основі платини, таким як карбоплатин. У деяких варіантах здійснення цей хіміотерапевтичний агент є модулятором HER2/neu (таким як інгібітор HER2/neu, наприклад, ® Herceptin ). У деяких варіантах здійснення цей хіміотерапевтичний агент є модулятором EGFR ® (таким як інгібітор EGFR, наприклад, Erbitux ). У деяких варіантах здійснення цей ® хіміотерапевтичний агент є анти-VEGF-антитілом (таким як бевацизумаб, наприклад, Avastin ). У деяких варіантах здійснення ефективні кількості композиції наночастинок і анти-VеGFантитіла синергічно інгібують проліферацію клітин або метастазування. У деяких варіантах здійснення цей хіміотерапевтичний агент впливає на шлях передачі сигналу, що включає в себе рапаміцин як мішень. У деяких варіантах здійснення цей хіміотерапевтичний агент впливає на шлях передачі сигналу, що включає в себе mTOR (такий як шлях передачі сигналу PI3K/Akt). У деяких варіантах здійснення таксан не вводять цьому індивідууму. У деяких варіантах здійснення таксан, що вводять, не є присутнім у композиції наночастинок. У деяких варіантах здійснення композицію, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій, і хіміотерапевтичний агент вводять одночасно, або в одній і тій же композиції, або в окремих композиціях. У деяких варіантах здійснення композицію наночастинок, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій, і цей хіміотерапевтичний агент вводять послідовно, наприклад, композицію наночастинок вводять або до, або після введення хіміотерапевтичного агента. У деяких варіантах здійснення введення композиції наночастинок, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій, і хіміотерапевтичного агента є співпадаючим, наприклад, період введення композиції наночастинок і період введення хіміотерапевтичного агента перекриваються один з одним. У деяких варіантах здійснення введення композиції наночастинок, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій, і хіміотерапевтичного агента не є співпадаючим. Наприклад, у деяких варіантах здійснення введення композиції наночастинок, що містять рапаміцин або його похідне і білок-носій, закінчується до введення хіміотерапевтичного агента. У деяких варіантах здійснення введення хіміотерапевтичного агента закінчується до введення композиції наночастинок, що містять рапаміцин або його похідне і білок-носій. У деяких варіантах здійснення забезпечений спосіб лікування раку в індивідуума, що передбачає а) першу терапію, яка передбачає введення цьому індивідууму композиції, що містить рапаміцин або його похідне і білок носій, і b) другу терапію, що передбачає хірургію, опромінення, генотерапію, імунотерапію, трансплантацію кісткового мозку, трансплантацію стовбурових клітин, гормональну терапію, прицільну терапію, кріотерапію, ультразвукову терапію, фотодинамічну терапію або їхні комбінації. У деяких варіантах здійснення цією другою терапією є гормональна терапія. У деяких варіантах здійснення цією другою терапією є променева терапія. У деяких варіантах здійснення цією другою терапією є хірургія. У деяких 4 UA 101610 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 варіантах здійснення першу терапію проводять перед другою терапією. У деяких варіантах здійснення першу терапію проводять після другої терапії. У деяких варіантах здійснення раком, який лікують комбінованою терапією, є рак ранньої стадії, неметастатичний рак, первинний рак, рак, що прогресує, рак, що локально прогресує, метастатичний рак, рак у стадії ремісії, рецидивуючий рак, рак в ад'ювантному сетингу, рак у неоад'ювантному сетингу або рак, що по суті не піддається гормональній терапії. У деяких варіантах здійснення цей рак є солідною пухлиною. У деяких варіантах здійснення цей рак не є солідною пухлиною (тобто є іншим, ніж солідна пухлина). У деяких варіантах здійснення цей рак є плазмоцитомою. У деяких варіантах здійснення цей рак є множинною мієломою, раком нирки (нирково-клітинним раком), раком передміхурової залози, раком легені, меланомою, раком головного мозку (наприклад, гліобластомою), раком яєчника або раком молочної залози. У деяких варіантах здійснення цей рак не є карциномою (тобто є іншим, ніж карцинома). У деяких варіантах здійснення цей рак не є раком ободової кишки (тобто є іншим, ніж рак ободової кишки). У деяких варіантах здійснення цей рак не є раком молочної залози (тобто є іншим, ніж рак молочної залози). У деяких варіантах здійснення цей рак не є раком яєчника, раком передміхурової залози або раком головного мозку. У деяких варіантах здійснення один або декілька симптомів цього раку є ослабленими. У деяких варіантах здійснення цей рак затримується або попереджається. У деяких варіантах здійснення кількість рапаміцину або його похідного в ефективній кількості цієї композиції, що використовують у комбінованій терапії, знаходиться в діапазоні приблизно 54 мг – приблизно 540 мг, наприклад, приблизно 180 мг – приблизно 270 мг або приблизно 216 мг. У деяких варіантах здійснення рапаміцин або його похідне вводять парентерально (наприклад, внутрішньовенно). У деяких варіантах здійснення таксан не вводять індивідууму (тобто вводять лікарський засіб, що відрізняється від таксану). У деяких варіантах здійснення таксан, що вводять, не є композицією, яка містить таксан у наночастинках. У деяких варіантах здійснення вводять рапаміцин. У деяких варіантах здійснення ця композиція містить більше ніж приблизно 50 % рапаміцину або його похідного у формі наночастинок. У деяких варіантах здійснення білком-носієм є альбумін, наприклад, сироватковий альбумін людини. У деяких варіантах здійснення середній діаметр наночастинок у цій композиції дорівнює не більше ніж приблизно 200 нм (наприклад, не більше ніж приблизно 100 нм). У деяких варіантах здійснення композиції наночастинок є стерильно фільтрованими. У деяких варіантах здійснення відношення маси білка-носія до маси рапаміцину або його похідного в цих наночастинках дорівнює менше ніж приблизно 18:1. У деяких варіантах здійснення відношення маси білканосія до маси рапаміцину або його похідного в цих композиціях наночастинок є меншим, ніж приблизно 18:1. Цей винахід забезпечує також фармацевтичні композиції, такі як окремі (стандартні) лікарські форми, що є застосовними в комбінованій терапії для лікування раку. Таким чином, цей винахід у деяких варіантах здійснення забезпечує фармацевтичну композицію (наприклад, окрему (стандартну) лікарську форму фармацевтичної композиції) для застосування в комбінованій терапії, що включає в себе наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій. У деяких варіантах здійснення ця фармацевтична композиція включає в себе а) наночастинки, що містять рапаміцин або його похідне і білок-носій, і b) принаймні один інший терапевтичний агент. У деяких варіантах здійснення цей інший терапевтичний агент містить хіміотерапевтичний агент. У деяких варіантах здійснення цей інший терапевтичний агент містить гормональний терапевтичний агент. У деяких варіантах здійснення ця композиція включає в себе також фармацевтично прийнятний носій. У деяких варіантах здійснення цим раком є рак ранньої стадії, неметастатичний рак, первинний рак, рак, що прогресує, рак, що локально прогресує, метастатичний рак, рак у стадії ремісії, рецидивуючий рак, рак в ад'ювантному сетингу, рак у неоад'ювантному сетингу або рак, що по суті не піддається гормональній терапії. У деяких варіантах здійснення цей рак є солідною пухлиною. У деяких варіантах здійснення цей рак не є солідною пухлиною (тобто є іншим, ніж солідна пухлина). У деяких варіантах здійснення цей рак є плазмоцитомою. У деяких варіантах здійснення цей рак є множинною мієломою, раком нирки (нирково-клітинним раком), раком передміхурової залози, раком легені, меланомою, раком головного мозку (наприклад, гліобластомою), раком яєчника або раком молочної залози. У деяких варіантах здійснення цей рак не є карциномою (тобто є іншим, ніж карцинома). У деяких варіантах здійснення цей рак не є раком ободової кишки (тобто є іншим, ніж рак ободової кишки). У деяких варіантах здійснення цей рак не є раком молочної залози (тобто є іншим, ніж рак молочної залози). У деяких варіантах здійснення цей рак не є раком яєчника, раком передміхурової залози або раком головного мозку. У деяких варіантах 5 UA 101610 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 здійснення один або декілька симптомів цього раку є ослабленими. У деяких варіантах здійснення цей рак затримується або попереджається. У деяких варіантах здійснення кількість рапаміцину або його похідного в цій композиції (наприклад, у дозі або в окремій (стандартній) лікарській формі) для застосування в комбінованій терапії знаходиться в діапазоні приблизно 54 мг – приблизно 540 мг, наприклад, приблизно 180 мг – приблизно 270 мг або приблизно 216 мг. У деяких варіантах здійснення цей носій придатний для парентерального введення (наприклад, внутрішньовенного введення). У деяких варіантах здійснення таксан не міститься в цій композиції. У деяких варіантах здійснення рапаміцин або його похідне є єдиним фармацевтично активним агентом для лікування раку, що міститься в цій композиції (наприклад, у вигляді частини набору, що містить інструкції для застосування цієї композиції з іншою терапією). У деяких варіантах здійснення ця композиція містить рапаміцин. У деяких варіантах здійснення ця композиція містить більше ніж приблизно 50 % рапаміцину або його похідного у формі наночастинок. У деяких варіантах здійснення цей білок-носій є альбуміном, наприклад, сироватковим альбуміном людини. У деяких варіантах здійснення середній діаметр наночастинок у цій композиції дорівнює не більше ніж приблизно 200 нм (наприклад, не більше ніж приблизно 100 нм). У деяких варіантах здійснення композиції наночастинок є стерильно фільтрованими. У деяких варіантах здійснення відношення маси білка-носія до маси рапаміцину або його похідного в цих наночастинках дорівнює менше ніж приблизно 18:1. У деяких варіантах здійснення відношення маси білка-носія до маси рапаміцину або його похідного в цих наночастинках є меншим, ніж приблизно 18:1. Ще в одному аспекті, цей винахід включає в себе набір із (і) композицією, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій, і (ii) інструкції для застосування в комбінованій терапії для лікування раку. Цей винахід забезпечує також набори для застосування композицій рапаміцину (або його похідних), описаних тут, у контексті комбінованої терапії. Наприклад, набір може забезпечувати таку композицію на додаток до іншої терапевтичної композиції. У деяких варіантах здійснення ці інструкції є інструкціями для забезпечення першої і другої терапії, в яких або перша, або друга терапія передбачає введення композиції, яка містить наночастинки рапаміцину або його похідного і білок-носій. У деяких варіантах здійснення цей набір додатково містить принаймні один інший терапевтичний агент. У деяких варіантах здійснення цей інший терапевтичний агент включає в себе хіміотерапевтичний агент. У деяких варіантах здійснення цей інший терапевтичний агент включає в себе гормональний терапевтичний агент. У деяких варіантах здійснення цим раком є рак ранньої стадії, неметастатичний рак, первинний рак, рак, що прогресує, рак, що локально прогресує, метастатичний рак, рак у стадії ремісії, рецидивуючий рак, рак в ад'ювантному сетингу, рак у неоад'ювантному сетингу або рак, що по суті не піддається гормональній терапії. У деяких варіантах здійснення цей рак є солідною пухлиною. У деяких варіантах здійснення цей рак не є солідною пухлиною (тобто є іншим, ніж солідна пухлина). У деяких варіантах здійснення цей рак є плазмоцитомою. У деяких варіантах здійснення цей рак є множинною мієломою, раком нирки (нирково-клітинним раком), раком передміхурової залози, раком легені, меланомою, раком головного мозку (наприклад, гліобластомою), раком яєчника або раком молочної залози. У деяких варіантах здійснення цей рак не є карциномою (тобто є іншим, ніж карцинома). У деяких варіантах здійснення цей рак не є раком ободової кишки (тобто є іншим, ніж рак ободової кишки). У деяких варіантах здійснення цей рак не є раком молочної залози (тобто є іншим, ніж рак молочної залози). У деяких варіантах здійснення цей рак не є раком яєчника, раком передміхурової залози або раком головного мозку. У деяких варіантах здійснення один або декілька симптомів цього раку є ослабленими. У деяких варіантах здійснення цей рак затримується або попереджається. У деяких варіантах здійснення кількість рапаміцину або його похідного в наборі для застосування в комбінованій терапії знаходиться в діапазоні приблизно 54 мг – приблизно 540 мг, наприклад, приблизно 180 мг – приблизно 270 мг або приблизно 216 мг. У деяких варіантах здійснення рапаміцин або його похідне вводять парентерально (наприклад, внутрішньовенно). У деяких варіантах здійснення цей набір не містить таксан. У деяких варіантах здійснення рапаміцин або його похідне є єдиним фармацевтично активним агентом для лікування раку, що міститься в цьому наборі. У деяких варіантах здійснення це набір містить інший фармацевтично прийнятний агент для лікування раку. У деяких варіантах здійснення цим іншим фармацевтично активним агентом є хіміотерапевтичний агент. У деяких варіантах здійснення цей набір містить рапаміцин. У деяких варіантах здійснення ця композиція містить більше ніж приблизно 50 % рапаміцину або його похідного у формі наночастинок. У деяких варіантах здійснення цей білокносій є альбуміном, наприклад, сироватковим альбуміном людини. У деяких варіантах 6 UA 101610 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 здійснення середній діаметр наночастинок у цій композиції дорівнює не більше ніж приблизно 200 нм (наприклад, не більше ніж приблизно 100 нм). У деяких варіантах здійснення композиції наночастинок є стерильно фільтрованими. У деяких варіантах здійснення відношення маси білка-носія до маси рапаміцину або його похідного в цих наночастинках дорівнює менше ніж приблизно 18:1. У деяких варіантах здійснення відношення маси білка-носія до маси рапаміцину або його похідного в цих композиціях наночастинок є меншим, ніж приблизно 18:1. Цей винахід забезпечує також будь-яку з описаних композицій (наприклад, композицію, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій) для будь-якого описаного тут застосування, незалежно від того, або описується вона в контексті застосування як лікарський засіб і/або в контексті застосування для готування лікарського засобу. Забезпечені також окремі лікарські форми описаних тут композицій, вироби, що містять композиції або окремі лікарські форми в придатній упаковці (наприклад, флаконах або резервуарах, у тому числі герметизованих флаконах або резервуарах і стерильних герметизованих флаконах або резервуарах), і набори, що містять ці окремі лікарські форми. Цей винахід забезпечує також способи готування і застосування описаних тут композицій. Повинно бути зрозуміло, що одна, декілька властивостей або усі властивості різних описаних тут варіантів здійснення можуть комбінуватися з утворенням інших варіантів здійснення даного винаходу. Короткий опис фігур Фігура 1 є таблицею, що перераховує внутрішньовенні фармакокінетичні параметри для альбумінвмісної композиції рапаміцину (яку далі називають тут Nab-рапаміцином). Фігура 2А є графіком Cmax залежно від дози, що показує лінійність для Nab-рапаміцину. Фігура 2В є графіком AUC залежно від дози, що показує лінійність для Nab-рапаміцину. Фігура 