Аналог локсапіну та його застосування для регулювання сну

Формула / Реферат

1. Сполука, що має формулу:

, (I)

або сіль, сольват, гідрат або проліки такої сполуки.

2. Сполука за п. 1, яка є фармацевтично прийнятною сіллю.

3. Сполука за п. 2, причому згаданою сіллю є сіль із кислотою.

4. Сполука за п. 3, причому згаданою сіллю є гідрохлорид.

5. Сполука за п. 4, яка має формулу:

.

6. Композиція, яка містить сполуку формули:

або сіль, сольват, гідрат або проліки такої сполуки, а також щонайменше один фармацевтично прийнятний наповнювач.

7. Композиція за п. 6, яка відрізняється тим, що містить фармацевтично прийнятну сіль згаданої сполуки.

8. Композиція за п. 7, яка відрізняється тим, що згаданою сіллю є сіль із кислотою.

9. Композиція за п. 8, яка відрізняється тим, що згаданою сіллю є гідрохлорид.

10. Композиція за п. 9, яка відрізняється тим, що згаданою сполукою є:

.

11. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-5 для виготовлення лікарського засобу для регулювання сну пацієнта.

12. Застосування за п. 11, причому регулювання сну лікує розлад сну.

13. Застосування за п. 11, причому згаданим пацієнтом є людина.

