Фармацевтичне поєднання антиатеротромботичного агента і агента проти агрегації тромбоцитів

УКРАЇНА (19) UA (11) 80220 (13) C2 (51) МПК (2006) A61K 31/18 A61K 31/4743 (2007.01) A61P 9/00 МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ ОПИС ДЕРЖАВНИЙ Д ЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛ ЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (54) ФАРМАЦЕВТИЧНЕ ПОЄДНАННЯ АНТИАТЕРОТРОМБОТИЧНОГО АГЕНТА І АГЕНТА ПРОТИ АГРЕГАЦІЇ ТРОМБОЦИТІВ H3C (CH2)2 CO2 H (І). 2. Фармацевтичне поєднання за п. 1, яке відрізняється тим, що сполука (А) знаходиться у формі оптичного ізомеру (R) конфігурації. 3. Фармацевтичне поєднання за пп. 1 або 2, яке відрізняє ться тим, що сполука (А) знаходиться у формі солі натрію. 4. Фармацевтичне поєднання за будь-яким з пп. 1, 2 або 3, яке відрізняється тим, що клопідогрель знаходиться у формі бісульфату. 5. Фармацевтична композиція, яка містить як активні інгредієнти поєднання сполуки (А), необов'язково у формі оптичного ізомеру, або однієї з її фа Новий винахід відноситься до нового поєднання анти-атеротромботичного агенту і агенту проти (13) Cl 80220 NHSO2 (11) (*) рмацевтично прийнятних солей, і клопідогрелю або однієї з його фармацевтично прийнятних солей, в комбінації з одним або більше фармацевтично прийнятним інертним ексципієнтом або носієм. 6. Фармацевтична композиція за п. 5, яка відрізняється тим, що сполука (А) знаходиться у формі оптичного ізомеру (R) конфігурації. 7. Фармацевтична композиція за пп. 5 або 6, яка відрізняє ться тим, що сполука (А) знаходиться у формі солі натрію. 8. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 5, 6 або 7, яка відрізняється тим, що клопідогрель знаходиться у формі бісульфату. 9. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 58, яка відрізняється тим, що кількості активних інгредієнтів знаходяться у відповідних діапазонах від 1 до 300 мг для сполуки (А) і від 10 до 600 мг для клопідогрелю. 10. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 5-9 для застосування у лікуванні серцево-судинних захворювань, які залучають активацію ТР рецепторів, а також у лікуванні наслідків таких захворювань. 11. Фармацевтична композиція за п. 10 для застосування у лікуванні гострого коронарного синдрому, стабільної або нестабільної стенокардії, ендотеліальної дисфункції, судинних захворювань, асоційованих з атеросклерозом, гіпертензією, діабетом і паралічем серця, і у запобіганні і лікуванні захворювань судинної, серцево-судинної або нервово-судинної систем і тромбоемболічних захворювань, асоційованих особливо з атеросклерозом, фібриляцією передсердь та інвазивними хірургічними втручаннями в кардіології, неврології, судинній патології і радіології. UA (21) a200604866 (22) 01.10.2004 (24) 27.08.2007 (86) PCT/FR2004/002489, 01.10.2004 (31) 0311595 (32) 03.10.2003 (33) FR (46) 27.08.2007, Бюл. № 13, 2007 р. (72) Клоарек-Бланшар Лор , FR, Корда Стефано , FR, Лерон Лоранс , FR (73) ЛЕ ЛАБОРАТУ АР СЕРВЬЄ, FR (56) US 2003/0109543 A1, 12.06.2003 EP 0648741 A1, 19.04.1995 (57) 1. Фармацевтичне поєднання сполуки (А) формули (І), необов'язково у формі оптичного ізомеру, або однієї з її фармацевтично прийнятних солей, і клопідогрелю або однієї з його фармацевтично прийнятних солей: C2 2 (19) 1 агрегації тромбоцитів і до фармацевтичних композицій, які їх містять. Більш конкретно, даний винахід відноситься 3 80220 4 до поєднання специфічного ТР рецепторного анСеред доступних в наш час антитромбоцитартагоніста і клопідогрелю. них лікувань аспірин дозволяє інгібування продуТромбоксан А2 (ТХА2) являє собою нестійкий кування тромбоцитів з тромбоксану Аг, в той час метаболіт арахідонової кислоти яка залучена в як клопідогрель інгібує агрегацію тромбоцитів, інпатогенез