2C є графіком Vss залежно від дози, що показує можливий насичуваний об'єм розподілу для Nab-рапаміцину. Фігура 2D є графіком, що показує log-лінійний графік концентрації Nab-рапаміцину в крові залежно від часу після IV-введення щурам при рівнях доз 15 мг/кг, 30 мг/кг і 45 мг/кг. Фігура 3А є графіком протипухлинної активності Nab-рапаміцину в мишей із ксенотрансплантатами МХ-1 пухлини молочної залози. Фігура 3В є графіком втрати маси в мишей із ксенотрансплантатами МХ-1 пухлини молочної залози після введення Nab-рапаміцину або сольового розчину. Фігура 4 є графіком, що показує протипухлинну активність Abraxane™, Nab-рапаміцину і Nab-рапаміцину в комбінації з Abraxane™ у мишей із ксенотрансплантатами HT29 пухлини ободової кишки. Фігура 5А показує графік, що показує протипухлинну активність Nab-рапаміцину в мишей із ксенотрансплантатами HT29 пухлини ободової кишки. Фігура 5В є графіком, що показує втрату маси в мишей із ксенотрансплантатами HT29 пухлини ободової кишки після введення Nab-рапаміцину або ДМСО. Фігура 6А є графіком, що показує протипухлинну активність Nab-рапаміцину в мишей із ксенотрансплантатами HС-116 пухлини ободової кишки. Фігура 6B є графіком, що показує втрату маси в мишей у ксенотрансплантатах HCT-116 пухлини ободової кишки після введення Nab-рапаміцину або сольового розчину. Фігура 7 є графіком, що показує протипухлинну активність Nab-рапаміцину в мишей із ксенотрансплантатами MM1S пухлини множинної мієломи. Детальний опис винаходу Даний винахід забезпечує способи, композиції і набори для лікування або запобігання раку з використанням наночастинок, що містять рапаміцин або його похідне і білок-носій (такий як альбумін). Даний винахід додатково забезпечує способи, композиції і набори для застосування в комбінованій терапії для лікування або запобігання раку з використанням наночастинок, що містять рапаміцин або його похідне і білок-носій (такий як альбумін). Кожна з цих композицій може бути використана для лікування, стабілізації, запобігання і/або затримки раку. Зокрема, було показано, що наночастинки, що містять рапаміцин (які також називають "композицією наночастинок") і білок-носій альбумін, значуще інгібують ріст раку молочної залози людини, імплантованого в модель миші (приклад 3), і інгібують ріст пухлини в мишей із ксенотрансплантатами MM1S пухлини множинної мієломи (приклад 12B). Ця альбумінвмісна композиція наночастинок рапаміцину була нетоксичною при тестованих дозах і виявляла лінійну фармакокінетику стосовно дози (приклад 2). Ця композиція наночастинок альбуміну і рапаміцину підсилює проникність пухлини через опосередковане рецептором альбуміну (gp60) зв'язування білка SPARC, який негативно регулюється в деяких ракових клітинах (наприклад, клітинах раку молочної залози). Ця збільшена специфічність Nab-рапаміцину може збільшувати 7 UA 101610 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ефективність рапаміцину і може дозволити використання нижчих доз рапаміцину, що могло б мінімізувати токсичні ефекти, пов'язані з рапаміцином, усе ще при інгібуванні, стабілізації, або запобіганні затримки росту пухлини. Ця збільшена специфічність може також зменшувати токсичні побічні ефекти від взаємодій рапаміцину з нераковими клітинами і тканинами, такі як кишкова токсичність, що іноді обмежує дозу рапаміцину, яку можуть давати пацієнту. Препарат рапаміцину на основі наночастинок збільшує також розчинність рапаміцину і дозволяє використовувати більш високі дози, якщо бажано. Визначення У даному контексті, терміни "композиція" або "композиції" включають у себе композиції і є застосовними до композицій цього винаходу. Цей винахід забезпечує також фармацевтичні композиції, що містять описані тут композиції. Термін "рапаміцин" стосується тут рапаміцину або його похідних, і, отже, цей винахід розглядає і включає в себе всі ці варіанти. Рапаміцин називають іноді сіролімусом, рапаммуном або рапамуном. Посилання на "рапаміцин" використовується для спрощення опису і є зразковим. Похідні рапаміцину включають у себе, але не обмежуються ними, сполуки, що структурно подібні до рапаміцину або є сполуками того ж самого загального хімічного класу, що і рапаміцин, аналогами рапаміцину або фармацевтично прийнятними солями рапаміцину або його похідними або аналогами. У деяких варіантах здійснення рапаміцин або його похідне збільшує базальну активність АКТ, збільшує фосфорилування АКТ, збільшує активність PI3кінази, збільшує тривалість активації АКТ (наприклад, активації, індукованої екзогенним IGF-1), інгібує фосфорилування серину IRS-1, інгібує деградацію IRS-1, інгібує або змінює субклітинну локалізацію CXCR4, інгібує секрецію VEGF, зменшує експресію цикліну D2, зменшує експресію сурвівіну, інгібує IL-6-індукований ріст клітин множинної мієломи, інгібує проліферацію ракових клітин, збільшує апоптоз, збільшує зупинку клітинного циклу, збільшує розщеплення полі(АДФрибоза)полімерази, збільшує розщеплення каспази-8/каспази-9, змінює або інгібує передачу сигналу в шляхах фосфатидилінозитол-3-кінази/АКТ/mTOR і/або циклін D1/ретинобластоми, інгібує ангіогенез, і/або інгібує утворення остеокластів. У деяких варіантах здійснення похідне рапаміцину зберігає одну або декілька подібних біологічних, фармакологічних, хімічних і/або фізичних властивостей (у тому числі, наприклад, функціональність) рапаміцину. У деяких варіантах здійснення це похідне рапаміцину має принаймні приблизно 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 % або 100 % активності рапаміцину. Наприклад, зменшення розміру пухлини, кількості ракових клітин або швидкості росту пухлини, яке викликає похідне рапаміцину, складає переважно принаймні 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 % або 100 % відповідного зменшення, що викликає та сама кількість рапаміцину. Одна зразкова похідне рапаміцину включає в себе бензоїлрапаміцин, такий як бензоїлрапаміцин, описаний в абзаці [0022] WO 2006/089207, включений тут як посилання в його повному обсязі. Інші зразкові похідні рапаміцину включають у себе WY-090217, AY-22989, NSC-226080, SiiA9268A, оксаазациклогентриаконтин, темсіролімус (CCI 779 (Wyeth)), еверолімус (RAD 001 (Novartis)), пімекролімус (ASM981), SDZ-RAD, SAR943, ABT-578, AP23573 і Біолімус A9. Якщо немає інших зазначень, "індивідуум (індивід)” позначає в цьому контексті ссавця, що включає в себе, але не обмежується ними, приматів, людину, корів, коней, котів, собак або гризунів. У даному контексті, "обробка" або "лікування" позначає підхід для одержання сприятливих або бажаних результатів, у тому числі клінічних результатів. Для цілей цього винаходу, сприятливі або бажані клінічні результати включають у себе, але не обмежуються ними, один із наступних результатів: зменшення одного або декількох симптомів, що походять з цього захворювання, зменшення ступеня цього захворювання, стабілізацію цього захворювання (наприклад, запобігання або сповільнення погіршення цього захворювання), запобігання або сповільнення поширення (наприклад, метастазування) цього захворювання, запобігання або сповільнення виникнення або рецидиву цього захворювання, затримку або сповільнення прогресування цього захворювання, ослаблення стану цього захворювання, забезпечення ремісії (часткової або загальної) цього захворювання, зменшення дози одного або декількох інших лікарських засобів, необхідних для лікування цього захворювання, сповільнення прогресування цього захворювання, поліпшення якості життя і/або продовження виживання. У деяких варіантах здійснення ця композиція зменшує один або декілька симптомів, асоційованих із раком, принаймні на приблизно 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 % або 100 % порівняно з відповідним симптомом у тому самому суб'єкті до лікування або порівняно з відповідним симптомом в інших суб'єктах, що не одержують цієї композиції. У термін "лікування" включене також зменшення патологічних ускладнень раку. Способи цього винаходу розглядають будь-які один або декілька з цих аспектів лікування. 8 UA 101610 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 У даному контексті, "затримка" розвитку раку означає відстрочку, перешкоджання, сповільнення, гальмування, стабілізацію і/або відкладання розвитку цього захворювання. Ця затримка може мати тривалість часу, що варіюється, залежно від історії захворювання і/або індивідуума, що одержує лікування. Як очевидно кваліфікованому в даній галузі фахівцю, достатня або значуща затримка може, фактично, містити в собі запобігання, у тому змісті, що індивідуум не розвиває це захворювання. Спосіб, який "затримує" розвиток раку, є способом, який зменшує імовірність розвитку захворювання в конкретних межах часу і/або зменшує ступінь цього захворювання в конкретних межах часу, порівняно з контролем, що не використовує цей спосіб. Такі порівняння звичайно ґрунтуються на клінічних дослідженнях, що використовують статистично значущу кількість суб'єктів. Розвиток раку може бути детектований із використанням стандартних способів, таких як рутинні фізичні дослідження, мамографія, візуалізація або біопсія. Розвитком може також називатися прогресування захворювання, що може бути спочатку недетектованим, і воно включає в себе появу, рецидив і прояв. У даному контексті, індивідуум "із ризиком" є індивідуумом із ризиком розвитку раку. Індивідуум "із ризиком" може мати захворювання або може не мати детектованого захворювання перед використанням описаних тут способів лікування. Термін "із ризиком" означає, що індивідуум має один або декілька так званих факторів ризику, які є вимірюваними параметрами, що корелюють із розвитком раку, які описані тут. Індивідуум, що має один або декілька цих факторів ризику, має більш високу імовірність розвитку раку, ніж індивідуум без цього фактора ризику (без цих факторів ризику). "Ад'ювантним сетингом (оточенням)” називають клінічні умови, в яких індивідуум мав рак в анамнезі і звичайно відповідав на терапію, яка включає в себе, але не обмежується ними, хірургію (наприклад, хірургічну резекцію), радіотерапію і хіміотерапію. Однак, унаслідок їхньої історії хвороби, ці індивідууми вважаються з ризиком розвитку цього захворювання. Лікуванням або введенням в "ад'ювантному сетингу" називають наступний спосіб лікування. Ступінь ризику (наприклад, у випадку, коли індивідуум у цьому ад'ювантному сетингу вважається пацієнтом із "високим ризиком" або "низьким ризиком", залежить від декількох факторів, найчастіше від ступеня захворювання при початковому лікуванні. "Неоад'ювантним сетингом" називають клінічний сетинг, в якому цей спосіб проводять до первинної/дефінітивної терапії. У даному контексті, "фармацевтично активною сполукою" називають хімічну сполуку, яка індукує бажаний ефект, наприклад, лікування, стабілізацію, запобігання і/або затримку раку. У даному контексті, під "комбінованою терапією" мають на увазі першу терапію, яка включає в себе наночастинки, що містять рапаміцин або його похідне і білок-носій, разом із другою терапією (наприклад, променевою терапією, хірургією або хіміотерапевтичним агентом), застосовною для лікування, стабілізації, запобігання і/або сповільнення раку. Введення "разом з" іншою сполукою включає в себе введення в одній і тій же або різних композиціях або послідовно, одночасно, або безперервно. У деяких варіаціях, комбінована терапія необов'язково включає в себе один або декілька фармацевтично прийнятних носіїв або ексципієнтів, нефармацевтичних активних сполук і/або інертних речовин. Термін "ефективна кількість" позначає таку кількість композиції (наприклад, наночастинок, що містять рапаміцин або його похідне і білок-носій), першої терапії, другої терапії або комбінованої терапії, яка в комбінації з її параметрами ефективності і токсичності повинна бути ефективною в конкретній терапевтичній формі на підставі знання фахівця-практика. У різних варіантах здійснення ефективна кількість композиції або терапії може (і) зменшувати кількість ракових клітин; (ii) зменшувати розмір пухлини; (iii) інгібувати, гальмувати, сповільнювати до деякої міри і переважно зупиняти інфільтрацію ракових клітин у периферичні органи; (iv) інгібувати (наприклад, сповільнювати до деякої міри і переважно зупиняти) метастазування пухлини; (v) інгібувати ріст пухлини; (vi) запобігати або затримувати появу і/або рецидив пухлини; і/або (vii) послабляти до деякої міри один або декілька симптомів, асоційованих із цим раком. У різних варіантах здійснення ця кількість є достатньою для ослаблення, полегшення, зменшення і/або затримки одного або декількох симптомів раку. У деяких варіантах здійснення кількість композиції, першої терапії, другої терапії або комбінованої терапії є достатньою для зменшення розміру пухлини, зменшення кількості ракових клітин або зменшення швидкості росту пухлини принаймні на приблизно 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 % або 100 % порівняно з відповідними розміром пухлини, кількістю ракових клітин або швидкістю росту пухлини у тому ж самому суб'єкті перед лікуванням або порівняно з відповідною активністю в інших суб'єктах, що не одержують це лікування. Можуть бути використані стандартні способи для вимірювання величини (розміру) 9 UA 101610 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 цього ефекту, такі як аналізи in vitro з очищеним ферментом, аналізи на основі клітин, моделі тварин або тестування на людині. Як розуміють у даній галузі, "ефективна кількість" може бути у вигляді однієї або декількох доз, тобто для досягнення бажаного результату лікування можуть бути необхідними одна доза або множинні дози. Ефективна кількість може розглядатися в контексті введення одного або декількох терапевтичних агентів, а композиція наночастинок може розглядатися для надання в ефективній кількості, якщо, разом з одним або декількома іншими агентами, досягається або може бути досягнутий бажаний або сприятливий результат. Ці компоненти (наприклад, перша і друга терапії) у комбінованій терапії цього винаходу можуть вводитися послідовно, одночасно або безперервно з використанням тих самих або різних способів введення кожного компонента. Так, ефективна кількість комбінованої терапії включає в себе кількість першої терапії і кількість другої терапії, які, при введенні послідовно, одночасно або безперервно, дають бажаний результат. "Терапевтично ефективною кількістю" називають кількість композиції (наприклад, наночастинок, що містять рапаміцин або його похідне і білок-носій), першої терапії, другої терапії або комбінованої терапії, достатню для одержання бажаного терапевтичного результату (наприклад, зменшення тяжкості або тривалості, стабілізації тяжкості або елімінації одного або декількох симптомів раку). Для терапевтичного застосування сприятливі або бажані результати включають у себе, наприклад, зменшення одного або декількох симптомів, що походять із цього захворювання (біохімічних, гістологічних і/або поведінкових (біхевіористичних), що включають у себе його ускладнення і проміжні патологічні фенотипи, що є присутніми під час розвитку цього захворювання, поліпшення якості життя осіб, які страждають від цього захворювання, зменшення дози інших лікарських засобів, необхідних для лікування цього захворювання, затримки прогресування цього захворювання і/або пролонгування виживання пацієнтів. "Профілактично ефективною кількістю" називають кількість композиції (наприклад, наночастинок, що містять рапаміцин або його похідне і