Текст

1. Сполука, що має формулу: 2 . 3 Цей винахід стосується способів лікування розладів сну та композицій, корисних для застосування у таких способах. Утруднення засинання або порушення сну є серйозною медичною проблемою, яка виникає з різноманітних причин. Іноді такі проблеми є наслідком ендогенних станів, таких як напади апное уві сні або безсоння. В інших випадках такі проблеми виникають внаслідок дії екзогенних чинників, таких як зміни графіка праці або розлад біоритмів організму при перельотах через кілька часових поясів. Наслідком утруднення засинання або порушення сну, спричиненого як ендогенними, так і екзогенними чинниками, може бути сонливість, яка погіршує стан здоров'я, якість життя та безпечність уражених нею осіб. Відомі способи викликання сну за допомогою фармацевтичних засобів включають застосування заспокійливих (седативних) або снодійних препаратів, наприклад, похідних бензодіазепіну та барбітуратів. Такі способи мають численні вади, до яких належать реактивне безсоння, відстрочений початок бажаного седативного ефекту, залишкові седативні ефекти після закінчення бажаного періоду сну та побічні ефекти, спричинені неспецифічною дією, наприклад, погіршення психомоторної активності та пам'яті, розслаблення сну. Крім того, седативні та снодійні засоби можуть спричиняти ефект звикання, втрачати ефективність при тривалому застосуванні, а у деяких осіб їх метаболізм може бути уповільненим. Тому медики у випадках неповної адекватності снодійних засобів часто рекомендують або призначають антигістаміни як засоби пом'якшеної дії для лікування розладів сну. Однак багато антигістамінів спричиняють численні побічні ефекти. До цих побічних ефектів належать подовження інтервалу QT на електрокардіограмі пацієнта, а також побічні впливи на центральну нервову систему (ЦНС), наприклад, зниження м'язового тонусу та опускання повік. Нарешті, такі сполуки можуть зв'язуватися з мускариновими рецепторами, що призводить до антихолінергічних побічних ефектів, таких як помутніння зору, сухість в роті, запори, порушення у сечовому тракті, запаморочення та відчуття неспокою, страху та тривоги. Таким чином, існує потреба у снодійних засобах із послабленими побічними ефектами. Крім того, в той час як відомі снодійні засоби ефективні при лікуванні безсоння, пов'язаного із засинанням, тобто утрудненого засинання, на цей час не існує лікарських засобів, показаних при лікуванні безсоння, пов'язаного з порушеннями сну, тобто придатних для підтримання сну на протязі нормального періоду сну після засинання. Тому існує також потреба у вдосконалених фармацевтичних засобах для підтримання сну у осіб, що потребують такого лікування. Цей винахід стосується аналогів локсапіну та їх застосування для регулювання сну. Локсапін (LOXAPAC™, LOXITANE™) є трициклічним дибензоксапіновим антипсихотичним засобом, який застосовується при усуненні проявів шизофренії. Локсапін (2-хлор-11-(4-метил-1 86265 4 піперазиніл)дибенз[b,f][1,4]оксазепін) має таку будову: Згідно з одним аспектом, цей винахід стосується способу регулювання сну шляхом введення в організм пацієнта терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І: (I) або фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки, де: m, n, ο, p та q незалежно один від одного є 0, 1, 2, 3, 4, 5 або б; X та Υ незалежно один від одного відсутні або є О, S, C(O), SO або SO2; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 та R8 незалежно один від одного є Н, F, СІ, Br, OH, CF3, СН3, нерозгалужений С2-С6-алкіл, розгалужений С3-С6-алкіл, С3-С7циклоалкіл, С3-С7-гетероцикліл, ОСН3, OCF3, СН2ОСН3, СН2СН2ОСН3, СН2ОСН2СН3, С1-C6гідроксіалкіл або С1-C6-алкоксигрупа; будь-який водень в групах СН2 в містках факультативно заміщений замісниками, вибраними з групи, яку складають Н, F, -СІ, ОН, Br, CF3, СН3, нерозгалужений С2-С6-алкіл, розгалужений С3-С6-алкіл, С3С7-циклоалкія, С3-С7-гетероцикліл, ОСН3, OCF3, СН2ОСН3, СН2СН2ОСН3, СН2ОСН2СН3, С1-C6гідроксіалкіл або С1-C6-алкоксигрупа; R9, R10, R11 та R12 незалежно один від одного є Н, нерозгалужений С1-C6-алкіл, розгалужений С2-С6-алкіл, або R9 та R10 спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, відсутні або з'єднані з утворенням спіроциклу, що містить 3 члени, 4 члени, 5 членів, б членів або 7 членів, або R11 та R12 спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням спіроциклу, що містить 3 члени, 4 члени, 5 членів, 6 членів або 7 членів, або замісники при двох різних атомах вуглецю з'єднані з утворенням спіроциклу, що містить 3 члени, 4члени, 5членів, 6членів або 7 членів; Z вибраний з групи, яку складають СО2Н, CO2R13 (де R13 - С1-C6-алкіл), CONR14R15 (де R14 та R15 незалежно один від одного - атом водню або нижчий алкіл), СОNHS(O)2алкіл, СОNHS(O)2-циклоалкіл, CONHS(O)2гетероалкіл, CONHS(O)2-apил, СОNHS(O)2гетероарил, S(O)2NHCO-алкіл, S(О)2NНСОциклоалкіл, S(O)2NHCO-гетероалкіл, S(O)2NHCO 5 86265 арил, S(O)2NHCO-гетероарил, CONHS(O)2NHалкіл, СОNНS(О)2NН-циклоалкіл, CONHS(O)2NHгетероалкіл, CONHS(O)2NH-арил, CONHS(O)2NHгетероарил, SO3H, SO2H, S(О)NHСО-алкіл, S(O)NHCO-арил, S(O)NHCO-гетероарил, P(O)(OH)2, P(O)OH, (тетразол), або , за умови, що коли Ζ є СООН або COOR13 та R6 є Η або галоген, то не кожний з R1-R5 та R7-R12 - атом водню, та за додаткової умови, що коли m - нуль, то X - відсутній. Відповідно до одного варіанта здійснення, Ζ сульфонамід. Приклади сульфонамідів включають ацилсульфонаміди. Наприклад, Ζ може мати фор мулу або де W - замісник, вибраний з урахуванням потреби в модулюванні впливу полярної поверхні фрагмента Ζ, наприклад, із метою досягнення бажаного рівня поглинання при пероральному введенні, проникнення у ЦНС та швидкості вивільнення у сечу або в жовч. Приклади корисних для цієї мети замісників W включають алкіл (який факультативно містить подвійний або потрійний зв'язок або заміщений гетероатомом, наприклад, СН2ОСН3 або СН2ОСН2СН3), циклоалкіл (який факультативно містить подвійний зв'язок), гетероцикліл, арил або гетероарил, факультативно заміщені, наприклад, вказані нижче: амідогрупа або сульфон, мери піридилу), (та ізо (та ізомери піри . мідину) та Відповідно до одного варіанта здійснення, Ζ сульфамід. Приклади сульфамідів включають ацилсульфаміди. Наприклад, Ζ може мати формулу або , де Ra та Rb, незалежно один від одного є, наприклад, алкіл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил, факультативно заміщені. Приклади включають наведені нижче: (де V - галоген, наприклад, F, СІ або Вr; С1-С6алкоксигрупа, наприклад, ОСН3 або ОСН2СН3; С1С6-алкіл або С3-С8-циклоалкіл, наприклад, СН3, CF3 або циклопропіл; заміщений гетероатомом С1С6-алкіл або С3-С8-циклоалкіл, наприклад, СН2ОСН3 або СН2ОСН2СН3; електроноакцепторні групи, наприклад, CN, кетогрупа, амідогрупа, або сульфон), де V - один або кілька бічних ланцюгів, вибраних з урахуванням потреби у модулюванні рKа ацилсульфонамідної групи або у впливі на фізичні або метаболічні властивості сполуки. Прикладами бічних ланцюгів V є галогени, наприклад, F, СІ або Вr; С1-С6-алкоксигрупи, наприклад, ОСН3 або ОСН2СН3; С1-С6-алкіл або С3-C8-циклоалкіл, наприклад, СН3, CF3, або циклопропіл; заміщений гетероатомом С1-С6-алкіл або С3-С8-циклоалкіл, наприклад, СН2ОСН3 або СН2ОСН2СН3; електроноакцепторні групи, наприклад, CN, кетогрупа, 6 (та ізомери піриди лу), або (та ізомери піримідину). Відповідно до одного варіанта здійснення, сполуки Формули І для застосування у способах відповідно до цього винаходу мають одну або кілька перелічених нижче характеристик: константу інгібування (Ki) стосовно зв'язування рецептора Н1 менше ніж 500нМ; Ki стосовно неселективного зв'язування з нецільовою мішенню, вибраною з групи, до якої входять М1, М2, М3, D1, D2, α1 та α2 більше ніж 500нМ та/або більше ніж у 5 разів більше за Kі стосовно рецептора Н1; пікове значення часу нешвидкого сну більше ніж 55% нешвидкого сну на годину протягом третьої години після 7 введення сполуки пацієнту; кумулятивне загальне збільшення нешвидкого сну не менше ніж 20хв. для доз сполуки, які забезпечують максимальну консолідацію сну; тривалість найдовшого нападу сну понад 13хв.; чиста тривалість найдовшого нападу сну після лікування щонайменше 3хв. (визначається із застосуванням базового значення, одержаного щонайменше за 24год. перед введенням сполуки пацієнту); середня тривалість нападу сну понад 5хв. в абсолютному піку; введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє помітних явищ реактивного безсоння; введення сполуки в організм пацієнта помітно не пригнічує швидкий сон; та введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє непропорційного пригнічення рухової активності у порівнянні з нормальним впливом сну. Відповідно до іншого варіанта здійснення, сполуки Формули І для застосування у способах відповідно до цього винаходу мають одну або кілька перелічених нижче характеристик: константу інгібування (Ki) стосовно зв'язування рецептора Н1 менше ніж 300нМ; Ki стосовно неселективного зв'язування з нецільовою мішенню, вибраною з групи, до якої входять М1, М2, М3, D1, D2, α1 та α2, більше ніж 1мкМ; пікове значення часу нешвидкого сну більше ніж 55% нешвидкого сну на годину протягом третьої години після введення сполуки пацієнту; кумулятивне загальне збільшення нешвидкого сну не менше ніж 20хв. для доз сполуки, які забезпечують максимальну консолідацію сну; тривалість найдовшого нападу сну понад 13хв.; чиста тривалість найдовшого нападу сну після лікування щонайменше 3хв. (визначається із застосуванням базового значення, одержаного щонайменше за 24год. перед введенням сполуки пацієнту); середня тривалість нападу сну понад 5хв. в абсолютному піку; введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє помітних явищ реактивного безсоння; введення сполуки в організм пацієнта помітно не пригнічує швидкий сон; та введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє непропорційного пригнічення рухової активності у порівнянні з нормальним впливом сну. Відповідно до ще одного варіанта здійснення, сполука Формули І для застосування у способах відповідно до цього винаходу має одну або кілька перелічених нижче характеристик: константу інгібування (Ki) стосовно зв'язування рецептора Н1 менше ніж 150нМ; Ki стосовно неселективного зв'язування з нецільовою мішенню, вибраною з групи, до якої входять M1, M2 та М3, більше ніж 10мкМ; пікове значення часу нешвидкого сну більше ніж 55% нешвидкого сну на годину протягом третьої години після введення сполуки пацієнту; кумулятивне загальне збільшення нешвидкого сну не менше ніж 20хв. для доз сполуки, які забезпечують максимальну консолідацію сну; тривалість найдовшого нападу сну понад 17хв.; чиста тривалість найдовшого нападу сну після лікування щонайменше 5хв. (визначається із застосуванням базового значення, одержаного щонайменше за 24год. перед введенням сполуки пацієнту); середня тривалість нападу сну понад 6хв. в абсолютному піку; введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє помітних явищ реактивного безсоння; 86265 8 введення сполуки в організм пацієнта помітно не пригнічує швидкий сон; та введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє непропорційного пригнічення рухової активності або моторного тонусу у порівнянні з нормальним впливом сну. Відповідно до одного варіанта здійснення, у сполуці Формули І, що застосовується у способі за цим винаходом, R6 не є воднем або галогеном. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці, що застосовується у способі за цим винаходом, R6 - метил, метоксигрупа, метоксиметилен (СН2ОСН3) або гідроксил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці, що застосовується у способі за цим винаходом, R6 - метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, що застосовується у способі за цим винаходом, кожен з R1-R5 та R7-R8 - атом водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, що застосовується у способі за цим винаходом, щонайменше один із R1-R8 - неводневий замісник, а решта R1-R8 - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці, що застосовується у способі за цим винаходом, щонайменше один із неводневих замісників R1-R8 незалежно один від одного - метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, що застосовується у способі за цим винаходом, щонайменше два із R1-R8 - неводневі замісники, а решта R1-R8 - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці, що застосовується у способі за цим винаходом, щонайменше два із неводневих замісників R1-R8 незалежно один від одного - метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, що застосовується у способі за цим винаходом, щонайменше три із R1-R8 - неводневі замісники, а решта R1-R8 - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці, що застосовується у способі за цим винаходом, щонайменше три із неводневих замісників R1-R8 незалежно один від одного - метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, що застосовується у способі за цим винаходом, R2 - неводневий замісник. Наприклад, R2 - метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, що застосовується у способі за цим винаходом, R3 - неводневий замісник. Наприклад, R3 - метоксигрупа, метил, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, що застосовується у способі за цим винаходом, R7 - неводневий замісник. Наприклад, R7 - метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, що застосовується у способі за 9 цим винаходом, R2 та R3 - неводневі замісники. Наприклад, R2 та R3 незалежно один від одного метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, що застосовується у способі за цим винаходом, R2 та R6 - неводневі замісники. Наприклад, R2 та R6 незалежно один від одного метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, що застосовується у способі за цим винаходом, R2 та R7 - неводневі замісники. Наприклад, R2 та R7 незалежно один від одного метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, що застосовується у способі за цим винаходом, R3 та R6 - неводневі замісники. Наприклад, R3 та R6 незалежно один від одного метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, що застосовується у способі за цим винаходом, R3 та R7 - неводневі замісники. Наприклад, R3 та R7 незалежно один від одного метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, що застосовується у способі за цим винаходом, R6 та R7 - неводневі замісники. Наприклад, R6 та R7 незалежно один від одного метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, що застосовується у способі за цим винаходом, R6 - метоксигрупа, a R1-R5 та R7R8 - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, що застосовується у способі за цим винаходом, R2 - метил або метоксигрупа, a R1 та R3-R8 - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, що застосовується у способі за цим винаходом, R3 - метил, a R1-R2 та R4-R8 - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, що застосовується у способі за цим винаходом, R7 - метоксигрупа, a R1-R6 та R8 атоми водню. Відповідно до одного варіанта здійснення, у сполуці Формули І, що застосовується у способі за цим винаходом, щонайменше один із замісників R2, R6 та R7 - неводневий замісник. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, що застосовується у способі за цим винаходом, щонайменше один із замісників R2, R6 та R7 - фтор, метил або метоксигрупа. Відповідно до одного варіанта здійснення R9 та R10 спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, відсутні. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, що застосовується у способі за цим винаходом, кожен з R11 та R12 є метил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці, що застосовується у способі за цим вина 86265 10 ходом, кожен з R11 та R12 є етил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці, що застосовується у способі за цим винаходом, R11 та R12, спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням спіроциклу, що містить 37 членів. Спіроциклом, наприклад, є циклопропіл. Відповідно до одного варіанта здійснення, у сполуці Формули І, що застосовується у способі за цим винаходом, q є нуль. Відповідно до іншого варіанта здійснення, q є нуль, a R9 та R10 спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, відсутні. Відповідно до іншого варіанта здійснення, q є нуль, R9 та R10 спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, відсутні, X та Υ відсутні. Відповідно до іншого варіанта здійснення, q є нуль, R9 та R10 спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, відсутні, X та Υ відсутні, та сума m, n, о, та p становить 1 або 2. Відповідно до іншого варіанта здійснення, сполука Формули І, що застосовується у способі за цим винаходом, вибрана з групи, яку складають Сполуки 1-88. Наприклад, сполукою, що застосовується способах відповідно до цього винаходу, є Сполука 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87 або 88. Відповідно до іншого варіанта здійснення, сполукою, що застосовується у способі за цим винаходом, є Сполука 1, 12, 13, 40, 61, 62, 63, 70, 71, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83 або 84. Відповідно до одного варіанта здійснення, спосіб відповідно до цього винаходу застосовується для регулювання сну шляхом введення в організм пацієнта сполуки Формули І, наприклад, згаданий спосіб застосовується для скорочення часу засинання, збільшення середньої тривалості нападу сну та/або для збільшення максимальної тривалості нападу сну. Відповідно до іншого варіанта здійснення, спосіб відповідно до цього винаходу застосовується для лікування розладу сну шляхом введення в організм пацієнта сполуки Формули І. Розладом сну є, наприклад, порушення добового ритму, безсоння, патології сну (наприклад, сомнамбулізм, нічні кошмари, порушення поведінки у фазі швидкого сну, скреготання зубами уві сні, енурез), напади апное у сні, наприклад, апное центрально-нервового походження, обструктивне апное у сні, апное у сні змішаного походження, синдром апное у сні, нарколепсія або гіперсомнія. Відповідно до одного варіанта здійснення, спосіб відповідно до цього винаходу застосовується для лікування порушень добового ритму. Відповідно до іншого варіанта здійснення, спосіб відповідно до цього винаходу застосовується для лікування безсоння, в тому числі, наприклад, безсоння під впливом сторонніх чинників, безсоння психофізіологічного походження, висотного безсоння, синдрому втомлених ніг, розладу періодичних рухів кінцівок, безсоння медикаментозного походження, наркотичного безсоння, алкогольного 11 86265 безсоння та безсоння, пов'язаного із психічними розладами. Відповідно до ще одного варіанта здійснення, спосіб відповідно до цього винаходу застосовується для лікування нападів апное уві сні. Відповідно до ще одного варіанта здійснення, спосіб відповідно до цього винаходу застосовується для лікування нарколепсії. Відповідно до одного варіанта здійснення, спосіб відповідно до цього винаходу застосовується для лікування гіперсомнії. Відповідно до одного варіанта здійснення, у способі за цим винаходом сполука Формули І або її фармацевтично прийнятна сіль вводиться у формі фармацевтичної композиції, яка містить фармацевтично прийнятний наповнювач. Відповідно до одного варіанта здійснення, у способі за цим винаходом сполука Формули І або її фармацевтично прийнятна сіль вводиться спільно з одним або кількома додатковими лікарськими засобами. Відповідно до одного варіанта здійснення, суб'єкт, якого піддають лікуванню за способом відповідно до цього винаходу, вибраний з групи, до якої входять люди, хатні тварини, свійські тварини, лабораторні тварини та дикі тварини. Відповідно до одного варіанта здійснення, згаданим суб'єктом є людина. Відповідно до іншого аспекту, цей винахід стосується способу регулювання сну пацієнта шляхом введення в організм пацієнта терапевтично ефективної кількості сполуки Формули II: (ІІ) або фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки, де: m, n та о незалежно