численних серцево-судинних захворюдуковану ADP. вань. Тромбоксан А2 являє собою потужний тромADP і тромбоксан А2 відіграють важливу і добоцитарний активатор, але також він являє собою даткову роль в утворенні артеріального тромбу. потужний вазоконстриктор, який володіє властивоСполука А діє за допомогою блокування агрестями щодо проліферації клітин і проадгезивними гації тромбоцитів, індукованої тромбоксаном А2 та властивостями. іншими ТР рецепторними лігандами, не зважаючи ТХА1 та інші метаболіти арахідонової кислоти, на їх походження, тромбоцит або екстратакі як ендопероксиди (PGG2-PGН2), НЕТЕ та ізотромбоцит. Надалі вона діє за допомогою інгібупростани впливають на їх дію шляхом звичайних вання вазоконстрикції, індукованої тромбоксаном рецепторів, названих ТР рецепторами (тромбоА2 і за допомогою протистояння ендотеліальній ксан - простагландини - ендопероксиди). дисфункції і проліферації і запаленню стінки судиЧисленні дослідження нещодавно були провени. дені з метою запобігання явищам, пов'язаним з Автори в даний момент винайшли, у людини, надмірним продукуванням тромбоксану А2 в серщо поєднання сполуки А з клопідогрелем дозвоцево-судинній та нервово-судинній системах. Селяє, несподівано, одержати синергізм відносно ред таких антагоністів ті, які розкриті описі до паантитромботичної активності. тенту ЕР 648741, як знайшли, являють собою Фактично, через те, що сполука А і клопідогпотужні і селективні антагоністи ТР рецепторів, є рель діють на цілком різні напрямки агрегації активним через оральний шлях і мають довгу тритромбоцитів, особливо переважним було поєднати валість дії. ці дві сполуки для того, щоб розглянути новий теБільш конкретно, сполука (А) формули (І): рапевтичний підхід. Несподівано, було знайдено, що поєднання сполуки А і клопідогрелю дозволяє одержати суттєвий синергізм відносно активності, що не могло б бути передбачено з будь-якого вчення у літературі. Це поєднання дозволило удосконалити антитромботичний вплив, який оцінюють інгібуванням у рацемічній формі або у формі оптично чистоколаген-індукованої агрегації тромбоцитів ex vi vo. го ізомеру, а також її фармацевтично прийнятні У ході такого тестування було показано, що солі, як знайшли, являє собою потужний антиантитромботична активність сполуки А підсилюатеротромботичний агент. Сполука А являє собою ється у присутності клопідогрелю і зростає надспецифічний антагоніст ТР рецепторів, більш конзвичайно суттєво і цілком непередбачено. До того кретно специфічний антагоніст тромбоксану А2 і ж, таке поєднання має хорошу прийнятність. простагландин-ендопероксидних рецепторів У поєднаннях відповідно до винаходу Сполука (PGG2-PGH 2), наділяючи цю сполуку потужною (А) і клопідогрель можуть бути присутні у формі атеротромботичною дією. фармацевтично прийнятних солей. Взагалі, утворення тромбу після розриву кроСеред адитивних солей сполуки (А) можуть в'яної бляшки атероми виникає через взаємодію бути згадані, без будь-якого обмеження, адитивні між циркулюючими тромбоцитами і колагеном басолі з фармацевтично прийнятною основою, такі зальної пластини судинного ендотелію, що піддаяк солі натрію, калію, трет-бутиламіну і діетиламіється дії потоку крові. Це явище називається ну і т.