білок-носій), першої терапії, другої терапії або комбінованої терапії, достатню для запобігання або зменшення тяжкості одного або декількох майбутніх симптомів раку при введенні індивідууму, який є схильним до розвитку раку і/або у якого може розвинутись рак. Для профілактичного застосування, сприятливі або бажані результати включають у себе, наприклад, такі результати, як елімінація або зменшення ризику, ослаблення тяжкості майбутнього захворювання або затримку появи цього захворювання (наприклад, затримку біохімічних, гістологічних і/або поведінкових симптомів цього захворювання, його ускладнень і проміжних патологічних фенотипів, що є присутніми під час майбутнього розвитку цього захворювання). Термін "одночасне введення", у цьому контексті, позначає, що перший терапевтичний засіб і другий терапевтичний засіб у комбінованій терапії вводять із розділенням у часі, не більшим, ніж приблизно 15 хвилин, наприклад, не більшим, ніж приблизно 10, 5 хвилин або 1 хвилина. При одночасному введенні першої і другої терапій, перший і другий терапевтичні засоби можуть міститися в одній і тій же композиції (наприклад, композиції, що містить як перший, так і другий терапевтичні засоби) або в окремих композиціях (наприклад, перший терапевтичний засіб міститься в одній композиції і другий терапевтичний засіб міститься в іншій композиції). У цьому контексті, термін "послідовне введення" означає, що перший терапевтичний засіб і другий терапевтичний засіб у комбінованій терапії вводять із розділенням у часі, більшим, ніж приблизно 15 хвилин, наприклад, більшим, ніж приблизно 20, 30, 40, 50, 60 або більше хвилин. Або перший терапевтичний засіб, або другий терапевтичний засіб може бути введений першим. Перший і другий терапевтичні засоби містяться в окремих контейнерах, які можуть міститися в одній і тій самій упаковці або в тому самому наборі, або в різних упаковках або наборах. Термін "білки" стосується поліпептидів або полімерів амінокислот будь-якої довжини (у тому числі повної довжини або у вигляді фрагментів), що можуть бути лінійними або розгалуженими, містити модифіковані амінокислоти і/або бути перервані не-амінокислотами. Цей термін включає в себе також полімер амінокислот, що був модифікований природно або за допомогою втручання, у тому числі, наприклад, утворенням дисульфідних зв'язків, глікозилюванням, ліпідуванням, ацетилуванням, фосфорилуванням або будь-якою іншою маніпуляцією або модифікацією. У цей термін включені також, наприклад, поліпептиди, що містять один або декілька аналогів амінокислоти (у тому числі, наприклад, неприродні амінокислоти і т.д.), а також інші модифікації, відомі в даній галузі. Описані тут білки можуть бути такими, що зустрічаються в природі, тобто одержаними або зробленими з природного джерела (наприклад, крові), або синтезованими (наприклад, хімічно синтезованими або синтезованими способами рекомбінантних ДНК). Тут описані зразкові білки-носії. 10 UA 101610 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін "антимікробний агент" стосується в цьому контексті агента, який здатний інгібувати (тобто затримувати, зменшувати, сповільнювати і/або запобігати) ріст одного або декількох мікроорганізмів. Значущий мікробний ріст може бути виміряний або виявлений рядом способів, відомих у даній галузі, таких як один або декілька з наступних: (i) мікробний ріст у композиції, який є достатнім для викликання одного або декількох шкідливих ефектів для індивідуума при введенні цієї композиції цьому індивідууму; (ii) більш ніж приблизно 10-кратне збільшення мікробного росту протягом певного періоду часу (наприклад, протягом 24-годинного періоду) 3 після зовнішньої контамінації (наприклад, 10-10 колонієутворюючих одиниць при температурі в діапазоні 20-25 °C). Інші показники значущого мікробного росту описані в U.S.S.N. 11/514,030, поданому 8/30/2006, який включений тут як посилання в його повному обсязі. "Цукор", у цьому контексті, включає в себе, але не обмежується ними, моносахариди, дисахариди, полісахариди та їхні похідні або модифікації. Придатні цукри для описаних тут композицій включають у себе, наприклад, маніт, сахарозу, фруктозу, лактозу, мальтозу і трегалозу. У даному контексті, під "фармацевтично прийнятним" або "фармакологічно сумісним" мають на увазі матеріал, який не є біологічно або іншим способом небажаним, наприклад, цей матеріал може бути включений у фармацевтичну композицію, що вводиться пацієнту, без викликання будь-яких значущих небажаних біологічних ефектів або шкідливої взаємодії із будьяким з інших компонентів композиції, в якій він міститься. Фармацевтично прийнятні носії або ексципієнти переважно задовольняють необхідні стандарти токсикологічного тестування і тестування приготування і/або включені в Inactive Ingredient Guide, що випускається U.S. Food and Drug administration. У даному контексті, посилання "не" перед величиною або параметром звичайно позначає "інші, ніж" ця величина або цей параметр. Наприклад, якщо таксан не вводять, це означає, що вводять агент, інший, ніж таксан. Посилання "приблизно" перед величиною або параметром включає в себе (й описує) варіанти, що націлені на цю величину або параметр per se. Наприклад, опис "приблизно X" включає в себе опис "X". У цьому контексті та у доданій формулі винаходу, форми однини включають у себе і множину, якщо контекст не диктує явно іншого значення. Зрозуміло, що описані тут аспекти і варіанти цього винаходу включають у себе аспекти і варіанти, "що складаються" і/або "що складаються по суті з". Способи лікування раку Цей винахід забезпечує способи лікування раку в індивідуума (наприклад, людини), що передбачають введення цьому індивідууму ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій (наприклад, альбумін). Даний винахід забезпечує спосіб лікування раку в індивідуума (наприклад, людини), що передбачає введення цьому індивідууму ефективної кількості композиції, яка містить наночастинки, що містять рапаміцин і альбумін. Ця терапія може бути монотерапією або знаходитися в контексті комбінованої терапії. Крім того, цей винахід забезпечує спосіб лікування раку в індивідуума за рахунок введення цьому індивідууму ефективної кількості комбінації а) першої терапії, яка містить композицію, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білокносій (наприклад, альбумін), і b) другої терапії, застосовної для лікування раку. У деяких варіантах здійснення ця друга терапія включає в себе хірургію, променеву терапію, генотерапію, імунотерапію, трансплантацію кісткового мозку, трансплантацію стовбурових клітин, гормональну терапію, прицільну терапію, кріотерапію, ультразвукову терапію, фотодинамічну терапію і/або хіміотерапію (наприклад, одну або декілька сполук, застосовних для лікування раку). Зрозуміло, що посилання на способи й опис способів лікування раку нижче є ілюстративним і що цей опис стосується так само способів лікування раку й описує способи лікування раку з використанням комбінованої терапії. Приклади типів раку, які можуть лікуватися способами цього винаходу, включають у себе, але не обмежуються ними, адренокортикальну карциному, ангіогенну мієлоїдну метаплазію, СНІД-асоційовані типи раку (наприклад, пов'язану зі СНІДом лімфому), анальний рак, рак апендикса, астроцитому (наприклад, мозочкову і мозкову), базально-клітинний рак, рак жовчних проток (наприклад, екстрапечінковий), рак сечового міхура, рак кістки, (остеосаркому і злоякісну фіброзну гістіоцитому), пухлину мозку (наприклад, гліому, гліому стовбура головного мозку, мозочкову або мозкову астроцитому (наприклад, пілоїдну (волосоподібну) астроцитому, дифузну астроцитому, анапластичну (злоякісну) астроцитому), злоякісну гліому, епендимому, олігодендрогліому, менінгіому, краніофарингіому, гемангіобластоми, медулобластому, супратенторіальні недиференційовані нейроектодермальні пухлини, гліому зорового шляху і 11 UA 101610 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гіпоталамуса і гліобластому), рак молочної залози, бронхіальні аденоми/карциноїди, карциноїдну пухлину (наприклад, шлунково-кишкову карциноїдну пухлину), рак невідомого походження, лімфому центральної нервової системи, рак шийки матки, рак ободової кишки, колоректальний рак, хронічні мієлопроліферативні порушення, рак ендометрію (наприклад, рак матки), епендимому, рак стравоходу, пухлини сімейства Юїнга, очний рак (наприклад, внутрішньоочну меланому і ретинобластому), рак жовчного міхура, рак шлунка, шлунковокишкову карциноїдну пухлину, шлунково-кишкову стромальну пухлину (GIST), ембріональноклітинну пухлину, (наприклад, екстракраніальну, екстрагонадну, оваріальну), гестаційну трофобластну пухлину, рак голови і шиї, гепатоцелюлярний рак (рак печінки) (наприклад, гепатичний рак і гепатому), гіпофарінгеальний рак, острівково-клітинну карциному (ендокринну підшлункову залозу), рак гортані, лейкоз, рак губ і порожнини рота, рак порожнини рота, рак печінки, рак легені (наприклад, дрібноклітинний рак легені, недрібноклітинний рак легені, аденокарциному легені і плоскоклітинний рак легені), лімфоїдну неоплазму (наприклад, лімфому), медулобластому, меланому, мезотеліому, метастатичний плоскоклітинний рак шиї, рак порожнини рота, синдром множинної ендокринної неоплазії, мієлодиспластичні синдроми, мієлодиспластичні/мієлопроліферативні захворювання, рак порожнини носа та навколоносових пазух, назофарингеальний рак, нейробластому, нейроендокринний рак, орофарингеальний рак, рак яєчника (наприклад, епітеліальний рак яєчника, ембріонально-клітинну пухлину яєчника, пухлину яєчника з потенційною низькою злоякісністю), рак підшлункової залози, рак паращитовидної залози, рак статевого члена, перитонеальний рак, фарингеальний рак, феохромоцитому, пінеобластому і супратенторіальні недиференційовані нейроектодермальні пухлини, пухлину гіпофіза, плевролегеневу бластому, лімфому, недиференційовану лімфому центральної нервової системи (мікрогліому), легеневий лімфангіоміоматоз, ректальний рак, рак нирки, рак ниркових мисок і сечоводу (рак перехідних клітин), рабдоміосаркому, рак слинних залоз, рак шкіри (наприклад, не-меланому (наприклад, плоскоклітинну карциному), меланому і карциному клітин Меркеля), рак тонкої кишки, плоскоклітинний рак, рак яєчок, рак горла, тимому і карциному вилочкової залози, рак щитовидної залози, туберозний склероз, рак сечовипускального каналу, рак піхви, рак вульви, пухлину Вільмса і післятрансплантаційне лімфопроліферативне порушення (PTLD), патологічну васкулярну проліферацію, асоційовану з факоматозами, набряк (наприклад, набряк, асоційований із пухлинами головного мозку) і синдром Мейжа. У деяких варіантах здійснення забезпечені способи лікування раку в індивідуума за рахунок введення цьому індивідууму (наприклад, людині) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій (наприклад, альбумін), де цей рак є лімфоїдним новоутворенням (неоплазмою) (наприклад, лімфомою). У деяких варіантах здійснення забезпечені способи лікування раку в індивідуума за рахунок введення цьому індивідууму (наприклад, людині) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин і альбумін, де цей рак є лімфоїдною неоплазмою (наприклад, лімфомою). У деяких варіантах здійснення лімфоїдна неоплазма (наприклад, лімфома) є В-клітинною неоплазмою. Приклади В-клітинних неоплазм включають у себе, але не обмежуються ними, неоплазми В-клітин-попередників (наприклад, лейкоз/лімфома В-клітин-попередників) і неоплазми периферичних В-клітин (наприклад, В-клітинний хронічний лімфоцитарний лейкоз/пролімфоцитарний лейкоз/дрібноклітинну лімфоцитарну лімфому (дрібноклітинну лімфоцитарну (SL) NHL), лімфоплазмацитоїдну лімфому/імуноцитому, лімфому клітин кори великого мозку (pallium), лімфому з фолікулярним центром, фолікулярну лімфому (наприклад, цитологічні ступені: I (дрібні клітини), II (змішані дрібні і великі клітини), III (великі клітини) і/або підтип: дифузійний тип і переважно дрібноклітинний тип), лімфому низького ступеня/фолікулярну не-ходжкінську лімфому (NHL), лімфому проміжного ступеня/фолікулярну NHL, В-клітинну лімфому маргінальної зони (наприклад, екстранодулярну (наприклад, MALT-тип +/- моноцитоїдні В-клітини) і/або нодулярну (+/- моноцитоїдні В-клітини)), лімфому селезінкової маргінальної зони (наприклад, +/- ворсинчасті лімфоцити), лейкемічний ретиноендотеліоз, плазмоцитому/мієлому плазматичних клітин (наприклад, мієлому і множинну мієлому), дифузну великоклітинну В-клітинну лімфому (наприклад, недиференційовану медіастинальну (тимусну) В-клітинну лімфому), дифузну NHL проміжного ступеня, лімфому Беркіта, В-клітинну лімфому високого ступеня, Беркіт-подібну імунобластну NHL високого ступеня, лімфобластну NHL високого ступеня, дрібноклітинну з нерозщепленими клітинами NHL високого ступеня, об'ємне захворювання NHL, пов'язану зі СНІДом лімфому, і макроглобулінемію Вальденстрема. У деяких варіантах здійснення лімфоїдна неоплазма (наприклад, лімфома) є Т-клітинною і/або можливо NK-клітинною неоплазмою. Приклади Т-клітинної і/або можливої NK-клітинної неоплазм включають у себе, але не обмежуються ними, неоплазми Т-клітин-попередників 12 UA 101610 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (лімфома/лейкоз Т-лімфобластів-попередників) і неоплазми периферичних Т-клітин і NK-клітин (наприклад, Т-клітинний хронічний лімфоцитарний лейкоз/пролімфоцитарний лейкоз і великоклітинний гранулярний лімфоцитарний лейкоз (LGL) (наприклад, Т-клітинного типу і/або NK-клітинного типу), шкірну Т-клітинну лімфому (наприклад, грибоподібний мікоз (хвороба Алібера)/синдром (ретикульоз) Сезарі)), неспеціалізовані недиференційовані Т-клітинні лімфоми (наприклад, цитологічні категорії (наприклад, клітини середнього розміру, змішані середні і великі клітини), великі клітини, лімфоепітеліоїдні клітини, печінково-селезінкову -Tклітинну лімфому і підшкірну панікулітну (целюлітну) Т-клітинну лімфому), ангіоімунобластну Тклітинну лімфому (AILD), ангіоцентричну лімфому, кишкову Т-клітинну лімфому (наприклад, асоційовану з +/- ентеропатією), Т-клітинну лімфому/лейкоз дорослих (ATL), анапластичну великоклітинну лімфому (ALCL) (наприклад, CD30+, T- і нуль-клітинних типів), анапластичну великоклітинну лімфому і лімфому, подібну до лімфоми Ходжкіна). У деяких варіантах здійснення лімфоїдна неоплазма (наприклад, лімфома) є хворобою Ходжкіна. Наприклад, хвороба Ходжкіна може бути переважно лімфоцитарним, нодулярним склерозом, зі змішаною насиченістю клітинами, із виснаженням лімфоцитів і/або збагаченням лімфоцитами. У деяких варіантах здійснення забезпечені способи лікування раку в індивідуума за рахунок введення цьому індивідууму (наприклад, людині) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій (наприклад, альбумін), де цей рак є лейкозом. У деяких варіантах здійснення забезпечені способи лікування раку в індивідуума за рахунок введення цьому індивідууму (наприклад, людині) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин і альбумін, де цей рак є лейкозом. У деяких варіантах здійснення цей лейкоз є хронічним лейкозом. Приклади хронічного лейкозу включають у себе, але не обмежуються ними, хронічний мієлоцитарний I (гранулоцитарний) лейкоз, хронічний мієлогенний і хронічний лімфоцитарний лейкоз (CLL). У деяких варіантах здійснення цей лейкоз є гострим лейкозом. Приклади гострого лейкозу включають у себе, але не обмежуються ними, гострий лімфобластний лейкоз (ALL), гострий мієлоїдний лейкоз (наприклад, мієлобластний, промієлоцитарний, мієломоноцитарний, моноцитарний і еритролейкоз). У деяких варіантах здійснення забезпечені способи лікування раку композиціями, що містять наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій (наприклад, альбумін), де цей рак є рідкою пухлиною або плазмоцитомою. У деяких варіантах здійснення забезпечені способи лікування раку в індивідуума за рахунок введення цьому індивідууму (наприклад, людині) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин і альбумін, де цим раком є рідка пухлина або плазмоцитома. Плазмоцитома включає в себе, але не обмежується нею, мієлому. Мієлома включає в себе, але не обмежується ними, плазмоцитому, солітарну мієлому або множинну мієлому. У деяких варіантах здійснення ця плазмоцитома є множинною мієломою. У деяких варіантах здійснення забезпечені способи лікування раку в індивідуума за рахунок введення цьому індивідууму (наприклад, людині) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій (наприклад, альбумін), де цей рак є множинною мієломою. У деяких варіантах здійснення забезпечені способи лікування раку в індивідуума за рахунок введення цьому індивідууму (наприклад, людині) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин і альбумін, де цей рак є множинною мієломою. Приклади множинної мієломи включають у себе, але не обмежуються ними, множинну мієлому IgG, множинну мієлому ІgA, множинну мієлому IgD, множинну мієлому ІgE і несекреторну множинну мієлому. У деяких варіантах здійснення множинна мієлома є множинною мієломою IgG. У деяких варіантах здійснення множинна мієлома є множинною мієломою ІgA. У деяких варіантах здійснення множинна мієлома є "стертою" або інертною мієломою. У деяких варіантах здійснення множинна мієлома є прогресуючою множинною мієломою. У деяких варіантах здійснення множинна мієлома може бути стійкою до лікарського засобу, такого як, але не тільки, бортезомід, дексаметазон (Dex-), доксорубіцин (Dox-) і мелфалан (LR). У деяких варіантах здійснення цей індивідуум може бути людиною, яка має ген, генетичну мутацію або поліморфізм, асоційовані з множинною мієломою (наприклад, ras, PTEN, Rb1, MTS1/pl6INK4A/CDKN2, MTS2/p15INK4B і/або p53) або має одну або декілька зайвих копій гена, асоційованого з множинною мієломою. У деяких варіантах здійснення цей індивідуум має мутацію ras або PTEN. У деяких варіантах здійснення ці ракові клітини залежать від шляху mTOR для трансляції однієї або декількох mRNA. У деяких варіантах здійснення ці ракові клітини не здатні синтезувати мРНК із використанням mTOR-незалежного шляху. У деяких 13 UA 101610 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 варіантах здійснення ці ракові клітини мають зменшену активність PTEN або не мають активності PTEN або мають зменшену експресію PTEN порівняно з нераковими клітинами. У деяких варіантах здійснення ці ракові клітини мають збільшену активність і/або експресію АКТ порівняно з нераковими клітинами. У деяких варіантах здійснення забезпечені способи лікування раку в індивідуума за рахунок введення цьому індивідууму (наприклад, людині) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій (наприклад, альбумін), де цей рак є солідною пухлиною. У деяких варіантах здійснення забезпечені способи лікування раку в індивідуума за рахунок введення цьому індивідууму (наприклад, людині) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин і альбумін, де цей рак є солідною пухлиною. У деяких варіантах здійснення ця солідна пухлина включає в себе, але не обмежується ними, саркоми і карциноми, такі як фібросаркома, міксосаркома, ліпосаркома, хондросаркома, остеогенна саркома, хордома, ангіосаркома, ендотеліосаркома, лімфангіосаркома, лімфангіоендотеліосаркома, саркома Капоші, саркома м'яких тканин, маткова сакронома/синовіома, мезотеліома, пухлина Юїнга, лейоміосаркома, рабдоміосаркома, карцинома ободової кишки, рак підшлункової залози, рак молочної залози, рак яєчників, рак передміхурової залози, плоскоклітинна карцинома, базально-клітинна карцинома, аденокарцинома, карцинома потових залоз, карцинома клітин сальних залоз, папілярна карцинома, папілярні аденокарциноми, цистаденокарцинома, медулярна карцинома, бронхогенна карцинома, нирково-клітинна карцинома, гепатома, карцинома жовчних проток, хоріокарцинома, семінома, ембріональна карцинома, пухлина Вільмса, рак шийки матки, рак яєчок, рак легені, дрібноклітинний рак легені, рак сечового міхура, епітеліальна карцинома, гліома, астроцитома, медулобластома, краніофарингіома, епендімома, пінеалома, гемангіобластома, невринома слухового нерва, олігодендрогліома, менінгіома, меланома, нейробластома і ретинобластома. Таким чином, у деяких варіантах здійснення забезпечені способи лікування раку в індивідуума за рахунок введення цьому індивідууму (наприклад, людині) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій (наприклад, альбумін), де цей рак є раком молочної залози. У деяких варіантах здійснення забезпечені способи лікування раку молочної залози в індивідуума за рахунок введення цьому індивідууму (наприклад, людині) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин і альбумін. У деяких варіантах здійснення цей рак молочної залози є раком молочної залози ранньої стадії, неметастатичним раком молочної залози, запущеним раком молочної залози, раком молочної залози стадії IV, локально прогресуючим раком молочної залози, метастатичним раком молочної залози, раком молочної залози в стадії ремісії, раком молочної залози в ад'ювантному сетингу або раком молочної залози в неоад'ювантному сетингу. У деяких конкретних варіантах здійснення рак молочної залози є раком у неоад'ювантному сетингу. У деяких варіантах здійснення забезпечені способи лікування раку в запущеній стадії (запущених стадіях). У деяких варіантах здійснення забезпечені способи лікування раку молочної залози (який може бути HER2-позитивним або HER2-негативним), у тому числі, наприклад, запущеного раку молочної залози, раку молочної залози стадії IV, локально запущеного раку молочної залози і метастатичного раку молочної залози. У деяких варіантах здійснення цим індивідуумом може бути людина, яка має ген, генетичну мутацію або поліморфізм, асоційовані з раком молочної залози (наприклад, BRCA1, BRCA2, ATM, CHEK2, RAD51, AR, DIRAS3, ERBB2, TP53, AKT, PTEN і/або PI3K), або має одну або декілька зайвих копій гена (наприклад, одну або декілька зайвих копій гена HER2), асоційованого з раком молочної залози. У деяких варіантах здійснення цей спосіб додатково передбачає ідентифікацію популяції ракових пацієнтів (тобто популяцію раку молочної залози) на основі статусу рецепторів гормонів пацієнтів, що мають пухлинну тканину, яка не експресує ні ER, ні PgR, і введення цій популяції пацієнтів ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій (наприклад, альбумін). У деяких варіантах здійснення забезпечені способи лікування раку в індивідуума за рахунок введення цьому індивідууму (наприклад, людині) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій (наприклад, альбумін), де цей рак є нирково-клітинним раком (який також називають раком нирки, нирковою аденокарциномою або гіпернефромою). У деяких варіантах здійснення забезпечені способи лікування раку в індивідуума за рахунок введення цьому індивідууму (наприклад, людині) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин і альбумін, де цей рак є нирковоклітинним раком. У деяких варіантах здійснення нирково-клітинний рак є аденокарциномою. У деяких варіантах здійснення клітинно-нирковий рак є світлоклітинним нирково-клітинним раком, 14 UA 101610 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 папілярним нирково-клітинним раком (який також називають хромофільним нирково-клітинним раком), хромофобним нирково-клітинним раком, нирково-клітинним раком збиральних протоків, гранулярним нирково-клітинним раком, змішаним гранулярним нирково-клітинним раком, нирковими ангіоміоліпомами або веретеноклітинним нирково-клітинним раком. У деяких варіантах здійснення цей індивідуум може бути людиною, яка має ген, генетичну мутацію або поліморфізм, асоційовані з нирково-клітинним раком (наприклад, VHL, TSC1, TSC2, CUL2, MSH2, MLH1, INK4a/ARF, MET, TGF-, TGF-1, IGF-1, IGF-1R, AKT і/або PTEN), або має одну або декілька зайвих копій гена, асоційованого з нирково-клітинним раком. У деяких варіантах здійснення нирково-клітинний рак асоційований із (1) синдромом фон Гіппеля-Ландау (VHL), (2) спадкоємним папілярним раком нирки (HPRC), (3) сімейною нирковою онкоцитомою (FRO), асоційованою із синдромом Берта-Хогга-Дубе (BHDS) або (4) спадкоємною нирковою карциномою (HRC). Забезпечені способи лікування нирково-клітинного раку на будь-якій із чотирьох стадій, I, II, III або IV, відповідно до класифікації за стадіями American Joint Committee on Cancer (AJCC). У деяких варіантах здійснення нирково-клітинний рак є нирково-клітинним раком стадії IV. У деяких варіантах здійснення забезпечені способи лікування раку в індивідуума за рахунок введення цьому індивідууму (наприклад, людині) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій (наприклад, альбумін), де цей рак є раком передміхурової залози. У деяких варіантах здійснення забезпечені способи лікування раку введенням цьому індивідууму (наприклад, людині) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин і альбумін, де цей рак є раком передміхурової залози. У деяких варіантах здійснення рак передміхурової залози є аденокарциномою. У деяких варіантах здійснення рак передміхурової залози є саркомою, нейроендокринною пухлиною, дрібноклітинним раком, раком проток або лімфомою. Забезпечені способи лікування раку передміхурової залози на будь-якій із чотирьох стадій, A, B, C або D, відповідно до системи стадійності Jewett. У деяких варіантах здійснення рак передміхурової залози є раком передміхурової залози стадії А (цей рак не може бути виявлений під час ректального дослідження). У деяких варіантах здійснення рак передміхурової залози є раком передміхурової залози стадії В (ця пухлина включає в себе більше тканини усередині передміхурової залози, вона може бути виявлена під час ректального дослідження або вона може бути виявлена за допомогою біопсії, яку виконують через високий рівень PSA). У деяких варіантах здійснення цей рак передміхурової залози є раком передміхурової залози стадії С (цей рак поширюється за межі передміхурової залози до прилеглих тканин). У деяких варіантах здійснення рак передміхурової залози є раком передміхурової залози стадії D. У деяких варіантах здійснення рак передміхурової залози може бути андроген-незалежним раком передміхурової залози (AIPC). У деяких варіантах здійснення рак передміхурової залози може бути андроген-залежним раком передміхурової залози. У деяких варіантах здійснення цей рак передміхурової залози може бути таким, що не піддається гормональній терапії. У деяких варіантах здійснення цей рак передміхурової залози може бути таким, що по суті не піддається гормональній терапії. У деяких варіантах здійснення цей індивідуум може бути людиною, яка має ген, генетичну мутацію або поліморфізм, асоційовані з раком передміхурової залози (наприклад, RNASEL/HPC1, ELAC2/HPC2, SR-A/MSR1, CHEK2, BRCA2, PON1, OGG1, MIC-1, TLR4 і/або PTEN) або має одну або декілька зайвих копій гена, асоційованого з раком передміхурової залози. У деяких варіантах здійснення забезпечені способи лікування раку в індивідуума за рахунок введення цьому індивідууму (наприклад, людині) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій (наприклад, альбумін), де цей рак є раком легені. У деяких варіантах здійснення забезпечені способи лікування раку введенням цьому індивідууму (наприклад, людині) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин і альбумін, де цей рак є раком легені. У деяких варіантах здійснення цей рак є раком легені, таким як недрібноклітинний рак легені (NSCLC). Приклади NCSLC включають у себе, але не обмежуються ними, великоклітинну карциному (наприклад, великоклітинну нейроендокринну карциному, об'єднану великоклітинну нейроендокринну карциному, базалоїдну карциному, лімфоепітеліома-подібну карциному, світлоклітинну карциному і великоклітинну карциному з рабдоїдним фенотипом), аденокарциному (наприклад, ацинарну, папілярну (наприклад, бронхіолоальвеолярну карциному, немуцинозного, муцинозного, змішаного муцинозного і немуцинозного і невизначеного клітинного типу), солідну аденокарциному з муцином, аденокарциному зі змішаними підтипами, добре диференційовану фетальну аденокарциному, муцинозну (слизоутворювальну) (колоїдну) аденокарциному, муцинозну цистаденокарциному, персневидно-клітинну аденокарциному і світлоклітинну 15 UA 101610 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 аденокарциному), нейроендокринні пухлини легень і плоскоклітинну карциному (папілярну, світлоклітинну, дрібноклітинну і базалоїдну). У деяких варіантах здійснення NSCLC може бути, відповідно до класифікацій TNM, пухлиною стадії Т (первинною пухлиною), пухлиною стадії N (регіональними лімфатичними вузлами) або пухлиною стадії М (віддаленим метастазом). У деяких варіантах здійснення рак легені є карциноїдом (типовим або атиповим), аденосквамозною карциномою, циліндромою або карциномою слинних залоз (наприклад, аденокістозною карциномою або мукоепідермоїдною карциномою). У деяких варіантах здійснення рак легені є карциномою з плеоморфними, саркоматоїдними або саркоматозними елементами (наприклад, карциномами з веретеноподібними і/або гігантськими клітинами, веретеноклітинною карциномою, гігантоклітинною карциномою, карциносаркомою або легеневою бластомою). У деяких варіантах здійснення цей рак є дрібноклітинним раком легені (SCLC; який також називають вівсяно-клітинною карциномою). Цей дрібноклітинний рак легені може бути дрібноклітинним раком обмеженої стадії, широкої стадії або рецидивуючої стадії. У деяких варіантах здійснення цей індивідуум може бути людиною, яка має ген, генетичну мутацію або поліморфізм, можливо асоційовані або асоційовані з раком легені (наприклад, SASH1, LATS1, IGF2R, PARK2, KRAS, PTEN, Kras2, Krag, Pas1, ERCC1, XPD, IL8RA, EGFR, 1AD, EPHX, MMP1, MMP2, MMP3, MMP12, IL1, RAS і/або AKT), або має одну або декілька зайвих копій гена, асоційованого з раком легені. У деяких варіантах здійснення забезпечені способи лікування раку в індивідуума за рахунок введення цьому індивідууму (наприклад, людині) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій (наприклад, альбумін), де цей рак є раком головного мозку. У деяких варіантах здійснення забезпечені способи лікування раку введенням цьому індивідууму (наприклад, людині) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин і альбумін, де цей рак є раком головного мозку. У деяких варіантах здійснення цей рак є гліомою, гліомою стовбурових клітин, мозочковою або мозковою астроцитомою (наприклад, пілоїдною астроцитомою, дифузною астроцитомою або анапластичною (злоякісною) астроцитомою), злоякісною гліомою, епендімомою, олігодендрогліомою, менінгіомою, краніофарингіомою, гемангіогіобластомами, медулобластомою, супратенторіальними недиференційованими нейроектодермальними пухлинами, гліомою зорового шляху і гіпоталамуса або гліобластомою. У деяких варіантах здійснення рак головного мозку є гліобластомою (яку також називають поліформною гліобластомою або астроцитомою стадії 4). У деяких варіантах здійснення ця гліобластома може бути стійкою до опромінення. У деяких варіантах здійснення ця