один від одного є 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6, X - відсутній або є О, S, C(O), SO або SO2; R2, R3, R6 та R7 незалежно один від одного вибрані з групи, яку складають Н, F, СІ, Br, OH CF3, CH3, СН2СН3, СН(СН3)2, циклопропіл, ОСН3, OCF3, СН2ОСН3 та СН2ОСН2СН3; R9 та R10 незалежно один від одного є Н, нерозгалужений С1-С6алкіл, розгалужений С2-С6-алкіл, або R9 та R10 спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням спіроциклу, що містить 3 члени, 4 члени, 5 членів, 6 членів або 7 членів; Ζ СООН, COOR13 (де R13 - С1-С6-алкіл), CONHS(O)2алкіл, CONHS(O)2-гетероалкіл, CONHS(O)2-apил, CONHS(O)2-гетероарил, S(O)2NHCO-алкіл, S(O)2NHСО-гетероалкіл, S(O)2NHCO-apил, S(O)2NHCO-rгетероарил, CONHS(O)2NH-алкіл; CONHS(O)2-NН-гетероалкіл; CONHS(O)2NH-арил; CONHS(O)2NH-гетероарил; або тетразол, за умови, що коли Ζ - СООН або COOR13, a R6 - Η або галоген, то не кожний з R1-R5 та R7-R12 - атом вод 12 ню, та за додаткової умови, що коли m - нуль, то X - відсутній. Відповідно до одного варіанта здійснення, сполуки Формули II для застосування у способах відповідно до цього винаходу мають одну або кілька перелічених нижче характеристик: константу інгібування (Kі) стосовно зв'язування рецептора Н1 менше ніж 500нМ; Kі стосовно неселективного зв'язування з нецільовою мішенню, вибраною з групи, до якої входять М1, М2, М3, D1, D2, α1 та α2, більше ніж 500нМ та/або більше ніж у 5 разів більше за Kі стосовно рецептора Н1; пікове значення часу нешвидкого сну більше ніж 55% нешвидкого сну на годину протягом третьої години після введення сполуки пацієнту; кумулятивне загальне збільшення нешвидкого сну не менше ніж 20хв. для доз сполуки, які забезпечують максимальну консолідацію сну; тривалість найдовшого нападу сну понад 13хв.; чиста тривалість найдовшого нападу сну після лікування щонайменше 3хв. (визначається із застосуванням базового значення, одержаного щонайменше за 24год. перед введенням сполуки пацієнту); середня тривалість нападу сну понад 5хв. в абсолютному піку; введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє помітних явищ реактивного безсоння; введення сполуки в організм пацієнта помітно не пригнічує швидкий сон; та введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє непропорційного пригнічення рухової активності у порівнянні з нормальним впливом сну. Відповідно до іншого варіанта здійснення, сполуки Формули II для застосування у способах відповідно до цього винаходу мають одну або кілька перелічених нижче характеристик: константу інгібування (Ki) стосовно зв'язування рецептора Н1 менше ніж 300нМ; Ki стосовно неселективного зв'язування з нецільовою мішенню, вибраною з групи, до якої входять М1, М2, М3, D1, D2, α1 та α2, більше ніж 1мкМ; пікове значення часу нешвидкого сну більше ніж 55% нешвидкого сну на годину протягом третьої години після введення сполуки пацієнту; кумулятивне загальне збільшення нешвидкого сну не менше ніж 20хв. для доз сполуки, які забезпечують максимальну консолідацію сну; тривалість найдовшого нападу сну понад 13хв.; чиста тривалість найдовшого нападу сну після лікування щонайменше 3хв. (визначається із застосуванням базового значення, одержаного щонайменше за 24год. перед введенням сполуки пацієнту); середня тривалість нападу сну понад 5хв. в абсолютному піку; введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє помітних явищ реактивного безсоння; введення сполуки в організм пацієнта помітно не пригнічує швидкий сон; та введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє непропорційного пригнічення рухової активності у порівнянні з нормальним впливом сну. Відповідно до іншого варіанта здійснення, сполуки Формули II для застосування у способах відповідно до цього винаходу мають одну або кілька перелічених нижче характеристик: константу інгібування (Ki) стосовно зв'язування рецептора Н1 менше ніж 150нМ; Ki стосовно неселективного зв'язування з нецільовою мішенню, вибраною з 13 групи, до якої входять M1, M2 та М3, більше ніж 10мкМ; пікове значення часу нешвидкого сну більше ніж 55% нешвидкого сну на годину протягом третьої години після введення сполуки пацієнту; кумулятивне загальне збільшення нешвидкого сну не менше ніж 20хв. для доз сполуки, які забезпечують максимальну консолідацію сну; тривалість найдовшого нападу сну понад 17хв.; чиста тривалість найдовшого нападу сну після лікування щонайменше 5хв. (визначається із застосуванням базового значення, одержаного щонайменше за 24год. перед введенням сполуки пацієнту); середня тривалість нападу сну понад 6хв. в абсолютному піку; введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє помітних явищ реактивного безсоння; введення сполуки в організм пацієнта помітно не пригнічує швидкий сон; та введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє непропорційного пригнічення рухової активності або моторного тонусу у порівнянні з нормальним впливом сну. Відповідно до одного варіанта здійснення, у сполуці Формули II, що застосовується у способі за цим винаходом, R6 не є Н, F, СІ або Вr. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули II, що застосовується у способі за цим винаходом, R6 - метил, метоксигрупа, метоксиметилен або гідроксил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули II, що застосовується у способі за цим винаходом, кожен з R2-R3 та R7 - атом водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули II, що застосовується у способі за цим винаходом, R2-R3 та R6-R7 незалежно один від одного - водень, метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули II, що застосовується у способі за цим винаходом, R2 - неводневий замісник. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули II, що застосовується у способі за цим винаходом, R3 - неводневий замісник. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули II, що застосовується у способі за цим винаходом, R6 - неводневий замісник. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули II, що застосовується у способі за цим винаходом, R7 - неводневий замісник. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули II, що застосовується у способі за цим винаходом, R2 та R3 - неводневі замісники. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули II, що застосовується у способі за цим винаходом, R2 та R6 - неводневі замісники. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули II, що застосовується у способі за цим винаходом, R2 та R7 - неводневі замісники. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули II, що застосовується у способі за цим винаходом, R3 та R6 - неводневі замісники. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули II, що застосовується у способі за цим винаходом, R3 та R7 - неводневі замісники. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули II, що застосовується у способі за цим винаходом, R6 та R7 - неводневі замісники. 86265 14 Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули II, що застосовується у способі за цим винаходом, R6 - метоксигрупа, a R2, R3 та R7 - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули II, що застосовується у способі за цим винаходом, R2 - метил або метоксигрупа, а R3, R6 та R7 - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули II, що застосовується у способі за цим винаходом, R3 - метил, a R2, R6 та R7 - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули II, що застосовується у способі за цим винаходом, де R7 - метоксигрупа, a R2, R3 та R6 - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули II, що застосовується у способі за цим винаходом, кожен з R9 та R10 є метил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули II, що застосовується у способі за цим винаходом, кожен з R9 та R10 є етил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули II, що застосовується у способі за цим винаходом, R9 та R10, спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням спіроциклу, що містить 3-7 членів. Наприклад, спіроциклом є циклопропіл. Відповідно до одного варіанта здійснення, у сполуці Формули II, що застосовується у способі за цим винаходом, о - нуль. Відповідно до іншого варіанта здійснення, о - нуль, а X - відсутній. Відповідно до іншого варіанта здійснення, о - нуль, X відсутній, а сума m та n становить 1 або 2. Відповідно до одного варіанта здійснення, спосіб відповідно до цього винаходу застосовується для регулювання сну шляхом введення в організм пацієнта сполуки Формули II, наприклад, згаданий спосіб застосовується для скорочення часу засинання, збільшення середньої тривалості нападу сну та/або для збільшення максимальної тривалості нападу сну. Відповідно до іншого варіанта здійснення, спосіб відповідно до цього винаходу застосовується для лікування розладу сну шляхом введення в організм пацієнта сполуки Формули II. Розладом сну є, наприклад, порушення добового ритму, безсоння, патології сну, синдром апное у сні, нарколепсія або гіперсомнія. Відповідно до іншого аспекту, цей винахід стосується способу регулювання сну пацієнта шляхом введення в організм пацієнта терапевтично ефективної кількості сполуки Формули III: (ІІІ) 15 або фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки, де: m та n незалежно один від одного є 0, 1, 2, 3 або 4, X - відсутній або є О, S, C(O), SO або SO2; R2, R3, R6 та R7 незалежно один від одного вибрані з групи, яку складають Н, F, СІ, Br, OH, CF3, СН3, СН2СН3, СН(СН3)2, ОСН3, СН2ОСН3 та СН2ОСН2СН3; R9 та R10, незалежно один від одного є Н, нерозгалужений С1-С6-алкіл; розгалужений С2-С6-алкіл, або R9 та R10, спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням спіроциклу, що містить 3 члени, 4 члени, 5 членів, 6 членів або 7 членів; Ζ вибраний з групи, яку складають СО2Н, CONHS(O)2-алкіл, СОNНS(О)2циклоалкіл, СОNНS(О)2-гетероалкіл, CONHS(O)2apил, CONHS(O)2-гетероарил та тетразол; за умови, що коли Ζ - СООН та R6 - Н, F, СІ або Вr, то не кожний з R2, R3, R7 та R9-R10 - атом водню, та за додаткової умови, що коли m - нуль, то X - відсутній. Відповідно до одного варіанта здійснення, сполуки Формули III для застосування у способах відповідно до цього винаходу мають одну або кілька перелічених нижче характеристик: константу інгібування (Ki) стосовно зв'язування рецептора Н1 менше ніж 500нМ; Ki стосовно неселективного зв'язування з нецільовою мішенню, вибраною з групи, до якої входять М1, М2, М3, D1, D2, α1 та α2, більше ніж 500нМ та/або більше ніж у 5 разів більше за Kі стосовно рецептора Н1; пікове значення часу нешвидкого сну більше ніж 55% нешвидкого сну на годину протягом третьої години після введення сполуки пацієнту; кумулятивне загальне збільшення нешвидкого сну не менше ніж 20хв. для доз сполуки, які забезпечують максимальну консолідацію сну; тривалість найдовшого нападу сну понад 13хв.; чиста тривалість найдовшого нападу сну після лікування щонайменше 3хв. (визначається із застосуванням базового значення, одержаного щонайменше за 24год. перед введенням сполуки пацієнту); середня тривалість нападу сну понад 5хв. в абсолютному піку; введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє помітних явищ реактивного безсоння; введення сполуки в організм пацієнта помітно не пригнічує швидкий сон; та введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє непропорційного пригнічення рухової активності у порівнянні з нормальним впливом сну. Відповідно до іншого варіанта здійснення, сполука Формули III для застосування у способах відповідно до цього винаходу має одну або кілька перелічених нижче характеристик: константу інгібування (Ki) стосовно зв'язування рецептора Н1 менше ніж 300нМ; Ki стосовно неселективного зв'язування з нецільовою мішенню, вибраною з групи, до якої входять М1, М2, М3, D1, D2, α1 та α2, більше ніж 1мкМ; пікове значення часу нешвидкого сну більше ніж 55% нешвидкого сну на годину протягом третьої години після введення сполуки пацієнту; кумулятивне загальне збільшення нешвидкого сну не менше ніж 20хв. для доз сполуки, які забезпечують максимальну консолідацію сну; тривалість найдовшого нападу сну понад 13хв.; чиста тривалість найдовшого нападу сну після лікування щонайменше 3хв. (визначається із 86265 16 застосуванням базового значення, одержаного щонайменше за 24год. перед введенням сполуки пацієнту); середня тривалість нападу сну понад 5хв. в абсолютному піку; введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє помітних явищ реактивного безсоння; введення сполуки в організм пацієнта помітно не пригнічує швидкий сон; та введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє непропорційного пригнічення рухової активності у порівнянні з нормальним впливом сну. Відповідно до іншого варіанта здійснення, сполука Формули III для застосування у способах відповідно до цього винаходу має одну або кілька перелічених нижче характеристик: константу інгібування (Ki) стосовно зв'язування рецептора Н1 менше ніж 150нМ; Ki стосовно неселективного зв'язування з нецільовою мішенню, вибраною з групи, до якої входять M1, M2 та М3, більше ніж 10мкМ; пікове значення часу нешвидкого сну більше ніж 55% нешвидкого сну на годину протягом третьої години після введення сполуки пацієнту; кумулятивне загальне збільшення нешвидкого сну не менше ніж 20хв. для доз сполуки, які забезпечують максимальну консолідацію сну; тривалість найдовшого нападу сну понад 17хв.; чиста тривалість найдовшого нападу сну після лікування щонайменше 5хв. (визначається із застосуванням базового значення, одержаного щонайменше за 24год. перед введенням сполуки пацієнту); середня тривалість нападу сну понад 6хв. в абсолютному піку; введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє помітних явищ реактивного безсоння; введення сполуки в організм пацієнта помітно не пригнічує швидкий сон; та введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє непропорційного пригнічення рухової активності або моторного тонусу у порівнянні з нормальним впливом сну. Відповідно до одного варіанта здійснення, у сполуці Формули III, що застосовується у способі за цим винаходом, R6 не є Н, F, СІ або Вr. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули ПІ, що застосовується у способі за цим винаходом, R2, R3 та R7 - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули III, що застосовується у способі за цим винаходом, R2, R3 та R6-R7 незалежно один від одного - Н, F, СІ, Вr, метил, метоксигрупа, метоксиметилен або гідроксил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули III, що застосовується у способі за цим винаходом, R6 - метоксигрупа. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули III, що застосовується у способі за цим винаходом, R6 - метоксигрупа, a R2, R3 та R7 - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули III, що застосовується у способі за цим винаходом, R2 - метил або метоксигрупа, а R3, R6 та R7 - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули III, що застосовується у способі за цим винаходом, R3 - метил, a R2, R6 та R7 - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули III, що застосовується у способі 17 86265 за цим винаходом, де R7 - метоксигрупа, a R2, R3 та R6 - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули III, що застосовується у способі за цим винаходом, кожен з R9 та R10 є метил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули III, що застосовується у способі за цим винаходом, R9 та R10, спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням спіроциклу, що містить 3 члени. Відповідно до одного варіанта здійснення, у сполуці Формули III, що застосовується у способі за цим винаходом, X - відсутній. Відповідно до іншого варіанта здійснення, X - відсутній, а сума m та n становить 1 або 2. Відповідно до одного варіанта здійснення, спосіб відповідно до цього винаходу застосовується для регулювання сну шляхом введення в організм пацієнта сполуки Формули III, наприклад, згаданий спосіб застосовується для скорочення часу засинання, збільшення середньої тривалості нападу сну та/або для збільшення максимальної тривалості нападу сну. Відповідно до іншого варіанта здійснення, спосіб відповідно до цього винаходу застосовується для лікування розладу сну шляхом введення в організм пацієнта сполуки Формули III. Розладом сну є, наприклад, порушення добового ритму, безсоння, патології сну, синдром апное у сні, нарколепсія або гіперсомнія. Відповідно до іншого аспекту, цей винахід стосується способу регулювання сну пацієнта шляхом введення в організм пацієнта терапевтично ефективної кількості сполуки Формули IV: (IV) або фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки, де: t - 1, 2, 3 або 4; R2, R3, R6 та R7 незалежно один від одного є Н, F, СІ, Br, CF3, СН3, ОН, ОСН3, СН2ОСН3 або СН2ОСН2СН3; R9-R10 - Η, СН3, СН2СН3, або R9 та R10, спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням спіроциклу, що містить 3 члени, 4 члени, 5 членів, 6 членів або 7 членів; та Ζ вибраний з групи, яку складають СО2Н, СONHS(О)2-алкіл, CONHS(O)2циклоалкіл, CONHS(O)2-гетероалкіл, CONHS(O)2арил, CONHS(O)2-гетероарил та тетразол; за умови, що коли Ζ - СООН та R6 - Н, F, СІ або Вr, то не кожний з R2, R3, R7 та R9-R10 - атом водню. Відповідно до одного варіанта здійснення, сполуки Формули IV для застосування у способах відповідно до цього винаходу мають одну або кілька перелічених нижче характеристик: константу інгібування (Ki) стосовно зв'язування рецептора Н1 менше ніж 500нМ; Ki стосовно неселективного зв'язування з нецільовою мішенню, вибраною з групи, до якої входять М1, М2, М3, D1, D2, α1 та 18 α2, більше ніж 500нМ та/або більше ніж у 5 разів більше за Ki стосовно рецептора НІ; пікове значення часу нешвидкого сну більше ніж 55% нешвидкого сну на годину протягом третьої години після введення сполуки пацієнту; кумулятивне загальне збільшення нешвидкого сну не менше ніж 20хв. для доз сполуки, які забезпечують максимальну консолідацію сну; тривалість найдовшого нападу сну понад 13хв.; чиста тривалість найдовшого нападу сну після лікування щонайменше 3хв. (визначається із застосуванням базового значення, одержаного щонайменше за 24год. перед введенням сполуки пацієнту); середня тривалість нападу сну понад 5хв. в абсолютному піку; введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє помітних явищ реактивного безсоння; введення сполуки в організм пацієнта помітно не пригнічує швидкий сон; та введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє непропорційного пригнічення рухової активності у порівнянні з нормальним впливом сну. Відповідно до іншого варіанта здійснення, сполука Формули IV для застосування у способах відповідно до цього винаходу має одну або кілька перелічених нижче характеристик: константу інгібування (Ki) стосовно зв'язування рецептора Н1 менше ніж 300нМ; Ki стосовно неселективного зв'язування з нецільовою мішенню, вибраною з групи, до якої входять М1, М2, М3, D1, D2, α1 та α2, більше ніж 1мкМ; пікове значення часу нешвидкого сну більше ніж 55% нешвидкого сну на годину протягом третьої години після введення сполуки пацієнту; кумулятивне загальне збільшення нешвидкого сну не менше ніж 20хв. для доз сполуки, які забезпечують максимальну консолідацію сну; тривалість найдовшого нападу сну понад 13хв.; чиста тривалість найдовшого нападу сну після лікування щонайменше 3хв. (визначається із застосуванням базового значення, одержаного щонайменше за 24год. перед введенням сполуки пацієнту); середня тривалість нападу сну понад 5хв. в абсолютному піку; введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє помітних явищ реактивного безсоння; введення сполуки в організм пацієнта помітно не пригнічує швидкий сон; та введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє непропорційного пригнічення рухової активності у порівнянні з нормальним впливом сну. Відповідно до іншого варіанта здійснення, сполука Формули IV для застосування у способах відповідно до цього винаходу має одну або кілька перелічених нижче характеристик: константу