д. тромбозом артерії. Переважно використання солі натрію. Колаген присутній в базальній пластині стінки Серед адитивних солей клопідогрелю перевасудини і є визначальним фактором для тромбожний бісульфат. генності атероматозних ділянок ушкодження у люУ поєднаннях відповідно до винаходу сполука дини і у тварин. (А) переважно має абсолютну конфігурацію (R). Адгезія тромбоцитів до волокон колагену відДаний винахід відноситься також до фармацебувається через колагеновий рецептор і включає втичних композицій, які включають поєднання споадгезію тромбоцитів, їх активацію і їх агрегацію. луки (А) і клопідогрелю, де прийнятно у формі фаАктивація тромбоцитів супроводжується вивірмацевтично прийнятних солей, разом з одним льненням двох головних агоністів, ADP і тромбоабо більше прийнятним інертним, нетоксичним ксану А2, які зв'язуються з їх відповідних рецептоексципієнтом. рів (P2Y, ТГ) на сусідніх тромбоцитах і збільшують Серед фармацевтичних композицій відповідно адгезію і агрегацію тромбоцитів. до винаходу можуть бути згадані більш конкретно ADP також присутній в крові як циркулюючий ті, які прийнятні для орального, парентерального посередник, в той час як тромбоксан А2 являє соабо назального введення, таблетки або драже, бою потужний вторинний посередник, який утвопід'язикові таблетки, желатинові капсули, супозирюється в активованих тромбоцитах з арахідоноторії, креми, мазі, шкірні гелі і т.д. вої кислоти за допомогою цикло-оксигенази 1. Дозування може варіюватись відповідно до Тромбоксан А2 не тільки сприяє тромбозу, але природи і тяжкості стану, шля ху введення, а також також індукує дисфункцію стінки судини (вазоконсвіку і ваги пацієнта. трикція) і сприяє проліферації і запальній інфільтУ композиціях відповідно до винаходу кількості рації стінки. 5 80220 6 активних інгредієнтів знаходяться в діапазоні від 1 В ході випробування процент інгібування агредо 300мг для сполуки (А) і від 10 до 600мг для гації тромбоцитів, ex vivo індукованої колагеном клопідогрелю. (5мкг/мл), підраховували за допомогою вимірюКомпозиції згідно з винаходом відповідно є ковання агрегації тромбоцитів на цитратній збагачерисними у лікуванні серцево-судинних захворюній тромбоцитами плазмі (PRPc) за допомогою вань, які залучають активацію ТР рецепторів, а агрегометра. також у лікуванні наслідків таких захворювань. Такі Результати, які одержують, є наступними: стани включають, без будь-якого обмеження гост- введення тільки сполуки А приводить до 35% рий коронарний синдром, стабільну або нестабіінгібування, льну стенокардію, ендотеліапьну дисфункцію, су- введення тільки клопідогрелю приводить до динні захворювання, асоційовані з 11% інгібування, атеросклерозом, гіпертензією, діабетом і паралі- введення поєднання сполуки А і клопідогречем серця, і у запобіганні і лікуванні захворювань лю приводить до 62% інгібування. судинної, серцево-судинної або нервово-судинної Результати показують дуже чітко, що введенсистем і тромбо-емболічних захворювань, асоціня таких дво х сполук у поєднанні дозволяє одерйованих особливо з атеросклерозом, фібриляцією жати синергічний ефект відносно колагенпередсердь та інвазивними хірургічними втручаніндукованої агрегації тромбоцитів. Такий антиагренями в кардіології, неврології, судинній патопогії і гаційний вплив, який одержується за допомогою радіології (ангіопластика, встановлення стентів, поєднання, відповідно перевищує суму впливів шунтів, катетерів т.д.). двох продуктів, взятих окремо. Жодне джерело в Вимірювання інгібування колаген-індукованої літературі не пропонує такого типу результату. агрегації тромбоцитів: Результати свідчать про те, що поєднання 10мг сполуки А і 75мг клопідогрелю вводили може бути сприятливим при гострих або хронічних орально протягом трьох днів 18 добровольцям, станах, які вимагають підвищеного антитромботияких попередньо лікували 75мг клопідогрелю прочного впливу, асоційованого з судинним впливом тягом 7 днів. Вплив поєднання сполуки А і клопідо(гостре лікування або вторинне запобігання нергрелю порівнювали з впливами сполуки А і клопівово-судинним або серцево-судинним захворюдогрелю, введеними окремо. ванням). Комп’ютерна в ерстка В. Мацело Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601