гліобластома може бути чутливою до опромінення. У деяких варіантах здійснення ця гліобластома може бути інфратенторіальною. У деяких варіантах здійснення ця гліобластома є супратенторіальною. У деяких варіантах здійснення цей індивідуум може бути людиною, яка має ген, генетичну мутацію або поліморфізм, асоційовані з раком головного мозку (наприклад, гліобластомою) (наприклад, NRP/B, MAGE-E1, MMACI-E1, PTEN, LOH, p53, MDM2, DCC, TP-73, Rb1, EGFR, PDGFR-, PMS2, MLH1 і/або DMBT1), або має одну або декілька зайвих копій гена, асоційованого з раком головного мозку (наприклад, гліобластомою) (наприклад, MDM2, EGFR і PDGR-). У деяких варіантах здійснення забезпечені способи лікування раку в індивідуума за рахунок введення цьому індивідууму (наприклад, людині) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій (наприклад, альбумін), де цей рак є меланомою. У деяких варіантах здійснення забезпечені способи лікування раку введенням цьому індивідууму (наприклад, людині) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин і альбумін, де цей рак є меланомою. У деяких варіантах здійснення забезпечені способи лікування раку в індивідуума за рахунок введення цьому індивідууму (наприклад, людині) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій (наприклад, альбумін), де цей рак є раком яєчника. У деяких варіантах здійснення забезпечені способи лікування раку введенням цьому індивідууму (наприклад, людині) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин і альбумін, де цей рак є раком яєчника. У деяких варіантах здійснення цей рак є епітеліальним раком яєчника. Зразкові гістологічні класифікації епітеліального раку яєчника включають у себе: серозні цистоми (наприклад, серозні доброякісні цистаденоми, серозні цистаденоми з проліферувальною активністю епітеліальних клітин і ядерними патологіями, але без інфільтративного руйнівного росту, або серозні цистаденокарциноми), муцинозні (слизеутворювальні) цистоми (наприклад, муцинозні доброякісні цистаденоми, муцинозні цистаденоми з проліферувальною активністю епітеліальних клітин і ядерними патологіями, але без інфільтративного руйнівного росту, або 16 UA 101610 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 муцинозні цистаденокарциноми), ендометріоїдні пухлини (наприклад, ендометріоїдні доброякісні кісти, ендометріоїдні пухлини з проліферувальною активністю епітеліальних клітин і ядерними патологіями, але без інфільтративного руйнівного росту, або ендометріоїдні аденокарциноми), світлоклітинні (мезонефроїдні) пухлини (наприклад, доброякісні світлоклітинні пухлини, світлоклітинні пухлини з проліферувальною активністю епітеліальних клітин і ядерними патологіями, але без інфільтративного руйнівного росту, світлоклітинні або цистаденокарциноми), некласифіковані пухлини, які не можуть бути віднесені ні до однієї з вищезгаданих груп, або інші злоякісні пухлини. У різних варіантах здійснення епітеліальний рак яєчника є раком стадії I (наприклад, стадії IA, IB або IC), стадії II (наприклад, стадії IIA, IIB або IIC), стадії III (наприклад, стадії IIIA, IIIB або IIIC) або стадії IV. У деяких варіантах здійснення цей індивідуум може бути людиною, яка має ген, генетичну мутацію або поліморфізм, асоційовані з раком яєчника (наприклад, BRCA1 або BRCA2), або має одну або декілька зайвих копій гена, асоційованого з раком яєчника (наприклад, одну або декілька зайвих копій гена HER2). У деяких варіантах здійснення цей рак є ембріонально-клітинною пухлиною яєчника (гоноцитомою, герміномою). Зразкові гістологічні підтипи включають у себе дисгерміноми або інші ембріонально-клітинні пухлини (наприклад, пухлини жовткової протоки, такі як гепатоїдні або кишкові пухлини, ембріональні карциноми, оліембріоми, хоріокарциноми, або тератоми пухлини змішаних форм). Зразковими тератомами є незрілі тератоми, зрілі тератоми, солідні тератоми і кістозні тератоми (наприклад, дермоїдні кісти, такі як зрілі кістозні тератоми, і дермоїдні кісти зі злоякісним перетворенням). Деякі тератоми є монодермальними і високо спеціалізованими, наприклад, struma ovarii (аденома яєчника), карциноїд, struma ovarii (аденома яєчника) і карциноїд, або інші (наприклад, злоякісні нейроектодермальні пухлини та епендимоми). У деяких варіантах здійснення ембріонально-клітинна пухлина яєчника знаходиться в стадії I (наприклад, у стадії IA, IB або IC), стадії II (наприклад, у стадії IIA, IIB або IIC), стадії III (наприклад, у стадії IIIA, IIIB або IIIC) або в стадії IV. У деяких варіантах здійснення забезпечені способи лікування раку в індивідуума за рахунок введення цьому індивідууму (наприклад, людині) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій (наприклад, альбумін), де цей рак є нейроендокринним раком. У деяких варіантах здійснення цей індивідуум може бути людиною, яка має ген, генетичну мутацію або поліморфізм, асоційовані з нейроендокринним раком (наприклад, TSC1, TSC2, IGF-1, IGF-1R і/або VHL), або має одну або декілька зайвих копій гена, асоційованого з нейроендокринним раком. У деяких варіантах здійснення забезпечені способи лікування раку в індивідуума за рахунок введення цьому індивідууму (наприклад, людині) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій (наприклад, альбумін), де цей рак є раком ободової кишки. У деяких варіантах здійснення цей індивідуум може бути людиною, яка має ген, генетичну мутацію або поліморфізм, асоційовані з раком ободової кишки (наприклад, RAS, AKT, PTEN, PI3K і/або EGFR), або має одну або декілька зайвих копій гена, асоційованого з раком ободової кишки. У деяких варіантах здійснення забезпечені способи лікування раку в індивідуума за рахунок введення цьому індивідууму (наприклад, людині) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій (наприклад, альбумін), де цей рак характеризується активацією PI3K або AKT. У деяких варіантах здійснення цим раком, що + характеризується активацією PI3K і/або AKT, є HER2 рак молочної залози, хронічний мієлогенний лейкоз, рак яєчника, ендометріальний рак, саркома, плоскоклітинна карцинома голови і шиї або рак щитовидної залози. У деяких варіаціях, цей рак додатково характеризується ампліфікацією гена AKT. У деяких варіантах здійснення забезпечені способи лікування раку в індивідуума за рахунок введення цьому індивідууму (наприклад, людині) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій (наприклад, альбумін), де цей рак характеризується надекспресією цикліну D1. У деяких варіантах здійснення цей рак, що характеризується надекспресією цикліну D, є лімфомою клітин кори великого мозку (pallium) або раком молочної залози. У деяких варіантах здійснення забезпечені способи лікування раку в індивідуума за рахунок введення цьому індивідууму (наприклад, людині) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій (наприклад, альбумін), де цей рак характеризується надекспресією cMYC. У деяких варіантах здійснення цей рак, що характеризується надекспресією cMYC, є лімфомою Беркіта. 17 UA 101610 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У деяких варіантах здійснення забезпечені способи лікування раку в індивідуума за рахунок введення цьому індивідууму (наприклад, людині) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій (наприклад, альбумін), де цей рак характеризується надекспресією HIF. У деяких варіантах здійснення цей рак, що характеризується надекспресією HIF, є нирково-клітинною карциномою фон Гіппеля-Ландау. У деяких варіантах здійснення цей рак додатково містить мутацію VHL. У деяких варіантах здійснення забезпечені способи лікування раку в індивідуума за рахунок введення цьому індивідууму (наприклад, людині) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій (наприклад, альбумін), де цей рак характеризується втратою TSC1 і/або TSC2. У деяких варіантах здійснення цей рак, що характеризується втратою TSC1 і/або TSC2, є туберозним склерозом або легеневим лімфангіоміоматозом. У деяких варіантах здійснення забезпечені способи лікування раку в індивідуума за рахунок введення цьому індивідууму (наприклад, людині) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій (наприклад, альбумін), де цей рак характеризується мутацією TSC2. У деяких варіантах здійснення цей рак, що характеризується мутацією TSC2, є нирковими ангіоміоліпомами. У деяких варіантах здійснення забезпечені способи лікування раку в індивідуума за рахунок введення цьому індивідууму (наприклад, людині) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій (наприклад, альбумін), де цей рак характеризується мутацією PTEN. У деяких варіантах здійснення мутація PTEN є втратою функції PTEN. У деяких варіантах здійснення рак, що характеризується мутацією PTEN, є гліобластомою, ендометріальним раком, раком передміхурової залози, саркомою або раком молочної залози. У деяких варіантах здійснення способи лікування, забезпечені тут, можуть бути також використані для лікування раку, який не є солідною пухлиною (тобто є іншим, ніж солідна пухлина). У деяких варіантах здійснення способи лікування, забезпечені тут, можуть бути також використані для лікування раку, який не є карциномою. У деяких варіантах здійснення способи лікування, забезпечені тут, можуть бути також використані для лікування раку, який не є саркомою. У деяких варіантах здійснення способи лікування, забезпечені тут, можуть бути також використані для лікування раку, який не є лімфомою. У деяких варіантах здійснення способи лікування, забезпечені тут, можуть бути також використані для лікування раку, який не є раком ободової кишки (тобто є іншим, ніж рак ободової кишки). У деяких варіантах здійснення способи лікування, забезпечені тут, можуть бути також використані для лікування раку, який не є раком молочної залози (тобто є іншим, ніж рак молочної залози). У деяких варіантах здійснення способи лікування, забезпечені тут, можуть бути також використані для лікування раку, який не є раком яєчника, раком головного мозку і/або раком передміхурової залози (тобто є іншим, ніж рак яєчника, рак головного мозку і/або рак передміхурової залози). Будь-який із забезпечених тут способів лікування може бути використаний для лікування первинної пухлини. Будь-який із забезпечених тут способів лікування може бути використаний також для лікування метастатичного раку (тобто раку, що метастазував з цієї первинної пухлини). Будь-який із забезпечених тут способів лікування може бути використаний для лікування раку в запущеній стадії. Будь-який із забезпечених тут способів лікування може бути використаний для лікування раку в локально запущеній стадії. Будь-який із забезпечених тут способів лікування може бути використаний для лікування раку ранньої стадії. Будь-який із забезпечених тут способів лікування може бути використаний для лікування раку в стадії ремісії. У деяких із цих варіантів будь-якого із забезпечених тут способів лікування, цей рак мав рецидив після ремісії. У деяких варіантах будь-якого із забезпечених тут способів лікування цей рак є прогресуючим раком. Будь-який із забезпечених тут способів лікування може бути використаний для лікування раку, що по суті не піддається гормональній терапії. Будь-який із забезпечених тут способів лікування може бути використаний для лікування HER-2-позитивного раку. Будь-який із забезпечених тут способів лікування може бути використаний для лікування HER-2-негативного раку. Будь-який із забезпечених тут способів лікування може бути використаний для лікування індивідуума (наприклад, людини), який був діагностований як такий, що має рак, або можливо має рак. У деяких варіантах здійснення цей індивідуум може бути людиною, що виявляє один або декілька симптомів, асоційованих із раком. У деяких варіантах здійснення цей індивідуум може мати запущене захворювання або захворювання меншого ступеня, таке як захворювання з низькою масою пухлини. У деяких варіантах здійснення цей індивідуум знаходиться в ранній стадії раку. У деяких варіантах здійснення цей індивідуум знаходиться в прогресуючій стадії 18 UA 101610 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 раку. У деяких варіантах здійснення будь-якого із забезпечених тут способів лікування цей індивідуум може бути людиною, яка генетично або іншим способом є схильною (наприклад, має фактор ризику) до розвитку раку, яка була діагностована або не була діагностована як така, що має рак. У деяких варіантах здійснення ці фактори ризику включають у себе, але не обмежуються ними, вік, стать, расу, раціон, історію попереднього захворювання, присутність попередньої хвороби, генетичні (наприклад, спадкоємні) фактори і вплив навколишнього середовища. У деяких варіантах здійснення індивідууми з ризиком стосовно раку, включають у себе індивідуумів, які мають родичів, що перенесли це захворювання, і індивідуумів, ризик яких визначений аналізом генетичних або біохімічних маркерів. Будь-який із забезпечених тут способів лікування може практикуватися в ад'ювантному сетингу. Будь-який із забезпечених тут способів лікування може практикуватися в неоад'ювантному сетингу, тобто цей спосіб може проводитися перед первинною/дефінітивною терапією. У деяких варіантах здійснення будь-який із забезпечених тут способів лікування може бути використаний для лікування індивідуума, який лікувався раніше. Будь-який із забезпечених тут способів лікування може бути використаний для лікування індивідуума, який раніше не лікувався. Будь-який із забезпечених тут способів лікування може бути використаний для лікування індивідуума, який знаходиться з ризиком розвитку раку, але не був діагностований як такий, що має рак. Будь-який із забезпечених тут способів лікування може бути використаний як терапія першої черги. Будь-який із забезпечених тут способів лікування може бути використаний як терапія другої черги. У деяких варіантах будь-якого із забезпечених тут способів лікування індивідууму не вводять таксан. У деяких варіантах здійснення таксан, що вводять, не є композицією наночастинок. У деяких варіантах здійснення композицію наночастинок, що містить рапаміцин або його похідне, не вводять разом із таксаном. У деяких варіантах здійснення таксан не вводять індивідууму під час періоду часу, протягом якого цей індивідуум одержує одну або декілька доз композиції наночастинок, що містить рапаміцин або його похідне. У деяких варіантах здійснення індивідуума лікують таксаном до початку лікування композицією наночастинок, що містить рапаміцин або його похідне. Наприклад, цей індивідуум міг одержувати таксан за один або декілька днів, за один або декілька тижнів, за один або декілька місяців або років до початку лікування композицією наночастинок, що містить рапаміцин або його похідне. В інших варіантах здійснення цей індивідуум ніколи не одержував таксан до початку лікування композицією наночастинок, що містить рапаміцин або його похідне. У деяких варіантах здійснення цього індивідуума лікують таксаном після лікування композицією наночастинок, що містить рапаміцин або його похідне. В інших варіантах здійснення цей індивідуум ніколи не лікувався таксаном після закінчення лікування композицією наночастинок, що містить рапаміцин або його похідне. У деяких варіантах здійснення ця композиція, перша терапія і/або друга терапія не включає в себе таксан. В інших варіантах здійснення ця композиція, перша терапія і/або друга терапія включає в себе таксан. У деяких варіантах здійснення ця перша і/або друга терапії не включають у себе поліпептид SPARC або антиSPARC-антитіло (тобто включають у себе інший компонент, ніж поліпептид SPARC або антиSPARC-антитіло). Будь-який із забезпечених тут способів лікування може бути використаний для лікування, стабілізації, запобігання і/або затримки раку будь-якого типу або будь-якої стадії. У деяких варіантах здійснення цей індивідуум знаходиться у віці принаймні приблизно 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80 або 85 років. У деяких варіантах здійснення один або декілька симптомів цього раку послабляються або елімінуються. У деяких варіантах здійснення розмір пухлини, кількість ракових клітин або швидкість росту пухлини зменшується принаймні на приблизно 10 %, 20 %, 30 %, 40 %, 50 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 %, 95 % або 100 %. У деяких варіантах здійснення рак затримується або його запобігається. Комбінована терапія Даний винахід описує також способи лікування раку з використанням комбінованих терапій. Таким чином, у деяких варіантах здійснення індивідууму призначають також другу терапію, придатну для лікування раку. У деяких варіантах здійснення ця друга терапія включає в себе хірургію, опромінення, генотерапію, імунотерапію, трансплантацію кісткового мозку, трансплантацію стовбурових клітин, гормональну терапію, прицільну терапію, кріотерапію, ультразвукову терапію, фотодинамічну терапію і/або хіміотерапію (одну або декілька сполук або їхніх фармацевтично прийнятних солей, застосовних для лікування раку). Зрозуміло, що посилання на способи та опис способів лікування раку, наведені вище, є зразковими і що цей опис є застосовним однаковою мірою до способів і включає в себе способи лікування раку з використанням комбінованої терапії. 