інгібування (Ki) стосовно зв'язування рецептора Н1 менше ніж 150нМ; Ki стосовно неселективного зв'язування з нецільовою мішенню, вибраною з групи, до якої входять M1, M2 та М3, більше ніж 10мкМ; пікове значення часу нешвидкого сну більше ніж 55% нешвидкого сну на годину протягом третьої години після введення сполуки пацієнту; кумулятивне загальне збільшення нешвидкого сну не менше ніж 20хв. для доз сполуки, які забезпечують максимальну консолідацію сну; тривалість найдовшого нападу сну понад 17хв.; чиста тривалість найдовшого нападу сну після лікування щонайменше 5хв. (визначається із застосуванням 19 86265 базового значення, одержаного щонайменше за 24год. перед введенням сполуки пацієнту); середня тривалість нападу сну понад 6хв. в абсолютному піку; введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє помітних явищ реактивного безсоння; введення сполуки в організм пацієнта помітно не пригнічує швидкий сон; та введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє непропорційного пригнічення рухової активності або моторного тонусу у порівнянні з нормальним впливом сну. Відповідно до одного з варіантів, у сполуці Формули IV, що застосовується у способі за цим винаходом, t - 1 або 2. Відповідно до одного з варіантів, сполука Формули IV, що застосовується у способі за цим винаходом, вибрана з групи, яку складають сполуки Формули IVa, Формули IVb, Формули IVс, Формули IVd та Формули IVе. Відповідно до одного варіанта здійснення, спосіб відповідно до цього винаходу застосовується для регулювання сну шляхом введення в організм пацієнта сполуки Формули IV, наприклад, згаданий спосіб застосовується для скорочення часу засинання, збільшення середньої тривалості нападу сну та/або для збільшення максимальної тривалості нападу сну. Відповідно до іншого варіанта здійснення, спосіб відповідно до цього винаходу застосовується для лікування розладу сну шляхом введення в організм пацієнта сполуки Формули IV. Розладом сну є, наприклад, порушення добового ритму, безсоння, патології сну, синдром апное у сні, нарколепсія або гіперсомнія. Відповідно до іншого аспекту, цей винахід стосується способу регулювання сну пацієнта шляхом введення в організм пацієнта терапевтично ефективної кількості сполуки, вибраної з групи, до якої входять Сполуки 1, 2, З, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87 та 88. Відповідно до іншого аспекту, цей винахід стосується сполуки Формули І: (I) або фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки, де m, n, ο, p та q незалежно один від одного 20 є 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; X та Υ незалежно один від одного відсутні або є О, S, C(O), SO або SO2; R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 та R8 незалежно один від одного вибрані з групи, яку складають Н, F, СІ, Вr, ОН, CF3, СН3, нерозгалужений С2-С6-алкіл, розгалужений С3-С6-алкіл, С3-С7-циклоалкіл, С3-С7гетероцикліл, ОСН3, OCF3, СН2ОСН3, СН2СН2ОСН3, СН2ОСН2СН3, С1-С6-гідроксіалкіл та С1-С6-алкоксигрупа; будь-який водень в групах СН2 в містках факультативно заміщений замісниками, вибраними з групи, яку складають Н, F, СІ, Br, OH, CF3, СН3, нерозгалужений C2-C6-алкіл, розгалужений С3-С6-алкіл, С3-С7-циклоалкіл, С3-С7гетероцикліл, ОСН3, OCF3, СН2ОСН3, СН2СН2ОСН3, СН2ОСН2СН3, С1-С6-гідроксіалкіл або С1-С6-алкоксигрупа; R9, R10, R11 та R12 незалежно один від одного є Н, нерозгалужений С1-С6алкіл, розгалужений С2-С6-алкіл, або R9 та R10 спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, відсутні або з'єднані з утворенням спіроциклу, що містить 3 члени, 4 члени, 5 членів, 6 членів або 7 членів, або R11 та R12 спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням спіроциклу, що містить 3 члени, 4 члени, 5 членів, 6 членів або 7 членів, або замісники при двох різних атомах вуглецю з'єднані з утворенням спіроциклу, що містить 3 члени, 4 члени, 5 членів, 6 членів або 7 членів; Ζ вибраний з групи, яку складають СО2Н, CO2R13 (де R13 - С1-С6-алкіл), CONR14R15 (де R14 та R15 незалежно один від одного - атом водню або нижчий алкіл), CONHS(O)2алкіл, CONHS(O)2-циклоалкіл, CONHS(O)2гетероалкіл, CONHS(O)2-арил, CONHS(O)2гетероарил, S(О)2NНСО-алкіл, S(О)2NHСОциклоалкіл, S(O)2NHCO-гетероалкіл, S(O)2NHCOapил, S(O)2NHCO-гетероарил, CONHS(O)2NHалкіл, СОNНS(О)2NН-циклоалкіл, CONHS(O)2-NHгетероалкіл, CONHS(O)2N-apил, CONHS(O)2NHгетероарил, SO3H, SO2H, S(О)NНСО-алкіл, S(O)NHCO-арил, S(O)NHCO-гетероарил, P(O)(OH)2, P(O)OH, (тетразол), або , за умови, що коли Ζ - СООН або COOR13, a R6 - Η або галоген, то не кожний з R1-R5 та R7-R12 - атом водню, та за додаткової умови, що коли m - нуль, то X відсутній. Відповідно до одного варіанта здійснення, Ζ сульфонамід. Приклади сульфонамідів включають ацилсульфонаміди. Наприклад, Ζ може мати фор мулу або , де W - замісник, вибраний з урахуванням потреби в модулюванні впливу полярної поверхні фрагмента Z, наприклад, із метою досягнення бажаного рівня поглинання при пероральному введенні, проникнення у ЦНС та швидкості вивільнення у сечу або в жовч. Прикладами корисних для цієї мети заміс 21 86265 ників W є алкіл (який факультативно містить подвійний або потрійний зв'язок або заміщений гетероатомом, наприклад, СН2ОСН3 або СН2ОСН2СН3), циклоалкіл (який факультативно містить подвійний зв'язок), гетероцикліл, арил або гетероарил, можуть бути факультативно заміщені, наприклад, вказані нижче: 22 CF3, циклопропіл; заміщений гетероатомом С1-С6алюл або С3-С8-циклоалкіл, наприклад, СН2ОСН3 або СН2ОСН2СН3; електроноакцепторні групи, наприклад, CN, кетогрупа, амідогрупа, або сульфон), (та ізомери піридилу) або де V - один або кілька бічних ланцюгів, вибраних з урахуванням потреби у модулюванні рKа ацилсульфонамідної групи або у впливі на фізичні або метаболічні властивості сполуки. Прикладами бічних ланцюгів V є галогени, наприклад, F, СІ або Вr; С1-С6-алкоксигрупи, наприклад, ОСН3 або ОСН2СН3; С1-С6-алкіл або C3-C8-циклоалкіл, наприклад, СН3, CF3, або циклопропіл; заміщений гетероатомом С1-С6-алкіл або С3-С8-циклоалкіл, наприклад, СН2ОСН3 або СН2ОСН2СН3; електроноакцепторні групи, наприклад, CN, кетогрупа, амідогрупа або сульфон, мери піридилу), (та ізо (та ізомери піри мідину) та . Відповідно до одного варіанта здійснення, Ζ сульфамід. Приклади сульфамідів включають ацилсульфаміди. Наприклад, Ζ може мати форму лу або де Ra та Rb незалежно один від одного є наприклад, алкіл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил, факультативно заміщені. Приклади включають наведені нижче: (де V - галоген, наприклад, F, СІ або Вr; С1-С6алкоксигрупа, наприклад, ОСН3 або ОСН2СН3; С1С6-алкіл або С3-С8-циклоалкіл, наприклад, СН3, (та ізомери піримідину). Відповідно до одного варіанта здійснення, у сполуці Формули І, R6 не є воднем або галогеном. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, R6 - метил, метоксигрупа, метоксиметилен або гідроксил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, кожен з R1-R5 та R7-R8 - атом водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, щонайменше один із R1-R8 неводневі замісники, а решта R1-R8 - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, щонайменше один із неводневих замісників R1-R8 незалежно один від одного - метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, щонайменше два із R1-R8 - неводневі замісники, а решта R1-R8 - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, щонайменше два із неводневих замісників R1-R8 незалежно один від одного - метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, щонайменше три із R1-R8 - неводневі замісники, а решта R1-R8 - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, щонайменше три неводневі замісники R1-R8 незалежно один від одного - метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, R2 - неводневий замісник. Наприклад, R2 - метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, R3 - неводневий замісник. Наприклад, R3 - метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, R7 - неводневий замісник. Наприклад, R7 - метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, R2 та R3 - неводневі замісники. Наприклад, R2 та R3 незалежно один від одного метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, R2 та R6 - неводневі замісники. Наприклад, R2 та R6 незалежно один від одного - метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, R2 та R7 - неводневі замісники. Наприклад, R2 та 23 R7 незалежно один від одного - метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, R3 та R6 - неводневі замісники. Наприклад, R3 та R6 незалежно один від одного - метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, R3 та R7 - неводневі замісники. Наприклад, R3 та R7 незалежно один від одного - метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, R6 та R7 - неводневі замісники. Наприклад, R6 та R7 незалежно один від одного метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, R6 - метоксигрупа, a R1-R5 та R7-R8 - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, R2 - метил або метоксигрупа, a R1 та R3-R8 - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, R3 - метил, а R1-R2 та R4-R8 атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, R7 - метоксигрупа, a R1-R6 та R8 - атоми водню. Відповідно до одного варіанта здійснення, щонайменше один із R2, R6 та R7 - неводневий замісник. Відповідно до іншого варіанта здійснення, щонайменше один із замісників R2, R6 та R7 - фтор, метил або метоксигрупа. Відповідно до одного варіанта здійснення, R9 та R10 спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, відсутні. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули І, кожен з R11 та R12 є метил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, кожен з R11 та R12 є етил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, R11 та R12, спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням спіроциклу, що містить 3-7 членів. Спіроциклом є, наприклад, циклопропіл. Відповідно до одного варіанта здійснення, q є нуль. Відповідно до іншого варіанта здійснення, q є нуль, a R9 та R10 спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, відсутні. Відповідно до іншого варіанта здійснення, q є нуль, R9 та R10 спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, відсутні, X та Υ відсутні. Відповідно до іншого варіанта здійснення, q є нуль, R9 та R10 спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, відсутні, X та Υ відсутні, а сума m, n, о та p - 1 або 2. Відповідно до іншого варіанта здійснення, сполука Формули І вибраний з групи, яку складають Сполуки 1-88. Відповідно до іншого варіанта здійснення, сполука Формули І вибрана з групи, яку складають Сполуки 1, 12, 13, 40, 61, 62, 63, 70, 71, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83 та 84. Згідно з іншим аспектом, цей винахід стосується сполуки Формули II: 86265 24 (ІІ) або фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки, де: m, n та о незалежно один від одного є 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6, X - відсутній або є О, S, C(O), SO або SO2; R2, R3, R6 та R7 незалежно один від одного - Н, F, СІ, Br, OH, CF3, СН3, СН2СН3, СН(СН3)2, циклопропіл, ОСН3, OCF3, СН2ОСН3 або СН2ОСН2СН3; R9 та R10 незалежно один від одного - Н, нерозгалужений С1-С6-алкіл; розгалужений С2С6-алкіл, або R9 та R10 спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням спіроциклу, що містить 3 члени, 4 члени, 5 членів, 6 членів або 7 членів; Ζ - СООН, COOR13 (де R13 С1-С6-алкіл), СОNHS(О)2-алкіл, СОNHS(О)2гетероалкіл, CONHS(O)2-арил, СОNHS(О)2гетероарил, S(О)2NНСО-алкіл, S(О)2NНСОгетероалкіл, S(O)2NHCO-арил, S(O)2NHCOгетероарил, СОNНS(О)2NН-алкіл; CONHS(O)2NHгетероалкіл; CONHS(O)2NH-арил; CONHS(O)2NHгетероарил; або тетразол, за умови, що коли Ζ СООН або COOR13, та R6 - Η або галоген, то не кожний з R1-R5 та R7-R12 - атом водню, та за додаткової умови, що коли m - нуль, то X - відсутній. Відповідно до одного варіанта здійснення, у сполуці Формули II, R6 не є воднем або галогеном. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули II, R6 - метил, метоксигрупа, метоксиметилен або гідроксил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули II, кожен з R2-R3 та R7 - атом водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули II, R2-R3 та R5-R7 незалежно один від одного - водень, метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули II, R2 - неводневий замісник. Наприклад, R2 - метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули II, R3 - неводневий замісник. Наприклад, R3 - метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули II, R7 - неводневий замісник. Наприклад, R7 - метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули II, R2 та R3 - неводневі замісники. Наприклад, R2 та R3 незалежно один від одного метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули II, R2 та R3 - неводневі замісники. Наприклад, R2 та R3 незалежно 25 86265 один від одного - метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули II, R2 та R7 - неводневі замісники. Наприклад, R2 та R7 незалежно один від одного - метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули II, R3 та R6 - неводневі замісники. Наприклад, R3 та R6 незалежно один від одного - метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули II, R3 та R7 - неводневі замісники. Наприклад, R3 та R7 незалежно один від одного - метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули II, R6 та R7 - неводневі замісники. Наприклад, R6 та R7 незалежно один від одного метил, метоксигрупа, метоксиметилен, фтор, хлор, бром або гідроксил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули II, R6 - метоксигрупа, a R2, R3 та R7 - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули II, R2 - метил або метоксигрупа, a R3, R6 та R7 - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули II, R3 - метил, a R2, R6 та R7 атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули II, R7 - метоксигрупа, a R2, R3 та R6 - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули II, кожен з R9 та R10 є метил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, кожен з R9 та R10 є етил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, R9 та R10, спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням спіроциклу, що містить 3-7 членів. Спіроциклом, наприклад, є циклопропіл. Відповідно до одного варіанта здійснення, у сполуці Формули II, о - нуль. Відповідно до іншого варіанта здійснення, о - нуль, а X - відсутній. Відповідно до іншого варіанта здійснення, о - нуль, X відсутній, а сума m та n становить 1 або 2. Згідно з іншим аспектом, цей винахід стосується сполуки Формули III: 26 6 членів або 7 членів; Ζ вибраний з групи, яку складають СО2Н, СОNНS(О)2-алкіл, СОNНS(О)2циклоалкіл, СОNНS(О)2-гетероалкіл, CONHS(O)2арил, СОNНS(О)2-гетероарил та тетразол; за умови, що коли Ζ - СООН, a R6 - Н, F, СІ або Вr, то не кожний з R2, R3, R7 та R9-R10 - атом водню, та за додаткової умови, що коли m - нуль, то X - відсутній. Відповідно до одного варіанта здійснення, у сполуці Формули III, R6 - неводневий замісник або F, СІ або Вr. Відповідно до одного варіанта здійснення, у сполуці Формули III, R6 - неводневий замісник або F, СІ або Br, a R2, R3 та R7 - атоми водню. Відповідно до одного варіанта здійснення, у сполуці Формули III, R2, R3, R6 та R7 незалежно один від одного - атом водню, галоген, метил, метоксиметилен, метоксигрупа або гідроксил. Відповідно до одного варіанта здійснення, у сполуці Формули III, R6 - метоксигрупа. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули III, R6 - метоксигрупа, a R2, R3 та R7 - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули III, R2 - метил або метоксигрупа, a R3, R6 та R7 - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули III, R3 метил, a R2, R6 та R7 - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули III, R7 - метоксигрупа, a R2, R3 та R6 - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у сполуці Формули III, кожен з R9 та R10 є метил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, R9 та R10 спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням спіроциклу, що містить 3 члени, наприклад, циклопропілу. Відповідно до одного варіанта здійснення, у сполуці Формули III, X - відсутній. Відповідно до іншого варіанта здійснення, X - відсутній, а сума m та n становить 1 або 2. Згідно з іншим аспектом, цей винахід стосується сполуки Формули IV: (IV) (ІІІ) або фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки, де: m та n незалежно один від одного є 0, 1, 2, 3 або 4, X - відсутній або є О, S, C(O), SO або SO2; R2, R3, R6 та R7 незалежно один від одного вибрані з групи, яку складають Н, F, СІ, Br, OH, CF3, СН3, СН2СН3, СН(СН2)2, ОСН3, СН2ОСН3 та СН2ОСН2СН3; R9 та R10 незалежно один від одного є Н, нерозгалужений C1-С6-алкіл; розгалужений С2С6-алкіл, або R9 та R10, спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням спіроциклу, що містить 3 члени, 4 члени, 5 членів, або фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки, де: t - 1, 2, 3 або 4; R2, R3, R6 та R7 незалежно один від одного є Н, F, СІ, Вr, CF3, СН3, ОН, ОСН3, СН2ОСН3 або СН2ОСН2СН3; R9-R10 - Η, СН3, СН2СН3, або R9 та R10, спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням спіроциклу, що містить 3 члени, 4 члени, 5 членів, 6 членів або 7 членів; та Ζ вибраний з групи, яку складають СО2Н, СONНS(О)2-алкіл, CONHS(O)2циклоалкіл, CONHS(O)2-гетероалкіл та тетразол; за умови, що коли Ζ -СООН, та R6 - Н, F, СІ або Вr, то не кожний з R2, R3, R7 та R9-R10 - атом водню, та за додаткової умови, що коли m - нуль, то X - відсутній. 