19 UA 101610 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В одному такому аспекті цей винахід забезпечує спосіб лікування раку в індивідуума за рахунок введення цьому індивідууму ефективної кількості комбінації а) першої терапії, яка включає в себе композицію, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій (наприклад, альбумін), і b) другої терапії, застосовної для лікування раку. У деяких варіантах здійснення ця друга терапія включає в себе хірургію, опромінення, генотерапію, імунотерапію, трансплантацію кісткового мозку, трансплантацію стовбурових клітин, гормональну терапію, прицільну терапію, кріотерапію, ультразвукову терапію, фотодинамічну терапію і/або хіміотерапію (одну або декілька сполук або їхніх фармацевтично прийнятних солей, застосовних для лікування раку). У деяких варіантах здійснення ці перша і/або друга терапії не включають у себе таксан. В інших варіантах здійснення ці перша і/або друга терапії включають у себе таксан. У деяких варіантах здійснення ці перша і/або друга терапії не містять поліпептид SPARC або анти-SPARC-антитіла. У деяких варіантах здійснення цей винахід описує способи лікування раку в індивідуума за рахунок введення цьому індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій (наприклад, альбумін), і b) ефективної кількості принаймні одного іншого хіміотерапевтичного агента. У деяких варіантах здійснення цим хіміотерапевтичним агентом є будь-який із (і в деяких варіантах вибраний із групи, що складається з) антиметаболітних агентів (що включають у себе аналоги нуклеозидів), агентів на основі платини, алкілувальних агентів, інгібіторів тирозинкіназ, антрациклінових антибіотиків, вінкаалкалоїдів, інгібіторів протеасом, таксанів, модуляторів HER2/neu (таких як ® інгібітори HER2/neu, наприклад, Herceptin ), модуляторів EGFR (таких як інгібітори EGFR, ® наприклад, Erbitux ), модуляторів VEGFR, інгібіторів фарнозилтрансферази та інгібіторів топоізомерази. У деяких варіантах здійснення цей хіміотерапевтичний агент не є таксаном (тобто ця сполука є хіміотерапевтичним агентом, іншим, ніж таксан). Переважними комбінаціями лікарських засобів для послідовного або спільного введення або одночасного введення з наночастинками, що містять рапаміцин або його похідне білок-носій (наприклад, альбумін), є комбінації, які виявляють збільшену протиракову активність порівняно з компонентами, що окремо вводяться, особливо комбінації, які призводять до регресії раку і/або вилікуванню від раку. Описаними тут хіміотерапевтичними агентами можуть бути самі ці агенти, їхні фармацевтично прийнятні солі та їхні фармацевтично прийнятні ефіри, а також стереоізомери, енантіомери, рацемічні суміші і т.ін. Описані хіміотерапевтичні агент або агенти можуть вводитися також у вигляді фармацевтичної композиції, що містить цей агент (агенти), причому ця фармацевтична композиція містить фармацевтично прийнятний носій, або т.ін. Цей хіміотерапевтичний агент може бути присутнім у композиції наночастинок. Наприклад, у деяких варіантах здійснення забезпечений спосіб лікування раку в індивідуума, що передбачає введення цьому індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій (наприклад, альбумін), і b) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять принаймні один інший хіміотерапевтичний агент і білок-носій (такий як альбумін). У деяких варіантах здійснення цей спосіб передбачає введення цьому індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин і альбумін, і b) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, що містять принаймні один інший хіміотерапевтичний агент і білок-носій (такий як альбумін). У деяких варіантах здійснення цим хіміотерапевтичним агентом є будь-який із (і в деяких варіантах вибраний із групи, що складається із) тіоколхіцину або його похідних (таких як димерний тіоколхіцин, що включає в себе, наприклад, nab-5404, nab-5800 і nab-5801) і гелданаміцину або його похідних (таких як 17-аліламіногелданаміцин (17-AAG)). У деяких варіантах здійснення цим хіміотерапевтичним агентом є таксан або його похідне (наприклад, паклітаксел, доцетаксел і ортатаксел). У деяких варіантах здійснення цим хіміотерапевтичним агентом є 17-AAG. У деяких варіантах здійснення цим хіміотерапевтичним агентом є димерний тіоколхіцин. Тут забезпечений зразковий і необмежуючий перелік розглянутих хіміотерапевтичних агентів. Придатні хіміотерапевтичні агенти включають у себе, наприклад, вінкаалкалоїди (алкалоїди барвінку (Vinca)), агенти, які руйнують утворення мікротрубочок (такі як колхіцини та їхні похідні), антиангіогенні агенти, терапевтичні антитіла, націлені на EGFR агенти, націлений на тирозинкіназу агент (такий як інгібітори тирозинкіназ), комплекси перехідних металів, інгібітори протеасом, антиметаболіти (такі як аналоги нуклеозидів), алкілувальні агенти, агенти на основі платини, антрациклінові антибіотики, інгібітори топоізомераз, терапевтичні антитіла, ретиноїди (такі як всі-транс-ретиноєві кислоти або їхні похідні); гелданаміцин або його похідне (таке як 17-AAG) та інші стандартні хіміотерапевтичні агенти, добре відомі в даній галузі. 20 UA 101610 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 У деяких варіантах здійснення цим хіміотерапевтичним агентом є будь-який із (і в деяких варіантах вибраний із групи, що складається із) адріаміцину, колхіцину, циклофосфаміду, актиноміцину, блеоміцину, даунорубіцину, доксорубіцину, епірубіцину, мітоміцину, метотрексату, мітоксантрону, фторурацилу, карбоплатину, кармустину (BCNU), метилу CCNU, цисплатину, етопозиду, епотетину альфа, інтерферонів (наприклад, IFN-), камптотецину і його похідних, летрозолу, панітумумабу (Vectibix®), фенестерину, топетекану, вінбластину, вінкристину, тамоксифену, тіпіфарнібу (Zarnestra®), піпосульфану, nab-5404, nab-5800, nab5801, Іринотекану, HKP, Ортатакселу, гемцитабіну, Herceptin®, вінорелбіну, Doxil®, капецитабіну, Alimta®, Avastin®, Velcade®, Tarceva®, Neulasta®, Лапатинібу, Сорафенібу, їхніх похідних, хіміотерапевтичних агентів, відомих у даній галузі, і т.ін. У деяких варіантах здійснення цей хіміотерапевтичний агент є таксаном або його похідною (наприклад, паклітакселом, доцетакселом і ортатакселом). У деяких варіантах здійснення цей хіміотерапевтичний агент не є таксаном. У деяких варіантах здійснення цим хіміотерапевтичним агентом є протипухлинний агент, у тому числі, але не тільки, карбоплатин, Navelbine® (вінорелбін), антрациклін (Doxil®), лапатиніб (GW57016), Herceptin®, гемцитабін (Gemzar®), капецитабін (Xeloda®), Alimta®, цисплатин, 5фторурацил, епірубіцин, цикофосфамід, Avastin®, Velcade® і т.ін. У деяких варіантах здійснення цим хіміотерапевтичним агентом є антагоніст інших факторів, які беруть участь у рості пухлини, таких як EGFR, Erb2 (також відомий як Herb), Erb3, Erb4 або TNF. Іноді, може бути також корисним введення цьому індивідууму одного або декількох цитокінів. У деяких варіантах здійснення цим терапевтичним агентом є агент, що інгібує ріст. Придатними дозами для інгібуючого ріст агента є дози, використовувані в даний час, і ці дози можуть знижуватися внаслідок комбінованої дії (синергізму) інгібуючого ріст агента і рапаміцину або його похідного. У деяких варіантах здійснення цим хіміотерапевтичним агентом є хіміотерапевтичний агент, інший, ніж анти-VеGF-антитіло, HER2-антитіло, інтерферон і антагоніст HGF. Посилання на хіміотерапевтичний агент у даному контексті стосуються хіміотерапевтичного агента або його похідних, і, отже, цей винахід розглядає і включає в себе будь-який із цих варіантів (агент; агент або похідне (похідні)). "Похідні" хіміотерапевтичного агента або іншого хімічного компонента включають у себе, але не обмежуються ними, сполуки, які є структурно подібними до цього хіміотерапевтичного агента або компонента, сполуки, які знаходяться в тому ж самому хімічному класі, що і цей хіміотерапевтичний агент або компонент, аналоги хіміотерапевтичних агентів або фармацевтично прийнятні солі хіміотерапевтичних агентів або їхніх похідних. У деяких варіантах здійснення похідне хіміотерапевтичного агента або компонент зберігає подібні хімічну і/або фізичну властивість (у тому числі функціональність) цього хіміотерапевтичного агента або компонента. У деяких варіантах здійснення цей винахід забезпечує спосіб лікування раку в індивідуума, що передбачає введення цьому індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій (наприклад, альбумін), і b) ефективної кількості інгібітора тирозинкінази. У деяких варіантах здійснення цей винахід забезпечує спосіб лікування раку в індивідуума, що передбачає введення цьому індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин і альбумін, і b) ефективної кількості інгібітора тирозинкінази. Придатні інгібітори тирозинкінази включають у себе, наприклад, іматиніб (Gleevec®), нілотинім, гефітиніб (Iressa®; ZD-1839), ерлотиніб (Tarceva®; OSI-774), сунітинібу малат (Sutent®), сорафеніб (Nexavar®) і Лапатиніб (GW562016; Tykerb). У деяких варіантах здійснення цим інгібітором тирозинкіназ є інгібітор множинних оборотних тирозинкіназ сімейства Erb1 (наприклад, лаптиніб). У деяких варіантах здійснення цим інгібітором тирозинкіназ є інгібітор єдиної оборотної тирозинкінази EGFR (наприклад, гефітиніб або ерлотиніб). У деяких варіантах здійснення інгібітором тирозинкінази є ерлотиніб. У деяких варіантах здійснення інгібітором тирозинкінази є гефітиніб. У деяких варіантах здійснення інгібітором тирозинкінази є інгібітор єдиної необоротної тирозинкінази EGFR (наприклад, EKB-569 або CL-387,785). У деяких варіантах здійснення інгібітором тирозинкінази є інгібітор множинних необоротних тирозинкіназ сімейства Erb (наприклад, канертиніб (CL-1033; PD183805), HKI-272, BIBW 2992 або HKI-357). У деяких варіантах здійснення інгібітором тирозинкінази є інгібітор множинних оборотних тирозинкіназ (наприклад, ZD-6474, ZD-6464, AEE 788 або XL647). У деяких варіантах здійснення цей інгібітор тирозинкінази інгібує гетеродимеризацію сімейства Erb (наприклад, BMS-599626). У деяких варіантах здійснення цей інгібітор тирозинкінази інгібує фолдинг (укладання) білка впливом на HSP90 (наприклад, бензохінон ансаміцин, IPI-504 або 17-AAG). У деяких варіантах здійснення забезпечений спосіб інгібування проліферації пухлин, що експресують EGFR у ссавцеві, що передбачає введення 21 UA 101610 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ссавцю, інфікованому такими пухлинами, ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій (наприклад, альбумін), і гефітиніб, причому гефітиніб вводять імпульсним введенням доз. У деяких варіантах здійснення інгібітором тирозинкінази є інгібітор BCR-Ab1. У деяких варіантах здійснення інгібітором тирозинкінази є інгібітор IGF-1R. У деяких варіантах здійснення цей спосіб призначений для лікування недрібноклітинної карциноми легень. У деяких варіантах здійснення цей спосіб призначений для лікування раку головного мозку (наприклад, гліобластоми). У деяких варіантах здійснення цей спосіб призначений для лікування колоректального раку, шлунково-кишкової стромальної пухлини, раку передміхурової залози, раку яєчника або раку щитовидної залози. У деяких варіантах здійснення цей спосіб призначений для лікування раку передміхурової залози (наприклад, запущеного раку передміхурової залози). У деяких варіантах здійснення цей спосіб призначений для лікування раку молочної залози, у тому числі для лікування метастатичного раку молочної залози і лікування раку молочної залози в неоад'ювантному сетингу. У деяких варіантах здійснення цей спосіб призначений для лікування запущеної солідної пухлини. У деяких варіантах здійснення цей спосіб призначений для лікування множинної мієломи. У деяких варіантах здійснення цей спосіб передбачає одночасне і/або послідовне введення принаймні одного блокатора, або інгібітора антагоніста EGFR. У деяких варіантах здійснення цей індивідуум має активацію мутації (мутацій) у кіназному домені EGFR. У деяких варіантах здійснення цей індивідуум має предків з Азії або Східної Азії. У деяких варіантах здійснення цей індивідуум є жінкою. У деяких варіантах здійснення цей винахід забезпечує спосіб лікування раку в індивідуума, що передбачає введення цьому індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій (наприклад, альбумін), і b) ефективної кількості антиметаболітного агента (такого як аналог нуклеозиду, у тому числі, наприклад, аналоги пурину й аналоги піримідину). У деяких варіантах здійснення цей винахід забезпечує спосіб лікування раку в індивідуума, що передбачає введення цьому індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин і альбумін, і b) ефективної кількості антиметаболітного агента. Одним антиметаболітним агентом є агент, який структурно подібний до метаболіту, але не може продуктивно використовуватися організмом. Багато антиметаболітних агентів перешкоджають продукуванню нуклеїнових кислот, РНК і ДНК. Наприклад, цей антиметаболіт може бути аналогом нуклеозиду, що включає в себе, але не обмежується ними, азацитидин, азатіоприн, капецитабін (Xeloda®), цитарабін, кладрибін, цитозинарабінозид (ara-C, цитосар), доксифлуридин, фторурацил (такий як 5фторурацил), 9-(2-фосфонілметоксіетил)аденін, UFT, гідроксисечовину, гемцитабін, меркаптопурин, метотрексат, тіогуанін (такий як 6-тіогуанін). Інші антиметаболіти включають у себе, наприклад, L-аспарагіназу (Elspa), декарбазин (DTIC), 2-дезокси-D-глюкозу і прокарбазин (матулан) У деяких варіантах здійснення аналог нуклеозиду є будь-яким із (і деяких варіантах вибраним із групи, що складається із) гемцитабіну, фторурацилу і капецитабіну. У деяких варіантах здійснення цей спосіб призначений для лікування метастатичного раку молочної залози або локально запущеного раку молочної залози. У деяких варіантах здійснення цей спосіб призначений для лікування першої черги метастатичного раку молочної залози. У деяких варіантах здійснення цей спосіб призначений для лікування раку молочної залози в неоад'ювантному сетингу. У деяких варіантах здійснення цей спосіб призначений для лікування будь-якого із NSCLC, метастатичного колоректального раку, раку підшлункової залози або запущеної солідної пухлини. У деяких варіантах здійснення цей винахід забезпечує спосіб лікування раку в індивідуума, що передбачає введення цьому індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій (наприклад, альбумін), і b) ефективної кількості алкілувального агента. У деяких варіантах здійснення цей винахід забезпечує спосіб лікування раку в індивідуума, що передбачає введення цьому індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин і альбумін, і b) ефективної кількості алкілувального агента. Придатні алкілувальні агенти включають у себе, але не обмежуються ними, циклофосфамід (Цитоксан), мехлоретамін, хлорамбуцил, мелфалан, кармустин (BCNU), тіотепу, бусульфан, алкілсульфонати, етиленіміни, азотні аналоги гірчичного газу (іприту), фосфат естрамустину-натрію, іфосфамід, нітрозосечовини, ломустин і стрептозоцин. У деяких варіантах здійснення цей алкілувальний агент є циклофосфамідом. У деяких варіантах здійснення циклофосфамід вводять перед введенням композиції наночастинок. У деяких варіантах здійснення цей спосіб призначений для лікування раку 22 UA 101610 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 молочної залози ранньої стадії. У деяких варіантах здійснення цей спосіб призначений для лікування раку молочної залози в ад'ювантному або неоад'ювантному сетингу. У деяких варіантах здійснення цей винахід забезпечує спосіб лікування раку в індивідуума, що передбачає введення цьому індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій (наприклад, альбумін), і b) ефективної кількості агента на основі платини. У деяких варіантах здійснення цей винахід забезпечує спосіб лікування раку в індивідуума, що передбачає введення цьому індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин і альбумін, і b) ефективної кількості агента на основі платини. Придатні агенти на основі платини включають у себе, але не обмежуються ними, карбоплатин, цисплатин і оксаліплатин. У деяких варіантах здійснення агентом на основі платини є карбоплатин. У деяких варіантах здійснення агентом на основі платини є оксаліплатин. Автори цього винаходу спостерігали, що рапаміцин, інгібований оксаліплатином, індукував апоптоз залежним від дози чином. Це інгібування не пригнічувалося збільшенням кількості оксаліплатину до відношення 1:1 (за масою) цих двох лікарських засобів. ® Те ж саме спостерігали для Eloxatin (ін'єкційного розчину оксаліплатину). У деяких варіантах здійснення цей винахід забезпечує спосіб лікування раку молочної залози (HER2-позитивного або HER2-негативного, у тому числі метастатичного раку молочної залози і запущеного раку молочної залози); раку легені (у тому числі запущеного NSCLC, NSCLC першої черги, SCLC, і запущених злоякісних солідних пухлин у легенях); раку яєчника; раку голови і шиї і меланоми (у тому числі метастатичної меланоми). У деяких варіантах здійснення цей винахід забезпечує спосіб лікування раку в індивідуума, що передбачає введення цьому індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій (наприклад, альбумін), і b) ефективної кількості антрациклінового антибіотика. У деяких варіантах здійснення цей винахід забезпечує спосіб лікування раку в індивідуума, що передбачає введення цьому індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин і альбумін, і b) ефективної кількості антрациклінового антибіотика. Придатні антрациклінові антибіотики включають у себе, але не обмежуються ними, Doxil®, актиноміцин, дактиноміцин, даунорубіцин (дауноміцин), доксорубіцин (адріаміцин), епірубіцин, ідарубіцин, мітоксантрон і валрубіцин. У деяких варіантах здійснення цей антрациклін є будь-яким із (і в деяких варіантах вибраним із групи, що складається із) Doxil®, епірубіцину і доксорубіцину. У деяких варіантах здійснення цей спосіб призначений для лікування раку молочної залози ранньої стадії. У деяких варіантах здійснення цей спосіб призначений для лікування раку молочної залози в ад'ювантному або неоад'ювантному сетингу. У деяких варіантах здійснення цей винахід забезпечує спосіб лікування раку в індивідуума, що передбачає введення цьому індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій (наприклад, альбумін), і b) ефективної кількості вінкаалкалоїду. У деяких варіантах здійснення цей винахід забезпечує спосіб лікування раку в індивідуума, що передбачає введення цьому індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин і альбумін, і b) ефективної кількості вінкаалкалоїду. Придатні вінкаалкалоїди включають у себе, наприклад, вінбластин, вінкристин, віндезин, вінорелбін (Navelbine®) і VP-16. У деяких варіантах здійснення цим вінкаалкалоїдом є вінорелбін (Navelbine®). У деяких варіантах здійснення цей спосіб призначений для лікування раку молочної залози і раку легень стадії IV. У деяких варіантах здійснення цей винахід забезпечує спосіб лікування раку в індивідуума, що передбачає введення цьому індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій (наприклад, альбумін), і b) ефективної кількості інгібітора топоізомерази. У деяких варіантах здійснення цей винахід забезпечує спосіб лікування раку в індивідуума, що передбачає введення цьому індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин і альбумін, і b) ефективної кількості інгібітора топоізомерази. У деяких варіантах здійснення цей хіміотерапевтичний агент є інгібітором топоізомерази, що включає в себе інгібітор топоізомерази I і топоізомерази II. Зразкові інгібітори топоізомераз включають у себе, але не обмежуються ними, камптотецин, такий як іринотекан і топотекан. Зразкові інгібітори топоізомерази II включають у себе, але не обмежуються ними, амсакрин, етопозид, етопозиду фосфат і теніпозид. У деяких варіантах здійснення цей винахід забезпечує спосіб лікування раку в індивідуума, що передбачає введення цьому індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій (наприклад, альбумін), і b) ефективної кількості антиангіогенного агента. У деяких варіантах здійснення цей винахід 23 UA 101610 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 забезпечує спосіб лікування раку в індивідуума, що передбачає введення цьому індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин і альбумін, і b) ефективної кількості антиангіогенного агента. У деяких варіантах здійснення цей спосіб призначений для лікування метастатичного раку молочної залози, раку молочної залози в ад'ювантному сетингу або неоад'ювантному сетингу, раку легені (такого як запущений NSCLC першої черги і NSCLC), раку яєчника і меланоми (у тому числі метастатичної меланоми). Багато антиангіогенних агентів були ідентифіковані і відомі в даній галузі, у тому числі агенти, перераховані в списку Carmeliet and Jain (2000). Ці антиангіогенні агенти можуть бути такими, що зустрічаються в природі, або не зустрічаються в природі. У деяких варіантах здійснення цим хіміотерапевтичним агентом є синтетичний антиангіогенний пептид. Наприклад, раніше повідомлялося, що антиангіогенна активність малих синтетичних проапоптичних пептидів зв'язана з двома функціональними доменами, одним, що уражає рецептори CD13 (амінопептидазу N) на мікросудинах пухлини, й іншим, що руйнує мітохондріальну мембрану після інтерналізації. Nat. Med. 1999, 5(9):1032-8. Було виявлено, що димерний пептид другої генерації, CNGRC-GG-d (KLAKLAK)2, названий HKP (Hunter Killer Peptide), поліпшував протипухлинну активність. Таким чином, у деяких варіантах здійснення цим антиангіогенним пептидом є HKP. У деяких варіантах здійснення цей антиангіогенний агент є іншим, ніж антиVеGF-антитіло (таке як Avastin®). У деяких варіантах здійснення цей антиангіогенний агент є інгібітором із малою молекулою VEGFR (такого як VEGFR1, VEGFR2 і/або VEGFR3). Придатні інгібітори з малою молекулою VEGFR включають у себе, але не обмежуються ними, ваталаніб, AZD2171, пазопаніб (GW786034), Сунітиніб, AG013736, Сорафеніб, ZD6474, XL647 і XL999. У деяких варіантах здійснення цей винахід забезпечує спосіб лікування раку в індивідуума, що передбачає введення цьому індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій (наприклад, альбумін), і b) ефективної кількості інгібітора протеасом, такого як бортезоміб (Velcade). У деяких варіантах здійснення цей винахід забезпечує спосіб лікування раку в індивідуума, що передбачає введення цьому індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин і альбумін, і b) ефективної кількості інгібітора протеасом, такого як бортезоміб (Velcade). У деяких варіантах здійснення цей винахід забезпечує спосіб лікування раку в індивідуума, що передбачає введення цьому індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій (наприклад, альбумін), і b) ефективної кількості терапевтичного антитіла. У деяких варіантах здійснення цей винахід забезпечує спосіб лікування раку в індивідуума, що передбачає введення цьому індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин і альбумін, і b) ефективної кількості терапевтичного антитіла. Придатні терапевтичні антитіла включають у себе, але не обмежуються ними, анти-VEGF-антитіло (таке як Avastin® (бевацизумаб)), антиHER2-антитіло (таке як Herceptin® (трастузумаб)), Erbitux® (цетуксимаб), Кампат (алемтузумаб), Мієлотарг (гемтузумаб), Зевалін (ібритумомаб тіуекстан, Ритуксан (ритуксимаб) і Bexxar (тозитумомаб)). У деяких варіантах здійснення цим хіміотерапевтичним агентом є Erbitux® (цетуксимаб). У деяких варіантах здійснення цим хіміотерапевтичним агентом є терапевтичне антитіло, інше, ніж антитіло проти VEGF або HER2. У деяких варіантах здійснення цей спосіб призначений для лікування HER2-позитивного раку молочної залози, у тому числі лікування запущеного раку молочної залози, лікування метастатичного раку, лікування раку молочної залози в ад'ювантному сетингу або в неоад'ювантному сетингу, раку легені (такого як запущений NSCLC першої черги і NSCLC), раку яєчника, раку голови і шиї і меланоми (у тому числі метастатичної меланоми). Наприклад, У деяких варіантах здійснення забезпечений спосіб лікування HER2-позитивного метастатичного раку молочної залози в індивідуума, що передбачає введення цьому індивідууму приблизно 54 мг – 540 мг рапаміцину або приблизно 22 30 мг/м 300 мг/м рапаміцину в композиції наночастинок один раз на тиждень протягом трьох тижнів із четвертим тижнем без введення, разом із введенням Herceptin®. У деяких варіантах здійснення забезпечений спосіб лікування раку в індивідуума, що передбачає введення цьому індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій (наприклад, альбумін), і b) ефективної кількості анти-VеGF-антитіла. У деяких варіантах здійснення ці ефективні кількості композиції наночастинок рапаміцину або його похідного та анти-VеGF-антитіла синергічно інгібують проліферацію клітин (наприклад, ріст пухлинних клітин). У деяких варіантах здійснення інгібується принаймні приблизно 10 % (у тому числі, наприклад, принаймні приблизно 20 %, 30 %, 40 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % або 100 %) проліферації клітин. У деяких варіантах здійснення цим анти-VеGF-антитілом є бевацизумаб (наприклад, Avastin®). У деяких варіантах 24 UA 101610 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 здійснення рапаміцин або його похідне в наночастинці в цій композиції вводять внутрішньовенним введенням. У деяких варіантах здійснення анти-VеGF-антитіло вводять внутрішньовенним введенням. У деяких варіантах здійснення як рапаміцин або його похідне в цій композиції наночастинок, так і анти-VеGF-антитіло вводять внутрішньовенним введенням. У деяких варіантах здійснення забезпечений спосіб лікування метастазування пухлини в індивідуума, що передбачає введення цьому індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій (наприклад, альбумін), і b) ефективної кількості анти-VеGF-антитіла. У деяких варіантах здійснення ці ефективні кількості композиції наночастинок рапаміцину або його похідного й анти-VеGFантитіла синергічно інгібують метастазування пухлини. У деяких варіантах здійснення інгібується принаймні приблизно 10 % (у тому числі, наприклад, принаймні приблизно 20 %, 30 %, 40 %, 60 %, 70 %, 80 %, 90 % або 100 %) метастазування. У деяких варіантах здійснення забезпечений спосіб інгібування метастазування в лімфатичний вузол. У деяких варіантах здійснення забезпечений спосіб інгібування метастазування в легеню. У деяких варіантах здійснення рапаміцином або його похідною є рапаміцин. У деяких варіантах здійснення цим анти-VеGF-антитілом є бевацизумаб (наприклад, Avastin®). У деяких варіантах здійснення рапаміцин або його похідне в наночастинці в цій композиції вводять внутрішньовенним введенням. У деяких варіантах здійснення анти-VеGF-антитіло вводять внутрішньовенним введенням. У деяких варіантах здійснення як рапаміцин або його похідне в цій композиції наночастинок, так і анти-VеGF-антитіло вводять внутрішньовенним введенням. У деяких варіантах здійснення два або більш хіміотерапевтичних агенти вводять, поряд з рапаміцином або його похідною, у композиції наночастинок. Ці два або більш хіміотерапевтичних агенти можуть (але необов'язково) належати до різних класів хіміотерапевтичних агентів. Приклади цих комбінацій забезпечені тут. Розглядаються також і інші комбінації. У деяких варіантах здійснення забезпечений спосіб лікування раку в індивідуума, що передбачає введення цьому індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій (наприклад, альбумін), і b) ефективної кількості антиметаболіту (такого як аналог нуклеозиду, наприклад, гемцитабін) і с) антрациклінового антибіотика (такого як епірубіцин). У деяких варіантах здійснення забезпечений спосіб лікування раку в індивідуума, що передбачає введення цьому індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин і альбумін, b) ефективної кількості антиметаболіту (такого як аналог нуклеозиду, наприклад, гемцитабін) і с) антрациклінового антибіотика (такого як епірубіцин). У деяких варіантах здійснення цей спосіб призначений для лікування раку молочної залози в неоад'ювантному сетингу. Наприклад, у деяких варіантах здійснення забезпечений спосіб лікування локально запущеного/запального раку в індивідуума, що передбачає введення цьому індивідууму рапаміцину (наприклад, 2 2 приблизно 30 мг/м – приблизно 300 мг/м або, наприклад, приблизно 50 мг – 540 мг 2 рапаміцину) у композиції наночастинок, кожні два тижні; 2000 мг/м гемцитабіну кожні два тижні; 2 і 50 мг/м епірубіцину, кожні два тижні. У деяких варіантах здійснення забезпечений спосіб лікування раку молочної залози в індивідуума в ад'ювантному сетингу, що передбачає введення 2 2 цьому індивідууму рапаміцину (наприклад, приблизно 30 мг/м – приблизно 300 мг/м або, наприклад, приблизно 50 мг – 540 мг рапаміцину) у композиції наночастинок, кожні два тижні; 2 2 2000 мг/м гемцитабіну кожні два тижні; і 50 мг/м епірубіцину, кожні два тижні. У деяких варіантах здійснення забезпечений спосіб лікування раку в індивідуума, що передбачає введення цьому індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій (наприклад, альбумін), b) ефективної кількості агента на основі платини (такого як карбоплатин) і с) терапевтичного антитіла (такого як