27 86265 28 Відповідно до одного варіанта здійснення, у сполуці Формули IV, t - 1 або 2. Відповідно до одного варіанта здійснення, сполука Формули IV вибрана з групи, яку складають сполуки Формули IVa, IVb, IVc, IVd або IVe. Відповідно до іншого аспекту, цей винахід стосується сполуки, вибраної з групи, до якої входять Сполуки 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 61, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87 та 88. Відповідно до іншого аспекту, цей винахід стосується сполуки, вибраної з групи, до якої входять Сполуки 1, 12, 13, 40, 61, 62, 63, 70, 71, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83 та 84. Відповідно до одного варіанта здійснення, цей винахід стосується сполуки, що має формулу Спо варіанта здійснення, композиція включає гідрат Сполуки 1. Відповідно до одного варіанта здійснення, згадана композиція включає проліки Сполуки 1. Відповідно до іншого варіанта здійснення, композиція включає фармацевтично прийнятну сіль Сполуки 1. Згаданою сіллю може бути, наприклад, сіль кислоти. Одним із варіантів солі кислоти є гідрохлорид. Відповідно до одного варіанта, винахід стосується композиції, що включає сполуку формули луки 1: або солі, сольвату, гідрату або проліків такої сполуки. Наприклад, винахід стосується сольвату Сполуки 1. Відповідно до одного варіанта, винахід стосується гідрату Сполуки 1. Відповідно до іншого варіанта, винахід стосується проліків Сполуки 1. Відповідно до одного варіанта, винахід стосується фармацевтично прийнятної солі Сполуки 1. Такою сіллю може бути, наприклад, сіль кислоти, наприклад, гідрохлорид. Згідно з одним аспектом, цей винахід стосу та щонайменше один фармацевтично прийнятний наповнювач. Відповідно до іншого аспекту, цей винахід стосується способу регулювання сну пацієнта шляхом введення в організм пацієнта, який потребує такого регулювання, терапевтично ефективної кількос ється сполуки: . За іншим аспектом цей винахід стосується сполуки: . Згідно із ще одним аспектом, цей винахід стосується композиції, яка включає сполуку формули: (Сполука 1) або сіль, сольват, гідрат чи проліки такої сполуки та щонайменше один фармацевтично прийнятний наповнювач. Відповідно до одного варіанта здійснення, згадана композиція включає сольват Сполуки 1. Відповідно до іншого та щонайменше один фармацевтично прийнятний наповнювач. Відповідно до іншого варіанта, винахід стосується композиції, що включає сполуку формули ті Сполуки 1: або фармацевтично прийнятної солі, сольвату, гідрату або проліків такої сполуки. Пацієнтом є, наприклад, людина. Відповідно до одного варіанта, регулювання сну вибрано з групи, до якої входять, наприклад, скорочення часу засинання, збільшення середньої тривалості нападу сну та збільшення максимальної тривалості нападу сну. Відповідно до одного варіанта, регулювання сну включає лікування розладу сну. Прикладами розладів сну є порушення добового ритму, безсоння, патології сну, синдром апное у сні, нарколепсія та гіперсомнія. Відповідно до іншого аспекту, цей винахід стосується способу регулювання сну пацієнта шляхом введення в організм пацієнта, який потребує такого регулювання, терапевтично ефективної кількос або фармацевтично приті Сполуки 1: йнятної солі, сольвату, гідрату або проліків такої сполуки у формі фармацевтичної композиції, яка включає щонайменше один фармацевтично при 29 йнятний наповнювач. Пацієнтом є, наприклад, людина. Відповідно до одного варіанта, Сполука 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват, гідрат чи проліки вводиться спільно з одним або кількома додатковими лікарськими засобами для регулювання сну пацієнта. Пацієнтом є, наприклад, людина. Поданий вище опис досить широко характеризує найважливіші риси цього винаходу з метою кращого розуміння поданого нижче детального опису та з метою кращої ідентифікації запропонованих внесків до стану техніки у галузі. Інші цілі та відмінні ознаки цього винаходу стануть зрозумілими з поданого нижче детального опису, який слід розглядати у сукупності із прикладами. У поданому нижче описі детально охарактеризовано один або кілька варіантів здійснення винаходу. Насамперед описано способи та матеріали, хоча при реалізації або випробуваннях цього винаходу можуть бути застосовані будь-які способи та матеріали, аналогічні або еквівалентні поданим у цьому описі способами та матеріалам. Інші відмінності, цілі та переваги цього винаходу будуть зрозумілі з опису. Застосовані в описі форми однини охоплюють також форми множини, якщо в контексті явно не вказано інше. За відсутності інших визначень усі технічні та наукові терміни, вжиті в описі, мають звичайні значення, відомі фахівцям у галузі, якої стосується винахід. У випадках неузгодженості перевага віддається визначенню, поданому в цьому описі. Для зручності нижче наведено визначення деяких термінів, застосовуваних у описі винаходу, прикладах та формулі винаходу. Термін "лікування" охоплює будь-який ефект, наприклад, полегшення, послаблення, регулювання або усунення, наслідком якого є позитивна динаміка стану, захворювання, розладу тощо. "Лікування" патологічного хворобливого стану охоплює: (1) профілактику патологічного стану, тобто запобігання розвитку симптомів патологічного стану у пацієнта, який може бути уражений таким патологічним станом або схильним до нього, але ще не відчуває або не виявляє симптомів патологічного стану; (2) інгібування патологічного стану, тобто припинення розвитку патологічного стану або його клінічних симптомів; або (3) полегшення патологічного стану, тобто спричинення тимчасового або постійного послаблення патологічного стану або його клінічних симптомів. Термін "патологічний стан" означає будь-яке захворювання, хворобливий стан, симптом або прояв. Термін "алкіл" охоплює насичені аліфатичні групи, в тому числі нерозгалужені алкільні групи (наприклад, метил, етил, пропіл, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, ноніл, децил), розгалужені алкільні групи (наприклад, ізопропіл, трет-бутил, ізобутил), циклоалкільні (наприклад, аліциклічні) групи (наприклад, циклопропіл, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил), заміщені алкілом циклоалкільні групи, та заміщені циклоалкілом алкільні групи. Термін "алкіл" також охоплює алкільні групи, в яких один або декілька вуглецевих атомів вуглеводневого каркаса замінені ато 86265 30 мами кисню, азоту, сірки або фосфору, наприклад, заміщений гетероатомом СН2ОСН3 або СН2ОСН2СН3. Згідно з певними варіантами здійснення, нерозгалужений або розгалужений алкіл містить шість або менш вуглецевих атомів у своєму каркасі (наприклад, С1-C6 для нерозгалуженого, С3-C6 для розгалуженого ланцюга), та згідно з іншими варіантами здійснення чотири або менше вуглецевих атомів. Подібним чином, циклоалкіли містять від трьох до восьми вуглецевих атомів у своїх циклічних структурах, та згідно з іншими варіантами здійснення містять п'ять або шість вуглецевих атомів у своїх циклічних структурах. Термін "С1-C6" охоплює алкільні групи, що містять 1, 2, 3, 4, 5 або 6 вуглецевих атомів. "С2-С6" охоплює алкільні групи, що містять 2, 3, 4, 5 або 6 вуглецевих атомів. Термін "алкіл" також охоплює як "незаміщені алкіли", так і "заміщені алкіли", останній з яких означає алкільні групи, що містять замісники, які замінюють атоми водню при одному або декількох вуглецевих атомах вуглеводневого каркаса. До таких замісників можуть належати, наприклад, алкіл, алкеніл, алкініл, галоген, гідроксил, алкілкарбонілокси-, арилкарбонілокси-, алкоксикарбонілокси-, арилоксикарбонілоксигрупа, карбоксилат, алкілкарбоніл, арилкарбоніл, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл, алкілтіокарбоніл, алкоксигрупа, фосфат, фосфонато-, фосфінато-, ціано-, аміногрупа (в тому числі -NH2, алкіламіно-, діалкіламіно-, ариламіно-, діариламіно- та алкілариламіногрупа), ациламіногрупа (в тому числі алкілкарбоніламіно-, арилкарбоніламіногрупа, карбамоїл та уреїдогрупа), амідино-, іміногрупа, сульфгідрил, алкілтіо-, арилтіогрупа, тіокарбоксилат, сульфати, алкілсульфініл, сульфонатогрупа, сульфамоїл, сульфонамід, нітрогрупа, трифторметил, ціано-, азидогрупа, гетероцикліл, алкіларил, або ароматична або гетероароматична група. Циклоалкіли можуть додатково бути заміщені, наприклад, замісниками, описаними вище. Термін "алкіларил" або "аралкіл" означає алкіл, заміщений арилом (наприклад, фенілметил (бензил)). Термін "алкіл" також охоплює бічні ланцюги природних та штучних аміно кислот. Термін "арил" охоплює ароматичні групи, в тому числі 5- та 6-членні "некон'юговані", або моноциклічні, ароматичні групи, які можуть містити 0,1, 2, 3 або 4 гетероатоми, а також "кон'юговані" або поліциклічні системи із щонайменше одним ароматичним циклом. До прикладів арильних груп належать бензол, феніл, пірол, фуран, тіофен, тіазол, ізотіазол, імідазол, триазол, тетразол, піразол, оксазол, ізооксазол, піридин, піразин, піридазин та піримідин тощо. Крім того, термін "арил" охоплює поліциклічні арильні групи, наприклад, трициклічні, біциклічні групи, наприклад, нафталін, бензоксазол, бензодіоксазол, бензотіазол, бензимідазол, бензотіофен, метилендіоксифеніл, хінолін, ізохінолін, нафтиридин, індол, бензофуран, пурин, бензофуран, деазапурин або індолізин. Ті арильні групи, що містять гетероатоми у своїх циклічних структурах, можуть також бути названі "арилгетероциклами", "гетероциклами", "гетероарилами" або "гетероароматичними групами". Аро 31 матичний цикл може бути заміщений при одному або декількох положеннях циклу замісниками, які були описані вище, наприклад, такими як алкіл, галоген, гідроксил, алкокси-, алкілкарбонілокси-, арилкарбонілокси-, алкоксикарбонілокси-, арилоксикарбонілоксигрупа, карбоксилат, алкілкарбоніл, алкіл амінокарбоніл, аралкіламінокарбоніл, алкеніламінокарбоніл, алкілкарбоніл, арилкарбоніл, аралкілкарбоніл, алкенілкарбоніл, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкілтіокарбоніл, фосфат, фосфонато-, фосфінато-, ціано-, аміногрупа (в тому числі алкіламіно-, діалкіламіно-, ариламіно-, діариламіно- та алкілариламіногрупа), ациламіногрупа (в тому числі алкілкарбоніламіно-, арилкарбоніламіногрупа, карбамоїл та уреїдогрупа), амідино-, іміногрупа, сульфгідрил, алкілтіо-, арилтіогрупа, тіокарбоксилат, сульфати, алкілсульфініл, сульфонато, сульфамоїл, сульфонамід, нітро, трифторметил, ціано, азидо, гетероцикліл, алкіларил або ароматична або гетероароматична група. Арильні групи можуть також бути конденсовані або з'єднані містком з аліциклічними або гетероциклічними циклами, які не є ароматичними, з утворенням поліциклічної системи (наприклад, тетралін, метилендіоксифеніл). Термін "алкеніл" охоплює ненасичені аліфатичні групи, аналогічні за довжиною та можливими заміщеннями до алкілів, описаних вище, але які містять щонайменше один подвійний зв'язок. Наприклад, термін "алкеніл" охоплює нерозгалужені алкенільні групи (наприклад, етеніл, пропеніл, бутеніл, пентеніл, гексеніл, гептеніл, октеніл, ноненіл та десеніл), розгалужені алкенільні групи, циклоалкенільні (наприклад, аліциклічні) групи (наприклад, циклопропеніл, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогептеніл, циклооктеніл), заміщені алкілом або алкенілом циклоалкенільні групи, та заміщені циклоалкілом або циклоалкенілом алкенільні групи. Термін "алкеніл" також охоплює алкенільні групи, в яких один або декілька вуглецевих атомів вуглеводневого каркаса замінені атомами кисню, азоту, сірки або фосфору. Згідно з певними варіантами здійснення, нерозгалужена або розгалужена алкенільна група містить 1, 2, 3, 4, 5 або 6 вуглецевих атомів у своєму каркасі (наприклад, C2-C6 для нерозгалуженого, С3-С6 для розгалуженого ланцюга). Подібним чином, циклоалкенільна група може містити 3, 4, 5, 6, 7 або 8 вуглецевих атомів у своїй циклічній структурі, та відповідно до іншого варіанта здійснення, містить п'ять або шість вуглецевих атомів у своїй циклічній структурі. Термін "С2-С6" охоплює алкенільні групи, що містять 2, 3, 4, 5 або 6 вуглецевих атомів. Термін "алкеніл" також охоплює як "незаміщені алкеніли", так і "заміщені алкеніли", останні з яких означають алкенільні групи, що містять замісники, які замінюють водень при одному або декількох вуглецевих атомах вуглеводневого каркаса. До таких замісників можуть належати, наприклад, алкільні групи, алкінільні групи, галогени, гідроксил, алкілкарбонілокси-, арилкарбонілокси-, алкоксикарбонілокси-, арилоксикарбонілоксигрупа, карбоксилат, алкілкарбоніл, арилкарбоніл, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл, алкілтіокарбоніл, алкок 86265 32 сигрупа, фосфат, фосфонато-, фосфінато-, ціано-, аміногрупа (в тому числі -NH2, алкіламіно-, діалкіламіно-, ариламіно-, діариламіно- та алкілариламіногрупа), ациламіногрупа (в тому числі алкілкарбоніламіно-, арилкарбоніламіногрупа, карбамоїл та уреїдогрупа), амідино-, іміногрупа, сульфгідрил, алкілтіо-, арилтіогрупа, тіокарбоксилат, сульфати, алкілсульфініл, сульфонат, сульфамоїл, сульфонамідо-, нітрогрупа, трифторметил, ціано-, азидогрупа, гетероцикліл, алкіларил або ароматична чи гетероароматична група. Термін "алкініл" охоплює ненасичені аліфатичні групи, аналогічні за довжиною та можливими заміщеннями до алкілів, описаних вище, але які містять щонайменше один потрійний зв'язок. Наприклад, термін "алкініл" охоплює нерозгалужені алкінільні групи (наприклад, етиніл, пропініл, бутиніл, пентиніл, гексиніл, гептиніл, октиніл, нонініл, дециніл), розгалужені алкінільні групи та заміщені циклоалкілом або циклоалкенілом алкінільні групи. Термін "алкініл" також охоплює алкінільні групи, що містять атоми кисню, азоту, сірки або фосфору, що заміщують один або декілька вуглецевих атомів вуглеводневого каркаса. Згідно з певними варіантами здійснення, нерозгалужена або розгалужена алкінільна група, містить 2, 3, 4, 5 або 6 вуглецевих атомів у своєму каркасі (наприклад, C2-С6 для нерозгалуженого, С3-C6 для розгалуженого ланцюга). Термін "С2-С6" охоплює алкінільні групи, що містять 2, 3, 4, 5 або 6 вуглецевих атомів. Термін "алкініл" також охоплює як "незаміщені алкініли", так і "заміщені алкініли", останні з яких означають алкінільні групи, що містять замісники, які замінюють водень при одному або декількох вуглецевих атомах вуглеводневого каркаса. До таких замісників можуть належати, наприклад, алкільні групи, алкінільні групи, галогени, гідроксил, алкілкарбонілокси-, арилкарбонілокси-, алкоксикарбонілокси-, арилоксикарбонілоксигрупа, карбоксилат, алкілкарбоніл, арилкарбоніл, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл, алкілтіокарбоніл, алкоксигрупа, фосфат, фосфонато-, фосфінато-, ціано-, аміногрупа (в тому числі -NH2, алкіламіно-, діалкіламіно-, ариламіно-, діариламіно- та алкілариламіногрупа), ациламіногрупа (в тому числі алкілкарбоніламіно-, арилкарбоніламіногрупа, карбамоїл та уреїдогрупа), амідино-, іміногрупа, сульфгідрил, алкілтіо-, арилтіогрупа, тіокарбоксилат, сульфати, алкілсульфініл, сульфонатогрупа, сульфамоїл, сульфонамідо-, нітрогрупа, трифторметил, ціано-, азидогрупа, гетероцикліл, алкіларил або ароматична чи гетероароматична група. Якщо кількість атомів вуглецю не вказана іншим чином, "нижчий алкіл" охоплює алкіл, що відповідає вищенаведеному визначенню, але містить 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 вуглецевих атомів, відповідно до іншого варіанта здійснення, алкіл містить 1, 2, 3, 4, 5 або 6 вуглецевих атомів у своєму каркасі. "Нижчий алкеніл" та "нижчий алкініл" має ланцюг, довжина якого становить, наприклад, 2, 3, 4, 5 або 6 вуглецевих атомів. Термін "ацил" охоплює сполуки та групи, що містять ацильний радикал (СН3СО-) або карбоні 33 льну групу. Термін "заміщений ацил" охоплює ацильні групи, де один або декілька атомів водню замінені, наприклад, замісниками, вибраними з групи, яку складають алкільні групи, алкінільні групи, галогени, гідроксил, алкілкарбонілоксигрупа, арилкарбонілокси-, алкоксикарбонілокси-, арилоксикарбонілоксигрупа, карбоксилат, алкілкарбоніл, арилкарбоніл, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл, алкілтіокарбоніл, алкоксигрупа, фосфат, фосфонато-, фосфінато-, ціано-, аміногрупа (в тому числі -NH2, алкіламіно-, діалкіламіно-, ариламіно-, діариламіно- та алкілариламіногрупа), ациламіногрупа (в тому числі алкілкарбоніламіно-, арилкарбоніламіногрупа, карбамоїл та уреїдогрупа), амідино-, іміногрупа, сульфгідрил, алкілтіо-, арилтіогрупа, тіокарбоксилат, сульфати, алкілсульфініл, сульфонатогрупа, сульфамоїл, сульфонамідо-, нітрогрупа, трифторметил, ціано-, азидогрупа, гетероцикліл, алкіларил або ароматична чи гетероароматична група. Термін "ациламіно(група)" охоплює групи, де ацильна група приєднана до аміногрупи (-C(O)Nабо -NC(O)-). Наприклад, термін охоплює алкілкарбоніламіно-, арилкарбоніламіногрупу, карбамоїл та уреїдогрупу. Термін "ароїл" охоплює сполуки та групи з арильною або гетероароматичною групою, приєднаною до карбонільної групи. Приклади ароїльних груп включають фенілкарбокси-, нафтилкарбоксигрупу тощо. Термін "алкоксіалкіл", "алкіламіноалкіл" та "тіоалкоксіалкіл" включають алкільні групи, описані вище, які додатково містять атоми кисню, азоту або сірки, що заміщують один або декілька вуглецевих атомів вуглеводневого каркаса, наприклад, СН3ОСН2-, CH3NHCH2- або CH3SCH2-. Термін "алкокси(група)" або "алкоксил" охоплює заміщені та незаміщені алкільні, алкенільні та алкінільні групи, ковалентно приєднані до атому кисню. Приклади алкоксигруп (або алкоксильних радикалів) включають метокси-, етокси-, ізопропілокси-, пропокси-, бутокси- та пентоксигрупи. Приклади заміщених алкоксигруп включають галогеновані алкоксигрупи. Алкоксигрупи можуть бути заміщені такими групами, наприклад, як алкеніл, алкініл, галоген, гідроксил, алкілкарбоніл окси-, арилкарбонілокси-, алкоксикарбонілокси-, арилоксикарбонілоксигрупа, карбоксилат, алкілкарбоніл, арилкарбоніл, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, діалкіламінокарбоніл, алкілтіокарбоніл, алкоксигрупа, фосфат, фосфонато-, фосфінато-, ціано-, аміногрупа (в тому числі –NH2, алкіламіно-, діалкіламіно-, ариламіно-, діариламіно- та алкілариламіногрупа), ациламіногрупа (в тому числі алкілкарбоніламіно-, арилкарбоніламіногрупа, карбамоїл та уреїдогрупа), амідино-, іміногрупа, сульфгідрил, алкілтіо-, арилтіогрупа, тіокарбоксилат, сульфати, алкілсульфініл, сульфонат, сульфамоїл, сульфонамідо-, нітрогрупа, трифторметил, ціано-, азидогрупа, гетероцикліл, алкіларил або ароматична чи гетероароматична групи. До необмежувальних прикладів заміщених галогеном алкоксигруп належать фторметоксигрупа, дифторметоксигрупа, трифтормето 86265 34 ксигрупа, хлорметоксигрупа, дихлорметоксигрупа та трихлорметоксигрупа. Терміни "гетероцикліл" або "гетероциклічна група" включають закриті циклічні структури, наприклад, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- або 10- чи 4-, 5-, 6або 7-членні цикли, які містять один або декілька гетероатомів. Відповідно до одного варіанта здійснення, циклічна структура являє собою 5 або 6членний цикл. Термін "гетероатом" охоплює атоми будь-якого елемента, окрім вуглецю або водню. Приклади гетероатомів включають азот, кисень, сірку та фосфор. Гетероциклічні групи можуть бути насиченими або ненасиченими та включають, наприклад, піролідин, оксолан, тіолан, піперидин, піперазин, морфолін, лактони, лактами, наприклад, азетидинони та піролідинони, сультами та сультони. Гетероциклічні групи наприклад, пірол та фуран можуть мати ароматичний характер. Гетероциклічні групи включають конденсовані циклічні структури, наприклад, хінолін та ізохінолін. Інші приклади гетероциклічних груп включають піридин та пурин. Гетероциклічні групи можуть бути заміщені у одному або декількох положеннях описаними вище замісниками, наприклад, такими як галоген, гідроксил, алкілкарбонілокси-, арилкарбонілокси-, алкоксикарбонілокси-, арилоксикарбонілоксигрупа, карбоксилат, алкілкарбоніл, алкоксикарбоніл, амінокарбоніл, алкілтіокарбоніл, алкоксигрупа, фосфат, фосфонато-, фосфінато-, ціано-, аміногрупа (в тому числі -NH2, алкіламіно-, діалкіламіно-, ариламіно-, діариламіно- та алкілариламіногрупа), ациламіногрупа (в тому числі алкілкарбоніламіно-, арилкарбоніламіногрупа, карбамоїл та уреїдогрупа), амідино-, іміногрупа, сульфгідрил, алкілтіо-, арилтіогрупа, тіокарбоксилат, сульфати, сульфонат, сульфамоїл, сульфонамідо-, нітрогрупа, трифторметил, ціано-, азидогрупа, гетероцикліл або ароматична чи гетероароматична група. Гетероциклічні групи також можуть бути заміщені при одному або декількох атомах замісниками, наприклад, вибраними з групи, яку складають нижчий алкіл, нижчий алкеніл, нижча алкоксигрупа, нижча алкілтіогрупа, нижча алкіламіногрупа, нижчий алкілкарбоксил, нітрогрупа, гідроксил, -CF3 або -CN, тощо. Термін "тіокарбоніл" або "тіокарбокси(група)" охоплює сполуки та групи, які містять атом вуглецю, приєднаний подвійним зв'язком до атому сірки . Термін "простий ефір" охоплює сполуки або групи, які містять атом кисню, приєднаний до двох різних вуглецевих атомів або гетероатомів. Наприклад, термін охоплює "алкоксіалкіл", який означає алкільну, алкенільну, або алкінільну групу, ковалентно приєднану до атому кисню, який ковалентно приєднаний до іншої алкільної групи. Термін "складний ефір" охоплює сполуки та групи, які містять атом вуглецю або гетероатом, приєднаний до атому кисню, приєднаного до вуглецевого атому карбонільної групи. Термін "складний ефір" охоплює алкоксикарбоксильні групи, 35 наприклад, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, пропоксикарбоніл, бутоксикарбоніл, пентоксикарбоніл тощо. Алкільні, алкенільні або алкінільні групи відповідають вищенаведеному визначенню. Термін "простий тіоефір" охоплює сполуки та групи, які містять атом сірки, приєднаний до двох різних атомів вуглецю або гетероатомів. До необмежувальних прикладів простих тіоефірів належать алктіоалкіли, алктіоалкеніли та алктіоалкініли. Термін "алктіоалкіли" охоплює сполуки з алкільною, алкенільною або алкінільною групою, приєднаною до атому сірки, приєднаного до алкілу. Аналогічно, термін "алктіоалкеніли" та алктіоалкініли" означає сполуки або групи, де алкільна, алкенільна або алкінільна група приєднана до атому сірки, ковалентно приєднаного до алкінільної групи. Термін "гідрокси(група)" або "гідроксил" охоплює групи з -ОН або -О". Термін "галоген" охоплює фтор, бром, хлор, йод тощо. Термін "пергалогенований" в цілому означає групу, де всі атоми водню замінені атомами галогенів. Термін "неводневий замісник" охоплює замісники, інші ніж водень. Необмежувальні приклади включають алкільні групи, алкоксигрупи, галогени, гідроксильні групи, арильні групи тощо. "Поліцикліл" або "поліциклічний радикал" означає дві або декілька циклічних груп (наприклад, циклоалкілів, циклоалкенілів, циклоалкінілів, арилів та/або гетероциклілів), які мають два або більше атомів вуглецю, спільних для сусідніх циклів. Цикли, з'єднані через несусідні атоми, називаються "з'єднаними містком" циклами. Кожний із циклів поліциклу може бути заміщений описаними вище замісниками, такими, наприклад, як галоген, гідроксил, алкіл, алкілкарбонілокси-, арилкарбонілокси-, алкоксикарбонілокси-, арилоксикарбонілоксигрупа, карбоксилат, алкілкарбоніл, алкоксикарбоніл, алкіламінокарбоніл, аралкіламінокарбоніл, алкеніламінокарбоніл, алкілкарбоніл, арилкарбоніл, аралкілкарбоніл, алкенілкарбоніл, амінокарбоніл, алкілтіокарбоніл, алкоксигрупа, фосфат, фосфонато-, фосфінато-, ціано-, аміногрупа (в тому числі -NH2, алкіламіно-, діалкіламіно-, ариламіно-, діариламіно- та алкіл арил аміногрупа), ациламіногрупа (в тому числі алкілкарбоніламіно-, арилкарбоніламіногрупа, карбамоїл та уреїдогрупа), амідино-, іміногрупа, сульфгідрил, алкілтіо-, арилтіогрупа, тіокарбоксилат, сульфати, алкілсульфініл, сульфонат, сульфамоїл, сульфонамідо-, нітрогрупа, трифторметил, ціано-, азидогрупа, гетероцикліл, алкіл, алкіларил або ароматична чи гетероароматична група. Термін "аніонна група" у значенні, вживаному в цьому описі, означає групу, яка при фізіологічному значенні рН заряджена негативно. Аніонні групи включають карбоксилат, сульфат, сульфонат, сульфінат, сульфамат, тетразоліл, фосфат, фосфонат, фосфінат або фосфоротіоат або їхні функціональні еквіваленти. "Функціональні еквіваленти" аніонних груп призначені для включення в біоізостери, наприклад, біоізостери карбоксилатної групи. Біоізостери охоплюють як класичні біоізостеричні еквіваленти, так і некласичні біоізостеричні 86265 36 еквіваленти. Класичні та некласичні біоізостери відомі у цій галузі [дивись, наприклад, Silverman R.B. The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, Inc.: San Diego, Calif., 1992, pp.19-23]. Одним прикладом аніонної групи є карбоксилат. Термін "група захисту" означає групу атомів, яка, будучи приєднаною до реакційноздатної групи молекули, маскує, знижує або інгібує її реакційну здатність. Приклади груп захисту можна знайти у монографіях Гріні та Вутса [Green and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, (Wiley, 2nd ed. 1991); Гаррісона та Гаррісона та ін. (Harrison and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)); та Коценського (Kocienski, Protecting Groups, (Verlag, 3rd ed,2003)]. Термін "група захисту аміну" означає функціональну групу, яка перетворює аміногрупу, амідогрупу або іншу азотвмісну групу в іншу хімічну групу, практично інертну в умовах певної хімічної реакції. Групи захисту аміну переважно легко та селективно відщеплюються з високим виходом в умовах, які не впливають на інші функціональні групи молекули. Необмежувальними прикладами груп захисту аміну є форміл, ацетил, бензил, третбутилдиметилсиліл, трет-бутилдифенілсиліл, трет-бутилоксикарбоніл (Вос), n-метоксибензил, метоксиметил, тозил, трифторацетил, триметилсиліл (TMS), флуореніл-метоксикарбоніл, 2триметилсиліл-етилоксикарбоніл, 1-метил-1-(4біфеніліл)-етоксикарбоніл, алілоксикарбоніл, бензилоксикарбоніл (CBZ), 2-триметилсилілетансульфоніл (SES), тритил та заміщені тритили, 9-флуоренілметилоксикарбоніл (FMOC), нітровератрилоксикарбоніл (NVOC) тощо. Інші придатні групи захисту аміну без утруднень ідентифікуються фахівцями у галузі. До типових груп захисту гідроксилу належать групи, у яких гідроксильна група ацильована або алкілована, наприклад, бензилові та тритилові прості ефіри, а також алкілові, тетрагідропіранілові, триалкілсилілові та алілові прості ефіри. Терміни "стабільна сполука" та "стабільна структура" означають сполуку, досить стійку для уможливлення виділення з реакційної суміші з корисним ступенем чистоти та введення до складу ефективного лікарського засобу. У цьому описі структурна формула сполуки у деяких випадках для зручності характеризує певний ізомер, однак цей винахід охоплює усі ізомери, наприклад, геометричні ізомери, оптичні ізомери на основі асиметричних атомів водню, стереоізомери, таутомери тощо, які мають структурне походження, а також суміші ізомерів, і не обмежується описом формули, поданої для зручності, і може стосуватися будь-якого ізомеру або суміші. Отже, у молекулі може бути присутній асиметричний атом водню, і конкретна сполука може відповідати оптично активній сполуці та рацемічній сполуці, однак цей винахід не обмежується ними і охоплює будь-які такі сполуки. Крім того, може виявлятися кристалічний поліморфізм, однак він не має обмежувального характеру, причому будь-яка кристалічна форма може бути індивідуальною або зміша 37 ною, або ангідридом чи гідратом. Крім того, обсяг цього винаходу включає також так звані метаболіти, що утворюються при розкладі представлених сполук in vivo. Слід зазначити, що структура деяких сполук відповідно до цього винаходу включає асиметричні (хіральні) атоми вуглецю. Відповідно, мається на увазі, що ізомери, які виникають внаслідок такої асиметрії, охоплюються обсягом винаходу, якщо не вказано інше. Такі ізомери можна одержувати у практично чистій формі шляхом застосування відомих способів розділення та стереохімічно керованих синтезів. Сполуки відповідно до цього винаходу можуть існувати у стереоізомерних формах і, отже, можуть бути одержані у вигляді індивідуальних стереоізомерів або сумішей. Термін "ізомерія" стосується сполук, які мають ідентичні молекулярні формули, однак відрізняються одна від одної за природою або послідовністю зв'язування їхніх атомів або за просторовим розташуванням цих атомів. Ізомери, які відрізняються один від одного просторовим розташуванням атомів, звуться «стереоізомерами». Стереоізомери, які не є дзеркальними відображеннями один одного, звуться «діастереоізомерами», а стереоізомери, які є дзеркальними відображеннями один одного, що не можуть бути суміщені, звуться «енантіомерами» або іноді оптичними ізомерами. Атом вуглецю, з'єднаний з чотирма неідентичними замісниками, зветься «хіральним центром». Термін "хіральний ізомер" означає сполуку, яка містить щонайменше один хіральний центр. Вона має дві енантіомерні форми протилежної хіральності та може існувати у формі індивідуального енантіомера або у формі суміші енантіомерів. Суміш, яка містить однакові кількості індивідуальних енантіомерних форм протилежної хіральності, зветься «рацемічною сумішшю». Сполука, яка містить більше одного хірального центру, утворює 2n-1 енантіомерних пар, де n - кількість хіральних центрів. Сполуки, які містять більше одного хірального центру, можуть існувати або у формі індивідуального діастереомера, або у формі суміші діастереомерів, яка зветься "діастереомерною сумішшю". Якщо присутній один хіральний центр, то стереоізомер можна охарактеризувати абсолютною конфігурацією (R або S) цього хірального центру. Абсолютна конфігурація стосується просторового розташування замісників, приєднаних до хірального центру. Замісники, приєднані до розгляданого хірального центру, ранжуються згідно із правилом послідовності Кана, Інгольда та Прелога Cahn, Ingold and Prelog, [дивись Cahn et al, Angew. Chern. Inter. Edit. 1966, 5, 385; errata 511; Cahn et al., Angew. Chem. 1966, 78, 413; Cahn and Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612; Cahn et al., Experientia 1956, 12, 81; Cahn, J., Chem. Educ. 1964, 41, 116]. Термін "геометричні ізомери" означає діастереомери, існування яких зумовлене утрудненим обертанням навкруги подвійного зв'язку. Назви цих конфігурацій відрізняються одна від одної префіксами «цис» та «транс», або Ζ та Е, які вказують, чи знаходяться розглядані групи з одного боку або з 86265 38 різних боків відносно подвійного зв'язку у молекулі, згідно із правилами Кана-Інгольда-Прелога. Крім того, структури та інші сполуки, які розглядаються у цій заявці, включають усі атропічні ізомери. "Атропічними ізомерами" звуться стереоізомери, які відрізняються просторовим розташуванням атомів двох ізомерів. Існування атропічних ізомерів зумовлене обмеженим обертанням, спричиненим утрудненням обертання груп великого розміру навкруги центрального зв'язку. Такі атропічні ізомери, як правило, існують у вигляді сумішей, однак сучасні досягнення хроматографічних методів уможливлюють у деяких випадках розділення сумішей двох атропічних ізомерів. Терміни "поліморфні кристали" або "поліморфні модифікації", або "кристалічні форми" означають кристалічні структури, у яких сполука (або її сіль чи сольват) може кристалізуватися з різним розташуванням у кристалі молекул, які мають один і той самий елементний склад. Різні кристалічні форми, як правило, мають різні рентгенодифрактограми, інфрачервоні спектри, температури плавлення, показники густини, твердості, форми кристалів, оптичні та електричні властивості, характеристики стабільності та розчинності. Розчинник, що застосовується при перекристалізації, швидкість кристалізації, температура зберігання та інші чинники можуть зумовити переважання однієї із кристалічних форм. Поліморфні модифікації кристалічних сполук можна одержати шляхом кристалізації у різних умовах, наприклад, застосовуючи для перекристалізації різні розчинники або різні суміші розчинників, виконуючи кристалізацію при різних температурах, різних режимах охолодження (від дуже швидкого до дуже повільного) тощо. Поліморфні модифікації можна також одержати шляхом нагрівання або плавлення описаних сполук з подальшим поступовим або швидким охолодженням. Наявність поліморфних модифікацій визначається із застосуванням спектроскопії ядерного магнітного резонансу у твердій фазі, інфрачервоної спектроскопії, диференціальної сканувальної калориметрії, порошкової ретнгенодифрактографії та інших способів, відомих фахівцям у галузі. Крім того, сполуки відповідно до цього винаходу, наприклад, солі таких сполук, можуть існувати у гідратованій або негідратованій (безводній) формі або у вигляді сольватів із молекулами інших розчинників. Необмежувальними прикладами гідратів є моногідрати, дигідрати тощо. Необмежувальними прикладами сольватів є сольвати з етанолом, сольвати з ацетоном тощо. Термін "таутомери" означає сполуки, структури яких помітно відрізняються одна від одної розташуванням атомів, але між якими легко та швидко встановлюється рівновага. Слід мати на увазі, що сполуки Формул І-IVe можна відобразити у вигляді різних таутомерів. Також слід мати на увазі, що в разі існування таутомерних форм сполук усі таутомерні форми охоплюються обсягом винаходу, і при найменуванні сполук не виключається жодна з таутомерних форм. Деякі сполуки відповідно до цього винаходу можуть існувати у таутомерній формі, яка також охоплюється обсягом цього винаходу. 39 Сполуки, солі та проліки відповідно до цього винаходу можуть існувати у кількох таутомерних формах, в тому числі в єнольній та імінній формах та кетонній та єнамінній формах, та у формах геометричних ізомерів та їх сумішей. Усі такі таутомерні форми охоплюються обсягом цього винаходу. Таутомери існують у вигляді сумішей таутомерних форм у розчині. У твердій формі, як правило, переважає один із таутомерів. Навіть якщо може бути описаний один таутомер, цей винахід охоплює усі таутомери описаних сполук. Таутомером зветься один із двох або кількох структурних ізомерів, які існують у рівновазі та легко перетворюються з однієї ізомерної форми в іншу. Результатом цієї реакції є формальна міграція атома водню, яка супроводжується переміщенням сусідніх спряжених подвійних зв'язків. У розчинах, де можлива таутомеризація, досягається хімічна рівновага між таугомерами. Точне значення співвідношення між таутомерами залежить від кількох чинників, в тому числі від температури, розчинника та рН. Концепція таутомерів, які можуть взаємно перетворюватися внаслідок таутомеризації, зветься таутомеризмом. Звичайно спостерігаються два типи таутомеризму з кількох можливих. При кето-єнольному таутомеризмі має місце одночасний зсув електронів та атома водню. Цикло-ланцюговий таутомеризм має місце у глюкозі. Він виникає внаслідок того, що одна альдегідна група (-СНО) у ланцюгоподібній молекулі цукру реагує з однією з гідроксильних груп (-ОН) тієї самої молекули, надаючи їй циклічної форми. Каталізаторами таутомеризації є: основа, яка спричиняє такі процеси: (1) відщеплення протона; (2) утворення делокалізованого аніона (наприклад, єноляту); (3) приєднання протона в іншому положенні аніона; кислота, яка спричиняє такі процеси: (1) приєднання протона; (2) утворення делокалізованого катіона; (3) відщеплення протона в іншому положенні, сусідньому з катіоном. Поширеними таутомерними парами є: кетонєнол, амід-нітрил, лактам-лактим, амідімідокислотна таутомерія у гетероциклах (наприклад, у нуклеофільних основах гуаніні, тиміні та цитозині), амін-єнамін та єнамін-єнамін. До прикладів таутомерних пар належать: 86265 40 Термін "сольвати" означає форми із приєднаним розчинником, які містять або стехіометричні, або нестехіометричні кількості розчинника. Деякі сполуки у кристалічному твердому стані схильні до захоплення розчинника у певному молярному співвідношенні з утворенням сольватів. Якщо розчинником є вода, то утвореним сольватом є гідрат; якщо розчинником є спирт, то утвореним сольватом є алкоголят. Гідрати утворюються шляхом поєднання однієї або кількох молекул води з однією з речовин, причому вода у гідратах зберігає свою молекулярну форму Н2О; при такому поєднанні може утворюватися один або кілька гідратів. Термін «аналог» у значенні, вживаному в цьому описі, означає хімічну сполуку, яка є структурно подібною до іншої сполуки, але незначно відрізняється від неї за складом (наприклад, внаслідок заміни одного атома атомом іншого елементу або внаслідок присутності певної функціональної групи, або внаслідок заміни однієї функціональної групи іншою). Таким чином, аналогом є сполука, подібна до сполуки порівняння за функцією та виглядом, але не структурою або походженням. Термін «похідні», за визначенням у цьому описі, означає сполуки, які мають однакову основну структуру, але заміщені різними групами, описаними в цьому документі. Наприклад, усі сполуки, представлені Формулою І, є похідними локсапіну, і Формула І відповідає їхній загальній структурі. Термін «біоізостера» означає сполуку, яка утворюється при обміні атома або групи атомів на інший атом або групу атомів, подібну до обмінюваної в широкому значенні слова. Метою біоізостеричної заміни є одержання нової сполуки з біологічними властивостями, аналогічними вихідній сполуці. Біоізостерична заміна може здійснюватися на фізико-хімічній або топологічній основі. Прикладами біоізостер карбонової кислоти є сульфоніміди, тетразоли, сульфонати та фосфонати [дивись, наприклад, Патані та Лавуа - Patani and LaVoie, Chem. Rev. 96, 3147-3176 (1996)]. Відповідно до деяких варіантів здійснення винаходу, Ζ є карбоновою кислотою або біоізостерою карбонової кислоти. Мається на увазі, що зміст термінів «сполуки, подібні до локсапіну», «сполуки - аналоги локсапіну», «сполуки, аналогічні локсапіну» та «сполуки похідні локсапіну» охоплює аналоги локсапіну або антигістаміни, які включають дві арильні групи, приєднані до того самого атома та зв'язані через трициклічну систему, наприклад, семичленний кисневмісний та азотвмісний цикл (тобто подібний до локсапінового циклу), з'єднаний з певним положенням піперазинового циклу. Термін «антигістамін» означає сполуку, яка зв'язується з рецептором Н1 та блокує активність гістаміну та/або знижує конститутивну активність рецептора. Термін «розлад сну» у значенні, вживаному в цьому описі, охоплює стани, відомі фахівцям у 41 галузі як розлади сну, наприклад, стани, відомі як розлади сну, або стани, які запропоновано вважати розладами сну, або стани, щодо яких виявлено, що вони є розладами сну. Розлади сну виникають також у пацієнтів, які страждають на інші медичні розлади, захворювання або пошкодження, або у пацієнтів, яких лікують іншими засобами та способами, внаслідок чого у пацієнта виникає утруднення засинання та/або підтримання стану сну, або ж сон не забезпечує відновлення сил, наприклад, пацієнт відчуває депривацію сну. Термін «лікування розладів сну» охоплює також лікування розладу сну як складової частини інших розладів, наприклад, розладів ЦНС (наприклад, ментальних або неврологічних розладів, наприклад, стану неспокою, страху або тривоги). Крім того, термін «лікування розладів сну» охоплює сприятливий ефект полегшення інших сипмтомів, пов'язаних із таким розладом. Термін «пікове значення часу нешвидкого сну» означає абсолютне пікове значення часу нешвидкого сну на годину після лікування, причому лікарський засіб вводиться о 18 годині добового біологічного ритму (СТ 18), що відповідає 6 годинам після вимкнення світла, лабораторному пацюку, якого витримують в режимі LD 12:12 (12-годинні періоди освітлення та темряви). Номінальний критерій 55% нешвидкого сну еквівалентний 33хв. нешвидкого сну на годину. Термін «кумулятивне збільшення часу нешвидкого сну» у значенні, вживаному в цьому описі, означає чисте загальне агрегатне збільшення кількості хвилин нешвидкого сну, виміряних на протязі повної тривалості снодійної дії лікарського засобу, яка у типових випадках, але не завжди, триває протягом перших 6год. після введення лікарського засобу, у порівнянні із чистою загальною агрегатною кількістю хвилин нешвидкого сну на протязі відповідного базового періоду доби, виміряною на 24год. раніше при застосуванні контрольного лікування із введенням носія. У значенні, вживаному в цьому описі, термін «напад сну» означає окремий епізод безперервного або приблизно безперервного сну, що включає стадії нешвидкого сну, швидкого сну або як нешвидкого, так і швидкого сну, обмежений на початку та в кінці більш ніж двома суміжними 10секундними періодами неспання. У значенні, вживаному в цьому описі, термін «максимальна (найдовша) тривалість нападу сну» означає загальну кількість хвилин, протягом якої тварина спить (фази нешвидкого та швидкого сну) на протязі одного найдовшого епізоду, або «нападу», сну, який має місце у певну годину після введення лікарського засобу. Критерії вимірювання «тривалості нападу сну» передбачають, що сон вимірюється безперервно у 10-секундних епізодах та оцінюється на основі переважного стану, який визначається за допомогою комп'ютера або іншим способом як окрема фаза сну (де фази сну визначаються як нешвидкий сон, швидкий сон або неспання) на протязі 10-секундного інтервалу, який визначає епізод. Термін "середня тривалість нападу сну" означає середню тривалість (у хвилинах) кожного на 86265 42 паду сну, який починається на протязі певної години, незалежно від окремої тривалості кожного епізоду або нападу. «Реактивне безсоння» визначається як період реактивного, парадоксального або компенсаторного неспання, який виникає після снодійних ефектів гіпнотика або снодійного засобу. Термін "пригнічення швидкого сну" означає скорочення тривалості швидкого сну після введення лікарського засобу о СТ-18 (через 6год. після вимикання світла в режимі LD 12:12) або о СТ-5 (5год. після вмикання світла в режимі LD 12:12). Сполуки, які скорочують тривалість швидкого сну більше ніж на 15хв. (у порівнянні з базовим рівнем, встановленим після введення носія) при введенні о СТ-18 або о СТ-5, вважаються неприйнятними. Швидкий сон спричиняє пригнічення вентиляторної функції у порівнянні із нешвидким сном або неспанням, а також епізодичні зміни у серцевосудинній системі. Під час реактивного безсоння фізіологічні ефекти швидкого сну посилюються та порушують нормальні цикли сну. Термін «непропорціональне пригнічення рухової активності» у значенні, вживаному в цьому описі, означає зниження рухової активності, яке перевищує нормальне та очікуване зниження поведінкової активності, яке можна пов'язати зі сном. Термін «комплексна терапія» (або «комбінована терапія») охоплює випадки застосування сполуки відповідно до цього винаходу спільно із щонайменше одним іншим засобом як складову частину специфічного лікувального режиму, призначеного для забезпечення сприятливого ефекту внаслідок спільної дії цих лікарських засобів. Сприятливий ефект такої комбінації включає фармакокінетичну або фармакодинамічну спільну дію як наслідок комбінації лікарських засобів (але не обмежується такою дією). Комбінації сполук відповідно до цього винаходу та інших активних речовин можна вводити в організм пацієнта спільно, у складі єдиної композиції, або окремо. При застосуванні окремого введення один елемент можна застосовувати перед введенням інших засобів, одночасно з таким введенням або після нього. Введення цих лікарських засобів у комбінації у типових випадках застосовують протягом певного періоду часу (звичайно порядку хвилин, годин, діб або тижнів, залежно від обраної комбінації). Відповідно до одного варіанта, термін «комбінована терапія» охоплює застосування двох або більше згаданих лікарських засобів як складову частину окремих схем монотерапії, випадковим та довільним наслідком яких є застосування комбінацій відповідно до цього винаходу. Відповідно до іншого варіанта, термін «комбінована терапія» охоплює послідовне застосування згаданих лікарських засобів, тобто кожний лікарський засіб застосовується в окремий момент часу, а також практично одночасне застосування згаданих лікарських засобів або щонайменше двох з таких лікарських засобів. Практично одночасне застосування можна здійснити, наприклад, шляхом введення в організм пацієнта однієї капсули, яка містить заздалегідь визначені кількості кожного з лікарських засобів, або кількох окремих капсул, кожна з яких містить один 43 лікарський засіб. Послідовне або практично одночасне застосування кожного з лікарських засобів можна здійснювати будь-яким прийнятним шляхом, в тому числі (але не тільки) пероральним, внутрішньовенним, внутрішньом'язовим, а також шляхом безпосереднього поглинання через слизові оболонки. Згадані лікарські засоби можна вводити в організм одним і тим самим шляхом або різними шляхами. Наприклад, перший лікарський засіб вибраної комбінації можна вводити шляхом внутрішньовенної ін'єкції, а інші лікарськиі засоби такої комбінації можна вводити пероральним шляхом. Відповідно до альтернативного варіанта, наприклад, усі лікарські засоби можна вводити перорально або ж усі лікарські засоби можна вводити внутрішньовенно. Послідовність введення в організм лікарських засобів не має вирішального значення. Термін "комбінована терапія" охоплює також застосування описаних вище лікарських засобів у комбінації з додатковими біологічно активними інгредієнтами та з нефармацевтичними лікувальними заходами (наприклад, із хірургічною операцією, радіотерапією або застосуванням медичної апаратури). У випадках, коли комбінована терапія включає нефармацевтичні лікувальні заходи, ці заходи можна здійснювати у будь-який відповідний час до досягнення сприятливого ефекту як наслідку комплексної дії лікарських засобів та нефармацевтичних заходів. Наприклад, у відповідних випадках сприятливий ефект досягається навіть у разі, якщо нефармацевтичне лікування відокремлене в часі від застосування лікарських засобів на кілька діб або навіть на кілька тижнів. Терміни "парентеральне застосування" та "парентеральне введення" у значенні, вживаному в цьому описі, стосуються способів застосування, відмінних від ентерального та місцевого введення, які здійснюються звичайно шляхом ін'єкцій та включають як необмежувальні приклади внутрішньовенне, внутрішньом'язове, внутрішньоартеріальне, внутрішньооболонкове, внутрішньокапсульне, внутрішньоорбітальне, внутрішньосерцеве, внутрішньошкірне, внутрішньоочеревинне, трахеальне, підшкірне, субкутикулярне, внутрішньосуглобове, підкапсульне, субарахноїдне, інтраспінальне та внутрішньогруднинне впорскування та вливання. Термін "легеневий" у значенні, вживаному в цьому описі, стосується будь-якої частини тіла, тканини або органу, основною функцією якого є газообмін між організмом пацієнта та навколишнім середовищем, наприклад, обмін О2/СО2. Термін "легеневий" у типових випадках стосується тканин дихальних шляхів. Таким чином, вираз «легеневе введення» стосується введення лікарських форм, описаних у цьому документі, у будь-яку частину тіла, тканину або орган, основною функцією яких є газообмін з навколишнім середовищем, (наприклад, у рот, ніс, гортань, ротоглотку, гортаноглотку, трахею, кіль трахеї, бронхи, бронхіоли, альвеоли). Для цілей цього винаходу термін «легеневий» охополює також тканини та порожнини, що належать до дихальних шляхів, зокрема, синуси. 86265 44 Термін "фармацевтична композиція" означає лікарську форму, яка включає описані сполуки у формі, придатній для введення в організм пацієнта. Відповідно до одного варіанта, фармацевтична композиція може мати нефасовану форму або форму дозованих одиниць. Дозованою одиницею може бути будь-яка з різноманітних форм, до яких належать, наприклад, капсула, пакет, таблетка, дозувальний клапан аерозольного інгалятора або ампула. Кількість активного інгредієнта (наприклад, лікарської форми описаної сполуки або її солі) у дозованій одиниці композиції відповідає ефективній кількості та варіює залежно від конкретного застосування. Для фахівця у галузі зрозуміло, що іноді необхідно відомим способом варіювати дозування з урахуванням віку та стану пацієнта. Дозування залежить також від шляху введення препарату. Маються на увазі різноманітні шляхи введення, в тому числі пероральний, легеневий, ректальний, парентеральний, черезшкірний, підшкірний, внутрішньовенний, внутрішньом'язовий, внутрішньоочеревинний, назальний тощо. До лікарських форм для місцевого або черезшкірного застосування сполук відповідно до цього винаходу належать порошки, спреї, мазі, пасти, креми, лосьйони, гелі, розчини, пластирі та інгаляційні препарати. Відповідно до одного варіанта, активну сполуку змішують у стерильних умовах із фармацевтично прийнятним носієм та з необхідними консервантами, буферними сполуками або пропелентами. Термін «доза миттєвої дії» («флеш-доза») стосується лікарських форм сполук, які забезпечують швидке диспергування. Термін "безпосереднє вивільнення" означає вивільнення сполуки з лікарської форми за відносно короткий період часу, як правило, до приблизно 60 хв. Термін "модифіковане вивільнення" охоплює відстрочене вивільнення, пролонговане вивільнення та імпульсне вивільнення. Термін "імпульсне вивільнення" означає низку епізодів вивільнення активної сполуки з лікарської форми. Термін "пролонговане вивільнення" або "тривале вивільнення" означає безперервне вивільнення сполуки з лікарської форми на протязі тривалого періоду часу. Термін "пацієнт" охоплює ссавців, наприклад, людей, хатніх тварин (наприклад, собак, котів, птахів тощо), свійських тварин (наприклад, велику рогату худобу, овець, свиней, коней, птицю тощо) та лабораторних тварин (наприклад, пацюків, мишей, морських свинок, птахів тощо). Найбільша перевага серед пацієнтів віддається людині. У значенні, вживаному в цьому описі, вираз «фармацевтично придатний» стосується сполук, матеріалів, композицій, носіїв та/або лікарських форм, які є в межах здорового медичного глузду придатними для застосування в контакті із тканинами людей та тварин без проявів надмірної токсичності, подразнення, алегрічних реакцій або інших утруднень або ускладнень, сумісних із прийнятними значеннями відношення користь/ризик. Термін "фармацевтично прийнятний наповнювач" означає наповнювач, корисний для виготовлення фармацевтичної композиції, який є, як пра 45 86265 46 вило, безпечним, нетоксичним та не є небажаним з біологічної або будь-якої іншої точки зору; термін охоплює наповнювачі, прийнятні для застосування у ветеринарній фармації та у медичній фармації. Термін "фармацевтично прийнятний наповнювач" при застосуванні у описі винаходу та у формулі винаходу охоплює як один, так і кілька таких наповнювачів. Крім того, сполуки відповідно до цього винаходу здатні утворювати солі. Мається на увазі, що усі ці форми охоплюються обсягом винаходу. Термін «фармацевтично прийнятна сіль» сполуки означає сіль, яка є фармацевтично прийнятною та має бажану фармакологічну дію вихідної сполуки. Термін "фармацевтично прийнятні солі" у значенні, вживаному в цьому описі, означає похідні розкритих сполук, у яких вихідні сполуки модифіковані шляхом одержання їхніх солей з кислотами або основами. Необмежувальними прикладами фармацевтично прийнятних солей є солі, утворені внаслідок реакцій основних груп, наприклад, аміногруп, із мінеральними або органічними кислотами, реакцій кислотних груп з лугами або органічними основами тощо. До фармацевтично прийнятних солей належать відомі нетоксичні солі або четвертинні амонієві солі вихідних сполук, утворені, наприклад, внаслідок реакцій з нетоксичними неорганічними або органічними кислотами. Необмежувальними прикладами таких відомих нетоксичних солей є солі, що є похідними неорганічних та органічних кислот, вибраних з групи, до якої входять 2-ацетоксибензойна, 2гідроксіетансульфонова, оцтова, аскорбінова, бензолсульфонова, бензойна, вугільна (моно- та двозаміщені солі), лимонна, етилендіамінтетраоцтова, етандисульфонова, 1,2-етансульфонова, фумарова, глюкогептонова, глюконова, глутамінова, гліколева, гліколіарсанілова, гексилрезорцинова, гідрабамова, бромистоводнева, хлористоводнева, йодистоводнева, гідроксималеїнова, гідроксинафтойна, ізетіонова, молочна, лактобіонова, лаурилсульфонова, малеїнова, яблучна, мигдалева, метансульфонова, напсилова, азотна, щавлева, памоєва, пантотенова, фенілоцтова, фосфорна, полігалактуронова, пропіонова, саліцилова, стеаринова, оцтова (основні солі), бурштинова, сульфамінова, сульфанілова, сірчана, дубильна, винна, толуолсульфонова кислоти та поширені амінокислоти, наприклад, гліцин, аланін, фенілаланін, аргінін тощо. До інших прикладів належать гексанова кислота, циклопентанпропіонова кислота, піровиноградна кислота, малонова кислота, 3-(4гідроксибензоїл)-бензойна кислота, корична кислота, нафталін-2-сульфокислота, олуол-4сульфокислота, камфорасульфонова кислота, 4метилбіцикло-[2,2,2]-окт-2-ен-1-карбонова кислота, 3-фенілпропіонова кислота, триметилоцтова кислота, трет-бутилоцтова кислота, муконова кислота тощо. Винахід охоплює також солі, що утворюються при заміні кислотного протона, присутнього у вихідній сполуці, на іон металу, наприклад, іон лужного металу, іон лужноземельного металу або іон алюмінію, або при координуванні такого протона з органічною основою, наприклад, з етаноламіном, діетаноламіном, триетаноламіном, трометаміном, N-метилглюкаміном тощо. Слід розуміти, що усі посилання на фармацевтично прийнятні солі охоплюють форми із приєднанням розчинника (сольвати) або кристалічні форми (поліморфні модифікації) тієї самої солі, що відповідають поданим вище визначенням. Фармацевтично прийнятні солі відповідно до цього винаходу можна одержувати з вихідних сполук, які містять основну або кислотну групу, відомими хімічними методами. Як правило, такі солі можна одержати шляхом проведення реакції вільних кислотних або основних форм згаданих сполук зі стехіометричною кількістю відповідної основи або кислоти у воді або в органічному розчиннику, або у суміші води з органічним розчинником; як правило, застосовуються неводні середовища, наприклад, діетиловий ефір, етилацетат, етанол, ізопропанол або ацетонітрил. Наприклад, подана нижче схема ілюструє одержання фармацевтично прийнятного гідрохлориду вихідної сполуки, а саме Сполуки 1, шляхом обробки її хлористоводневою кислотою. Кількість протонованих атомів та приєднаних протиіонів у солі можна регулювати, і вона залежить від кількості кислотних/основних атомів у вихідній сполуці та кількості кислоти, яка застосовується для обробки вихідної сполуки. Відповідно до одного варіанта здійснення винаходу, при обробці вихідної сполуки хлористоводневою кислотою одержують моногідрохлорид. Відповідно до іншого варіанта, при обробці вихідної сполуки хлористоводневою кислотою одержують дигідрохлорид. Переліки придатних солей подано у монографії Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing Company, 1990). Наприклад, необмежувальними прикладами солей є гідрохлориди та ацетати сполук відповідно до цього винаходу, які містять аліфатичні аміногрупи, гідроксиламіногрупи та іміногрупи. Сполуки відповідно до цього винаходу можна одержати також у формі складних ефірів, наприклад, фармацевтично прийнятних складних ефірів. Наприклад, карбоксильну функціональну групу 47 сполуки можна перетворити у відповідний складний ефір, наприклад, метиловий, етиловий або інший складний ефір. Спиртову групу сполуки також можна перетворити у відповідний складний ефір, наприклад, ацетат, пропіонат або інший складний ефір. Сполуки відповідно до цього винаходу можна одержати також у формі проліків, наприклад, фармацевтично прийнятних проліків. Термін «проліки» стосується будь-якої сполуки, з якої in vivo вивільнюється активна вихідна сполука. Оскільки відомо, що проліки мають покращені численні бажані характеристики фармацевтичних препаратів (наприклад, розчинність, біодоступність, зручність при одержанні тощо), сполуки відповідно до цього винаходу можуть застосовуватися у формі проліків. Таким чином, цей винахід охоплює проліки заявлених сполук, способи їх застосування та композиції, що їх містять. Термін «проліки» охоплює будь-які ковалентно приєднані носії, які вивільнюють активну вихідну сполуку відповідно до цього винаходу in vivo при введенні таких проліків в організм пацієнта. Проліки відповідно до цього винаходу одержують шляхом модифікування функціональних груп, присутніх у певній сполуці, таким чином, щоб одержані модифіковані продукти розщеплювалися або при звичайних маніпуляціях, або in vivo, з утворенням вихідної сполуки. До проліків належать сполуки відповідно до цього винаходу, у яких до гідроксилу, аміногрупи, сульфгідрильної групи, карбоксилу або карбонілу приєднані будь-які групи, які можуть відщеплюватися in vivo з утворенням відповідно вільного гідроксилу, вільної аміногрупи, вільної сульфгідрильної групи, вільного карбоксилу або вільного карбонілу. Необмежувальними прикладами проліків є складні ефіри (наприклад, ацетат, діалкіламіноацетати, форміати, фосфати, сульфати та похідні бензоату) та карбамати (наприклад, Ν,Νдиметиламінокарбоніл) гідроксильних функціональних груп, складні ефіри (наприклад, етилові складні ефіри, морфоліноетанольні складні ефіри) карбоксильних функціональних груп, N-ацильні похідні (наприклад, N-ацетил), N-основи Манніха, основи Шиффа та енамінони функціональних аміногруп, оксими, ацеталі, кеталі та єнольні складні ефіри кетонних та альдегідних функціональних груп у сполуках Формул Ι-IVe, тощо. Дивись монографію Бундегаарда [Bundegaard, H."Design of Prodrags" p.1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985)]. Застосовані в описі форми однини охоплюють також форми множини, якщо в контексті явно не вказано інше. За відсутності інших визначень усі технічні та наукові терміни, вжиті в описі, мають звичайні значення, відомі фахівцям у галузі, якої стосується винахід. У випадках неузгодженості перевага віддається визначенню, поданому в цьому описі. Усі значення відсотків та співвідношень, що застосовані в цьому описі, стосуються масових величин, якщо не вказано інше. Термін "ефективна кількість" сполуки відповідно до цього винаходу означає кількість, яка при введенні в організм пацієнта, що страждає на за 86265 48 хворювання або розлад, викликає у пацієнта регрес цього захворювання або розладу. Необхідна кількість сполуки відповідно до цього винаходу залежить від конкретного розладу, способу введення, сполук, застосовуваних у комплексній терапії (в разі їх застосування) та характеристик пацієнта, наприклад, загального стану здоров'я, інших захворювань, віку, статі, генотипу, маси тіла та сприйнятливості до лікарських засобів. Досвідчений фахівець може визначити необхідні характеристики дозування залежно від згаданих та інших чинників. У значенні, вживаному в цьому описі, термін "ефективна кількість" означає кількість сполуки або комбінації сполук відповідно до цього винаходу, ефективну як снодійний засіб при застосуванні окремо або в комбінації. Наприклад, ефективна кількість характеризує кількість згаданої сполуки, присутню у лікарській формі або у медичному пристрої, які застосовують до пацієнта, достатню для проявлення біологічної активності. Комбінація сполук необов'язково може бути синергічною комбінацією. Синергія, як описано, наприклад, у публікації Чоу та Талалай [Chou and Talalay, Adv. Enzyme Regul. vol.22, pp.27-55 (1984)], має місце у випадку, коли ефект сполук при застосуванні їх у комбінації перевищує суму ефектів згаданих сполук при введенні їх у формі окремих засобів. Як правило, синергічний ефект найбільш ясно виявляється при застосуванні субоптимальних концентрацій сполук. Синергія може виявлятися у зниженні цитотоксичності, підвищеній снодійній ефективності, послабленні ефекту «похмілля» або у деяких інших сприятливих ефектах комбінації у порівнянні з її індивідуальними компонентами. Термін «терапевтично ефективна кількість» означає кількість сполуки, яка при введенні в організм ссавця з метою лікування захворювання є достатньою для забезпечення такого лікування цього захворювання. Терапевтично ефективна кількість варіює залежно від конкретної сполуки, захворювання та його тяжкості, віку, маси тіла тощо ссавця, якій підлягає лікуванню. Термін "фармакологічний ефект" у значенні, вживаному в цьому описі, охоплює ефекти, що виникають в організмі пацієнта і забезпечують досягнення мети лікування. Відповідно до одного з варіантів, фармакологічний ефект означає профілактику, полегшення або послаблення основних ознак розладу у пацієнта, що підлягає лікуванню. Наприклад, фармакологічним ефектом може бути ефект, який забезпечує профілактику, полегшення або послаблення основних ознак розладу у пацієнта, що підлягає лікуванню. Відповідно до іншого варіанта, фармакологічний ефект означає профілактику, полегшення або послаблення розладів або симптомів у пацієнта, що підлягає лікуванню. Наприклад, фармакологічним ефектом може бути ефект, який забезпечує профілактику, полегшення або послаблення основних ознак розладу у пацієнта, що підлягає лікуванню. Цей винахід пропонує спосіб регулювання сну шляхом введення в організм пацієнта ефективної кількості аналога локсапіну відповідно до цього винаходу, який є речовиною, що є антагоністом 49 гістамінового рецептора або сукупності гістамінових рецепторів. Цей винахід стосується також нових аналогів локсапіну. Ефективні регулятори сну мають певні характеристики, які відповідають підвищеній ефективності та послабленим побічним ефектам. До цих характеристик належать бажаний період напіввиведення з організму пацієнта, регульований період до початку заспокійливої дії та мінімальний або навіть невиявлюваний вплив на психомоторну діяльність або інший побічний вплив на центральну нервову систему (ЦНС) (наприклад, порушення пам'яті, зниження м'язового тонусу, опускання повік або сонливість). Наприклад, ефективні регулятори сну мають період напіввиведення з організму людини менше ніж 7год., менше ніж 6год., менше ніж 5год., менше ніж 4год., приблизно 3год. або в діапазоні від 3год. до 7 год. Одним із принципів розроблення ефективного регулятора сну є стратегія одержання похідних відомої сполуки або групи сполук, які мають властивості регуляторів сну. Одержання похідних відомої сполуки може мати наслідком покращення однієї або кількох біологічних властивостей для забезпечення покращених характеристик одержуваної сполуки. Необмежувальними прикладами сприятливих біологічних властивостей є збудження дискретного сну або гіпнотичного стану, дія лікарської сполуки протягом дискретного періоду часу, проникнення через гематоенцефалічний бар'єр у ЦНС, наприклад, внаслідок ліпофільності замісників або конформаційної ліпофільності (тобто ліпофільності, що є наслідком певної конформації, наприклад, утворення внутрішньомолекулярної солі між аніоном карбоксилату та протонованою аміногрупою), модулювання періоду напіввиведення лікарської сполуки, зміна заряду, зміна фармакокінетики, зміна значення log P на одиницю або більше, підвищення селективності до рецепторів, зменшений периферичний період напіввиведення, придатність для підвищення доз, підвищене периферичне виведення, знижена антимускаринова активність, знижена антихолінергічна активність та будь-яка комбінація згаданих ефектів. Дериватизація (одержання похідних) сполуки спричиняє різноманітні ефекти та може викликати зміну механізму її дії. Наприклад, за деяких обставин сполука, що містить певну функціональну групу, наприклад, групу складного ефіру, кислотний карбоксил або спиртову групу, має підвищену селективність до бажаного рецептора відносно небажаних рецепторів у порівнянні зі сполукою, яка такої групи не має. За інших обставин сполука, що містить певну функціональну групу, виявляє підвищену активність як терапевтичний засіб для лікування розладів сну у порівнянні з відповідною сполукою, яка не містить такої групи. Ефект дериватизованої сполуки залежить від природи введеної додаткової групи. Шляхом дериватизації сполуки з метою підсилення сприятливих біологічних властивостей та послаблення небажаних побічних ефектів можливо реалізувати стратегію, що базується на потенціальних механістичних ефектах або взаємодіях. 