анти-HER2-антитіло (наприклад, Herceptin®) і анти-VEGF-антитіло (наприклад, Avastin®). У деяких варіантах здійснення забезпечений спосіб лікування раку в індивідуума, що передбачає введення цьому індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин і альбумін, b) ефективної кількості агента на основі платини (такого як карбоплатин) і с) терапевтичного антитіла (такого як анти-HER2-антитіло (наприклад, Herceptin®) і анти-VEGF-антитіло (наприклад, Avastin®). У деяких варіантах здійснення цей спосіб призначений для лікування будь-якого із запущеного раку молочної залози, метастатичного раку молочної залози, раку молочної залози в ад'ювантному сетингу і раку легені (у тому числі NSCLC і запущеного NSCLC). У деяких варіантах здійснення забезпечений спосіб лікування метастатичного раку в індивідуума, що передбачає введення 2 2 цьому індивідууму рапаміцину (наприклад, приблизно 30 мг/м – приблизно 300 мг/м або, наприклад, приблизно 50 мг – 540 мг рапаміцину) у композиції наночастинок і карбоплатину, 25 UA 101610 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 AUC=2, де це введення проводять один раз на тиждень протягом трьох тижнів із четвертим тижнем без введення. У деяких варіантах здійснення цей спосіб додатково передбачає один раз на тиждень введення приблизно 2-4 мг/кг Herceptin®. У деяких варіантах здійснення забезпечений спосіб лікування раку в індивідуума, що передбачає введення цьому індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій (наприклад, альбумін), b) ефективної кількості агента на основі платини (такого як карбоплатин) і с) вінкаалкалоїду (наприклад, Navelbine®). У деяких варіантах здійснення забезпечений спосіб лікування раку в індивідуума, що передбачає введення цьому індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин і альбумін, b) ефективної кількості агента на основі платини (такого як карбоплатин) і с) вінкаалкалоїду (наприклад, Navelbine®). У деяких варіантах здійснення цей спосіб призначений для лікування раку легені. У деяких варіантах здійснення забезпечений спосіб лікування раку в індивідуума, що передбачає введення цьому індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій (наприклад, альбумін), b) ефективної кількості алкілувального агента (наприклад, циклофосфаміду) і с) антрациклінового антибіотика (наприклад, адріаміцину). У деяких варіантах здійснення забезпечений спосіб лікування раку в індивідуума, що передбачає введення цьому індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин і альбумін, b) ефективної кількості алкілувального агента (наприклад, циклофосфаміду) і с) антрациклінового антибіотика (наприклад, адріаміцину). У деяких варіантах здійснення цей спосіб призначений для лікування раку молочної залози ранньої стадії. У деяких варіантах здійснення цей спосіб призначений для лікування раку молочної залози в ад'ювантному або неоад'ювантному сетингу. Наприклад, у деяких варіантах здійснення забезпечений спосіб лікування раку молочної залози ранньої стадії 2 в індивідуума, що передбачає введення рапаміцину (наприклад, приблизно 30 мг/м – 2 приблизно 300 мг/м або, наприклад, приблизно 50 мг – 540 мг рапаміцину) у композиції 2 2 наночастинок, 60 мг/м адріаміцину і 600 мг/м циклофосфаміду, причому це введення проводять один раз кожні два тижні. У деяких варіантах здійснення забезпечений спосіб лікування раку в індивідуума, що передбачає введення цьому індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій (наприклад, альбумін), і b) ефективної кількості р110-специфічного інгібітора (наприклад, PX-866). У деяких варіантах здійснення цей спосіб додатково передбачає введення ефективної кількості інгібітора тирозинкінази (наприклад, гефітинібу або ерлотинібу). У деяких варіантах здійснення цей рак є недрібноклітинною карциномою легені. У деяких варіантах здійснення забезпечений спосіб лікування раку в індивідуума, що передбачає введення цьому індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій (наприклад, альбумін), і b) ефективної кількості сполуки, що впливає на шлях MAPK (наприклад, сорафенібу (BAY49-9006). У деяких варіантах здійснення цей спосіб додатково передбачає введення ефективної кількості інгібітора тирозинкінази (наприклад, гефітинібу або ерлотинібу). У деяких варіантах здійснення цей рак є недрібноклітинною карциномою легені. У деяких варіантах здійснення цей рак є раком головного мозку (наприклад, гліобластомою). У деяких варіантах здійснення забезпечений спосіб лікування раку в індивідуума, що передбачає введення цьому індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій (наприклад, альбумін), і b) ефективної кількості іншого агента, що впливає на шлях передачі сигналу, що включає в себе рапаміцин як мішень. У деяких варіантах здійснення забезпечений спосіб лікування раку в індивідуума, що передбачає введення цьому індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій (наприклад, альбумін), і b) ефективної кількості іншого агента, що впливає на шлях передачі сигналу, що включає в себе mTOR. У деяких варіантах здійснення цей інший агент впливає на шлях передачі сигналу, що включає в себе TORC1. У деяких варіантах здійснення цей інший агент впливає на шлях передачі сигналу, що включає в себе mTORC2. Ці шляхи передачі сигналу, що включають у себе mTOR, включають у себе, але не обмежуються ними, шлях PI3K/Akt і шлях cAMP/AMPK. Ці шляхи є зв'язаними один з одним. Таким чином, агент, що діє на один шлях передачі сигналу, часто діє і на інший шлях передачі сигналу (прямо або опосередковано). У деяких варіантах здійснення шлях передачі сигналу, що включає в себе mTOR, є шляхом передачі сигналу PI3K/Akt. Наприклад, у деяких варіантах здійснення забезпечений спосіб лікування раку в індивідуума, що передбачає введення цьому індивідууму а) ефективної 26 UA 101610 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білокносій (наприклад, альбумін), і b) ефективної кількості іншого агента, що інгібує активацію PI3K/Akt. У деяких варіантах здійснення цей рак є будь-яким із HER2+ раку молочної залози, хронічного мієлогенного лейкозу CML, раку яєчника, ендометріального раку, саркоми, SCCHN (плоскоклітинного раку голови і шиї) і раку щитовидної залози. Описаний тут шлях передачі сигналу PI3/Akt включає в себе будь-які члени або компоненти, що прямо або опосередковано беруть участь у цьому каскаді трансдукції сигналу. Вони включають у себе, але не обмежуються ними, кіназу РІ3, Akt, PDK1, RAPTOR (регуляторний асоційований білок у випадку mTOR), TSC1 (комплекс 1 туберозного склерозу), TSC2, PTEN (фосфатазу і гомолог тенезину) і ефектори, що стоять далі в каскаді, такі як циклін D, HIF1, HIF2, Glut1, LAT1 і c-Myc. Компоненти шляху передачі сигналу PI3/Akt можуть також містити в собі RHEB, Rictor, S6K, 4EBP1, cAMP, cAMPK, GL, IRS, PIP2, PIP3, Rho, Ras, Ab1, PKC, eIF4E, PDGFR, VEGFR і VHL. Таким чином, агент, що впливає на (наприклад, інгібує) шлях передачі сигналу PI3K/Akt, може діяти через модуляцію будь-якого одного або декількох з цих компонентів. У деяких варіантах здійснення цей інший агент інгібує кіназу PI3 (PI3K). Придатні інгібітори PI3K включають у себе, але не обмежуються ними, вортманін і його похідні або аналоги; целекоксиб і його аналоги, такі як OSU-03012 і OSU-03013; аналоги 3-дезокси-D-міоінозиту, такі як PX-316; аналоги 2-заміщеного 3-дезоксифосфатидилміоінозиту; конденсовані гетероарилпохідні; 3-(імідазо[1,2-a]піридин-3-іл)похідні; Ly294002; похідні хіназолін-4-ону, такі як IC486068; похідні 3-(гетеро)арилокси-заміщеного бензо(b)тіофену: віридини, у тому числі напівсинтетичні віридини, такі як PX-866 (1S, 4E, 10R, 11R, 13S, 14R)-[4-діаліламінометилен-6гідрокси-1-метоксиметил-10,13-диметил-3,7,17-триоксо-1,3,4,7,10,11,12,13,14,15,16,17додекагідро-2-окса-циклопента[a]фенантрен-11-іловий ефір) оцтової кислоти; і вортманін і його похідні. У деяких варіантах здійснення цей інший агент інгібує кіназу Akt, у тому числі Akt1, Akt2 і Akt3. У деяких варіантах здійснення цей інший агент інгібує фосфорилування S473 кінази Akt людини, але не T308. У деяких варіантах здійснення ця друга сполука інгібує фосфорилування T308 кінази Akt людини, але не S473. У деяких варіантах здійснення цей інший агент інгібує фосфорилування як S473, так і T308 кінази Akt. У деяких варіантах здійснення цей інший агент перешкоджає мембранній локалізації кінази Akt. Придатні інгібітори кінази Akt включають у себе, але не обмежуються ними, Akt-1-1 (інгібує Akt1), Akt-1-1,2 (інгібує Akt1 і 2), API-59CJ-Ome, 1-Hімідазо[4,5-c]піридинілсполуки, індол-3-карбінол і його похідні, перифозин, ліпідні аналоги простого ефіру фосфатидилінозиту, трицирибін (TCN або API-2 або NCI-ідентифікатор: NSC 154020). У деяких варіантах здійснення цей інший агент є перифозином. У деяких варіантах здійснення цей інший агент є інгібітором PDK1. У деяких варіантах здійснення забезпечений спосіб лікування раку в індивідуума, що передбачає введення цьому індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій (наприклад, альбумін), і b) ефективної кількості іншого агента, який інгібує циклін D1 (наприклад, надекспресію цикліну D1). У деяких варіантах здійснення цей рак є будь-яким із лімфоми клітин великого мозку (pallium) і раку молочної залози. У деяких варіантах здійснення забезпечений спосіб лікування раку в індивідуума, що передбачає введення цьому індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій (наприклад, альбумін), і b) ефективної кількості іншого агента, що інгібує надекспресію Myc. У деяких варіантах здійснення цей рак є лімфомою Беркіта. У деяких варіантах здійснення цей інший агент інгібує HIF. У деяких варіантах здійснення цей HIF є HIF1. У деяких варіантах здійснення цей HIF є HIF2. У деяких варіантах здійснення забезпечений спосіб лікування раку в індивідуума, що передбачає введення цьому індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій (наприклад, альбумін), і b) ефективної кількості іншого агента, що інгібує HIF (наприклад, надекспресію HIF). У деяких варіантах здійснення цей інший агент інгібує HIFопосередкований ангіогенез. У деяких варіантах здійснення цей рак є RCC і хворобою фон Гіппеля-Ландау (VHL). Інші інгібітори шляху передачі сигналу PI3K/Akt включають у себе, але не обмежуються ними, наприклад, FTY720 і UCN-01. Хоча ці описані тут агенти називають іноді інгібіторами шляхів передачі сигналу, описані тут способи включають у себе застосування цих інгібіторів для лікування раку, незалежно від механізму або дії від того, яким чином досягається ця дія. Дійсно, визнається, що такі сполуки 27 UA 101610 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 можуть мати більше однієї мішені, і вихідна активність, відома для сполуки, може не бути цією активністю, яку сполука має in vivo при введенні суб'єкту або яка визначає його терапевтичну ефективність. Таким чином, опис сполуки як інгібітора шляху або білка-мішені (наприклад, Akt або mTOR) вказує на те, що сполука має таку активність, але ні в якому разі не обмежує сполуку тільки наявністю цієї активності при застосуванні у ролі терапевтичного або профілактичного агента. Інші агенти, що можуть бути використані в комбінації з композиціями рапаміцину (або його похідного), описаними тут, включають у себе, наприклад, флавопіридол, антифолати, SN38, інгібітор резистентного білка раку молочної залози (такий як КО143 і фумітреморгін С). У деяких варіантах здійснення забезпечений спосіб лікування запущеного раку молочної залози в індивідуума, що передбачає введення цьому індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій (наприклад, альбумін), і b) ефективної кількості карбоплатину. У деяких варіантах здійснення цей спосіб додатково передбачає введення ефективної кількості Herceptin® цьому індивідууму. У деяких варіантах здійснення забезпечений спосіб лікування метастатичного раку молочної залози в індивідуума, що передбачає введення цьому індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій (наприклад, альбумін), і b) ефективної кількості гемцитабіну. У деяких варіантах здійснення забезпечений спосіб лікування запущеного недрібноклітинного раку легені в індивідуума, що передбачає введення цьому індивідууму а) ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій (наприклад, альбумін), і b) ефективної кількості карбоплатину. У деяких варіантах здійснення цей спосіб додатково передбачає ідентифікацію популяції ракових пацієнтів (наприклад, популяції з раком молочної залози) на основі статусу рецепторів гормонів пацієнтів, що мають пухлинну тканину, що не експресує ні ER, ні PgR, і введення цій популяції пацієнтів ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій (наприклад, альбумін). У деяких варіантах здійснення цей спосіб додатково передбачає введення цій популяції пацієнтів ефективної кількості принаймні одного іншого хіміотерапевтичного агента. Цей принаймні один хіміотерапевтичний агент може вводитися одночасно або послідовно з наночастинками рапаміцину або його похідного. У деяких варіантах здійснення цей принаймні один інший хіміотерапевтичний агент включає в себе 5-фторурацил, епірубіцин і циклофосфамід (FEC), які вводять одночасно або послідовно. Ці способи можуть мати вищу ефективність у ER(-)/Pg(-) популяціях у всіх популяціях пацієнтів, як HER-2-позитивних, так і HER-2-негативних. У деяких варіантах здійснення будь-якого із вищеописаних способів комбінованої терапії з хіміотерапевтичним агентом, забезпечена композиція, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій (такий як альбумін), і принаймні один інший хіміотерапевтичний агент. Описані тут композиції можуть містити ефективні кількості рапаміцину або його похідного і хіміотерапевтичного агента для лікування раку. У деяких варіантах здійснення цей хіміотерапевтичний агент і рапаміцин або його похідне присутні в цій композиції в попередньо визначеному співвідношенні, такому як співвідношення мас, описані тут. У деяких варіантах здійснення цей винахід забезпечує синергічну композицію ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне, й ефективну кількість принаймні одного іншого хіміотерапевтичного агента. У деяких варіантах здійснення будь-якого із вищеописаних способів комбінованої терапії з хіміотерапевтичним агентом, цей винахід забезпечує композицію, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій (такий як альбумін), для застосування в лікуванні раку, причому зазначене застосування передбачає одночасне і/або послідовне введення принаймні одного іншого хіміотерапевтичного агента. У деяких варіантах здійснення цей винахід забезпечує фармацевтичну композицію, що містить хіміотерапевтичний агент, для застосування в лікуванні раку, причому зазначене застосування передбачає одночасне і/або послідовне введення композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій (такий як альбумін). У деяких варіантах здійснення цей винахід забезпечує композиції наночастинок, що містять рапаміцин або його похідне, і композиції, що містять один інший хіміотерапевтичний агент, для одночасного і/або послідовного застосування для лікування раку. У деяких варіантах здійснення цей винахід забезпечує спосіб лікування раку, що передбачає введення індивідууму ефективної кількості композиції, що містить наночастинки, які містять рапаміцин або його похідне і білок-носій (такий як альбумін), одночасно і/або послідовно з хірургією, опроміненням, генотерапією, імунотерапією, трансплантацією кісткового мозку, 28