86265 50 Наприклад, у деяких сполуках присутність кислотного карбоксилу уможливлює утворення внутрішньомолекулярного іонного зв'язку, який включає відповідний карбоксилат-іон, наприклад, утворення цвітеріонної сполуки з атомом азоту, що входить до складу сполуки, або утворення сольового містка. Ці взаємодії викликають сприятливі біологічні ефекти, наприклад, конформаційну ліпофільність, тобто підвищену ліпофільність як наслідок певної конформації, наприклад, утворення внутрішньомолекулярної солі між аніоном карбоксилату та протонованою аміногрупою. Така конформаційна ліпофільність уможливлює проникнення через гематоенцефалічний бар'єр у ЦНС, незважаючи на те, що присутність двох полярних іонів у загальному випадку вважається перешкодою для подолання неполярного гематоенцефалічного бар'єру. Іншою перевагою присутності карбоксильної групи є підвищення схильності сполуки до селективного зв'язування з бажаним рецептором. Сполуки відповідно до цього винаходу можна також дериватизувати з метою одержання проліків. Термін «проліки» охоплює прекурсорну форму лікарської речовини, яка внаслідок метаболізму перетворюється in vivo з утворенням активної лікарської речовини. Цей винахід додатково має на увазі застосування проліків, які перетворюються in vivo у сполуки - регулятори сну, що застосовуються у способах відповідно до цього винаходу [дивись, наприклад, Сільверман - R.B. Silverman, 1992, "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action", Academic Press, Chp.8]. Такі проліки можна застосовувати для зміни біорозподілення (наприклад, для забезпечення проникнення через гематоенцефалічний бар'єр сполук, які, як правило, нездатні подолати цей бар'єр) або фармакокінетики регулятора сну. Наприклад, аніонну групу, наприклад, карбоксилат, сульфат або сульфонат, можна естерифікувати, наприклад, алкілом (наприклад, метилом), і одержати складний ефір. При введенні цього складного ефіру в організм пацієнта він розщеплюється ферментативним або неферментативним шляхом, внаслідок відновлення або гідролізу, і аніонна група вивільнюється. Такий складний ефір може бути циклічним, наприклад, циклічним сульфатом або сульфоном, або ж дві або кілька аніонних груп можуть естерифікуватися за допомогою місточкової групи. Аніонну групу можна естерифікувати групами (наприклад, ацилоксиметиловими складними ефірами), які відщеплюються з вивільненням проміжного попередника регулятора сну, який потім розкладається з утворенням активного регулятора сну. Відповідно до одного з варіантів, проліками є відновлена форма карбоксилату, сульфату або сульфонату, наприклад, спирт або тіол, яка окиснюється in vivo з утворенням сполуки - регулятора сну. Крім того, аніонну групу можна естерифікувати з утворенням групи, яка активно переноситься in vivo або селективно засвоюється органами-мішенями. Цю стратегію застосовують до регуляторів сну з метою підвищення їхньої ефективності та безпечності при клінічному застосуванні. Одна з груп сполук, корисних для регулювання сну, включає аналоги локсапіну, який є психотерапевтичним 51 86265 засобом, що належить до групи сполук, відомих під назвою трициклічних антидепресантів ("ТСА"). Локсапін є дибензоксазепіновим антипсихотичним засобом, який спричиняє у різних видів тварин фармакологічні реакції, характерні для проявів дії більшості антипсихотичних лікарських засобів. Точний механізм цієї дії невідомий, однак сукцинат локсапіну спричиняє сильне пригнічення спонтанної рухової активності. Локсапін рекомендовано застосовувати при лікуванні шизофренії. Згідно з одним аспектом, цей винахід стосується способу регулювання сну шляхом введення в організм пацієнта терапевтично ефективної кількості сполуки Формули І: (I) де Ζ вибраний з групи, яку складають СО2Н, CO2R13, де R13 – C1-C6-алкіл, CONR14R15, де R14 та R15 незалежно один від одного - атом водню або нижчий алкіл, CONHS(O)2-aлкіл, CONHS(O)2циклоалкіл, CONHS(O)2-гетероалкіл, CONHS(O)2арил, CONHS(O)2-гетероарил, S(О)2NНСО-алкіл, S(О)2NНСО-циклоалкіл, S(О)2NНСО-гетероалкіл, S(О)2NНСО-арил, S(O)2NHCO-гетероарил, CONHS(O)2NH-алкіл, CONHS(O)2NH-циклоалкіл, CONHS(O)2NH-гетероалкіл, CONHS(O)2NH-арил, CONHS(O)2NH-гетероарил, SO3H, SO2H, S(O)NHCO-алкіл, S(O)NHCO-арил, S(O)NHCO гетероарил, P(O)(OH)2, P(O)OH, зол), або (тетра , , або за умови, що коли Ζ - СООН або COOR13 та R6 - Η або галоген, то не кожний з R1-R5 та R7-R12 - атом водню, та за додаткової умови, що коли m - нуль, то X відсутній. Відповідно до одного варіанта здійснення, сполуки Формули І для застосування у способах відповідно до цього винаходу мають одну або кілька перелічених нижче характеристик: константу інгібування (Ki) стосовно зв'язування з рецептором Н1 менше ніж 500нМ; Ki стосовно неселективного зв'язування з нецільовою мішенню, вибраною з групи, до якої входять М1, M2, М3, D1, D2, α1 та 52 α2, більше за 500нМ та/або більше ніж у 5 разів більше за Ki стосовно рецептора Н1; пікове значення часу нешвидкого сну більше ніж 55% нешвидкого сну на годину протягом третьої години після введення сполуки пацієнту; кумулятивне загальне збільшення нешвидкого сну не менше ніж 20хв. для доз сполуки, які забезпечують максимальну консолідацію сну; тривалість найдовшого нападу сну понад 13хв.; чиста тривалість найдовшого нападу сну після лікування щонайменше 3хв. (визначається із застосуванням базового значення, одержаного щонайменше за 24год. перед введенням сполуки пацієнту); середня тривалість нападу сну понад 5хв. в абсолютному піку; введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє помітних явищ реактивного безсоння; введення сполуки в організм пацієнта помітно не пригнічує швидкий сон; та введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє непропорційного пригнічення рухової активності у порівнянні з нормальним впливом сну. Відповідно до іншого варіанта здійснення, сполуки Формули І для застосування у способах відповідно до цього винаходу мають одну або кілька перелічених нижче характеристик: константу інгібування (Ki) стосовно зв'язування рецептора Н1 менше ніж 300нМ; Ki стосовно неселективного зв'язування з нецільовою мішенню, вибраною з групи, до якої входять М1, М2, М3, D1, D2, α1 та α2, більше за 1мкМ; пікове значення часу нешвидкого сну більше ніж 55% нешвидкого сну на годину протягом третьої години після введення сполуки пацієнту; кумулятивне загальне збільшення нешвидкого сну не менше ніж 20хв. для доз сполуки, які забезпечують максимальну консолідацію сну; тривалість найдовшого нападу сну понад 13хв.; чиста тривалість найдовшого нападу сну після лікування щонайменше 3хв. (визначається із застосуванням базового значення, одержаного щонайменше за 24год. перед введенням сполуки пацієнту); середня тривалість нападу сну понад 5хв. в абсолютному піку; введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє помітних явищ реактивного безсоння; введення сполуки в організм пацієнта помітно не пригнічує швидкий сон; та введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє непропорційного пригнічення рухової активності у порівнянні з нормальним впливом сну. Відповідно до ще одного варіанта здійснення, сполука Формули І для застосування у способах відповідно до цього винаходу має одну або кілька перелічених нижче характеристик: константу інгібування (Ki) стосовно зв'язування рецептора Н1 менше ніж 150нМ; Ki стосовно неселективного зв'язування з нецільовою мішенню, вибраною з групи, до якої входять M1, M2 та М3, більше за 10мкМ; пікове значення часу нешвидкого сну більше ніж 55% нешвидкого сну на годину протягом третьої години після введення сполуки пацієнту; кумулятивне загальне збільшення нешвидкого сну не менше ніж 20хв. для доз сполуки, які забезпечують максимальну консолідацію сну; тривалість найдовшого нападу сну понад 17хв.; чиста тривалість найдовшого нападу сну після лікування щонайменше 5хв. (визначається із застосуванням 53 86265 базового значення, одержаного щонайменше за 24год. перед введенням сполуки пацієнту); середня тривалість нападу сну понад 6хв. в абсолютному піку; введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє помітних явищ реактивного безсоння; введення сполуки в організм пацієнта помітно не пригнічує швидкий сон; та введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє непропорційного пригнічення рухової активності або моторного тонусу у порівнянні з нормальним впливом сну. Термін «місток» у значенні, вживаному в цьому описі, означає ланцюжок атомів, який з'єднує піперазиновий атом азоту з групою Z. Способи відповідно до цього винаходу застосовуються для лікування різноманітних пацієнтів, до яких належать, наприклад, люди, хатні тварини, свійські тварини, лабораторні тварини та дикі тварини. Відповідно до одного варіанта здійснення винаходу, сполукою, що застосовується у способі регулювання сну, є Сполука 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87 або 88. Відповідно до одного варіанта здійснення, R9 та R10 та атом вуглецю, до якого вони приєднані відсутні. Відповідно до одного варіанта здійснення, R9 та R10, спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням спіроциклу, що містить 3-7 членів. Відповідно до одного варіанта здійснення, R11 та R12, спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням спіроциклу, що містить 3-7 членів. Наприклад, R9 та R10, спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, або R11 та R12, спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням 3-членного спіроциклу (циклопропілу). Відповідно до одного варіанта здійснення, Ζ СО2Н, тетразол, або сульфонамід. Прикладами сульфонамідів є ацилсульфонаміди. Наприклад, Ζ може мати формулу 54 , де V - один або кілька бічних ланцюгів, вибраних з урахуванням потреби у модулюванні рKа ацилсульфонамідної групи або у впливі на фізичні або метаболічні властивості сполуки. Прикладами бічних ланцюгів V є галогени, наприклад, F, СІ або Вr; С1-C6-алкоксигрупи, наприклад, ОСН3 або ОСН2СН3; С1-C6-алкіл або С3-С8-циклоалкіл, наприклад, СН3, CF3, або циклопропіл; заміщений гетероатомом Сі-Сб-алкіл або С3-С8-циклоалкіл, наприклад, СН2ОСН3 або СН2ОСН2СН3; електроноакцепторні групи, наприклад, CN, кетогрупа, амідогрупа, або сульфон, мери піридилу), (та ізо (та ізомери піри мідину) та . Відповідно до іншого варіанта, Ζ - сульфамід, наприклад, ацилсульфамід. Наприклад, Ζ може мати формулу або , де W - замісник, вибраний з урахуванням потреби в модулюванні впливу полярної поверхні фрагмента Ζ, наприклад, із метою досягнення бажаного рівня поглинання при пероральному введенні, проникнення у ЦНС та швидкості вивільнення у сечу або в жовч. Прикладами корисних для цієї мети замісників W є алкіл (який факультативно містить подвійний або потрійний зв'язок або заміщений гетероатомом, наприклад, СН2ОСН3 або СН2ОСН2СН3), циклоалкіл (який факультативно містить подвійний зв'язок), гетероцикліл, арил або гетероарил, факультативно заміщені, наприклад, показані нижче: або , де Ra та Rb незалежно один від одного є, наприклад, алкіл, циклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил, факультативно заміщені. Приклади включають наведені нижче: (де V - галоген, наприклад, F, СІ або Вr; С1-C6алкоксигрупа, наприклад, ОСН3 або ОСН2СН3; С1C6-алкіл або С3-С8-циклоалкіл, наприклад, СН3 або CF3, циклопропіл; заміщений гетероатомом С1-C6алкіл або С3-С8-циклоалкіл, наприклад, СН2ОСН3 або СН2ОСН2СН3; електроноакцепторні групи, на 55 86265 приклад, CN, кетогрупа, амідогрупа, або сульфон), (та ізомери піридилу), (та ізомери піримідину). Відповідно до іншого варіанта здійснення, у разі коли Ζ - СООН, щонайменше один із замісників Ri-Rs та щонайменше один із R9-R12 - неводневий замісник. Відповідно до одного варіанта здійснення, R6 не є Η або галогеном. Відповідно до іншого варіанта здійснення, кожен з R1-R5 та R7-R8 - атом водню, a R6 не є Η або галогеном. Відповідно до одного варіанта здійснення, щонайменше один із R1-R8 -неводневий замісник, а решта R1-R8 - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, щонайменше два із R1-R8 неводневі замісники, а решта R1-R8 - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, щонайменше три із R1-R8 - неводневі замісники, а решта R1-R8 - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, щонайменше чотири із R1-R8 - неводневі замісники, а решта R1-R8 - атоми водню. Відповідно до одного варіанта здійснення, R2 неводневий замісник. Відповідно до одного варіанта здійснення, R3 не є воднем. Відповідно до одного варіанта здійснення, R6 - неводневий замісник. Відповідно до одного варіанта здійснення, R7 неводневий замісник. Відповідно до одного варіанта здійснення, R3 та R6 - неводневі замісники. Відповідно до іншого варіанта здійснення, R2 та R6 неводневі замісники. Відповідно до іншого варіанта здійснення, R3 та R7 - неводневі замісники. Відповідно до іншого варіанта здійснення, R2 та R7 неводневі замісники. Відповідно до іншого варіанта здійснення, R2 та R3 - неводневі замісники. Відповідно до іншого варіанта здійснення, R6 та R7 неводневі замісники. Відповідно до одного варіанта здійснення, щонайменше один із замісників R1-R8 - метил, хлор, фтор, бром, гідроксил, метоксиметилен або метоксигрупа. Відповідно до іншого варіанта здійснення, R2 - метил, хлор, фтор, бром, гідроксил, метоксиметилен або метоксигрупа. Відповідно до іншого варіанта здійснення, R3 - метил, хлор, фтор, бром, гідроксил, метоксиметилен або метоксигрупа. Відповідно до іншого варіанта здійснення, R6 - метил, хлор, фтор, бром, гідроксил, метоксиметилен або метоксигрупа. Відповідно до іншого варіанта здійснення, R7 - метил, хлор, фтор, бром, гідроксил, метоксиметилен або метоксигрупа. Відповідно до іншого варіанта здійснення, щонайменше два із замісників R1-R8 - метил, хлор, фтор, бром, гідроксил, метоксиметилен або метоксигрупа. Відповідно до іншого варіанта здійснення, щонайменше два із замісників R1-R8 - метил, метоксиметилен, хлор, фтор, бром, гідроксил або метоксигрупа; та Ζ - СООН. Відповідно до іншого варіанта здійснення, щонайменше два із замісни 56 ків RpRg - метил, метоксиметилен, хлор, фтор, бром, гідроксил або метоксигрупа; R9 та R10 - атоми водню; та Ζ - СООН. Відповідно до одного варіанта здійснення, обидва R3 та R6 - метил, метоксигрупа, гідроксил, метоксиметилен, хлор, фтор або бром, а решта R1-R2, R4-R5 та R7-R8 - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, обидва R2 та R6 - метил, метоксигрупа, гідроксил, метоксиметилен, хлор, фтор або бром, а решта R1, R3-R5 та R7-R8 атоми водню. Відповідно до одного варіанта здійснення, обидва R3 та R7 - метил, метоксигрупа, гідроксил, метоксиметилен, хлор, фтор або бром, а решта R1-R2, R4-R6 та R6 - атоми водню. Відповідно до одного варіанта здійснення, обидва R2 та R7 - метил, метоксигрупа, гідроксил, метоксиметилен, хлор, фтор або бром, а решта R1, R3-R6 та R8 атоми водню. Відповідно до одного варіанта здійснення, обидва R2 та R3 - метил, метоксигрупа, гідроксил, метоксиметилен, хлор, фтор або бром, а решта R1 та R4-R8 - атоми водню. Відповідно до одного варіанта здійснення, R6 метил. Відповідно до одного варіанта здійснення, R6 - метил, a R2 або R3 - метил, метоксигрупа, метоксиметилен, хлор, фтор або бром. Відповідно до іншого варіанта здійснення, R6 - фтор, a R2 або R3 - метил, метоксиметилен або метоксигрупа. Відповідно до одного варіанта здійснення, R6 - метоксигрупа. Відповідно до одного варіанта здійснення, R6 - метоксигрупа, a R2 або R3 - метил, метоксигрупа, гідроксил, метоксиметилен, хлор, фтор або бром. Відповідно до іншого варіанта здійснення, R6 - фтор, a R2 або R3 - метоксигрупа. Відповідно до одного варіанта здійснення, R9 та R10 - атоми водню. Відповідно до одного варіанта здійснення, R9 та R10 - метил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, R9 та R10 - метил, R6 - водень або галоген, а R1-R5 та R7-R8 - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, R9 та R10 - метил, R6 водень або галоген, R1-R5 та R7-R8 - атоми водню, a Z - СООН. Відповідно до одного варіанта здійснення, R9 та R10 - етил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, R9 та R10 - етил, R6 - водень або галоген, а R1-R5 та R7-R8 - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, R9 та R10 - етил, R6 - водень або галоген, R1-R5 та R7-R8 - атоми водню, а Ζ СООН. Відповідно до одного варіанта здійснення, R9 та R10 та атом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням тричленного спіроциклу (циклопропілу). Відповідно до іншого варіанта здійснення, R9 та R10 та атом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням тричленного спіроциклу (циклопропілу), R6 - водень або галоген, a R1-R5, R7-R8 - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, R9 та R10 та атом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням тричленного спіроциклу (циклопропілу), R6 - водень або галоген, R1-R5 та R7-R8 - атоми водню, a Z СООН. Відповідно до іншого варіанта здійснення, R9 та R10 - метил, R6 - метоксигрупа, a R1-R5 та R7-R8 атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійс 57 нення, R9 та R10 - метил, R6 - метоксигрупа, R1-R5 та R7-R6 - атоми водню, a Z - СООН. Відповідно до іншого варіанта здійснення, R9 та R10 - етил, R6 - метоксигрупа, a R1-R5 та R7-R8 атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, R9 та R10 - етил, R6 - метоксигрупа, R1-R5 та R7-R8 - атоми водню, a Z - СООН. Відповідно до іншого варіанта здійснення, R9 та R10 та атом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням тричленного спіроциклу (циклопропілу), R6 - метоксигрупа, a R1-R5 та R7-R8 атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, R9 та R10 та атом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням тричленного спіроциклу (циклопропілу), R6 - метоксигрупа, R1-R5 та R7-R8 - атоми водню, a Z - СООН. Відповідно до одного варіанта здійснення, R11 та R12 - метил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, R11 та R12 - метил, R6 - водень або галоген, а R1-R5 та R7-R10 - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, R11 та R12 - метил, R6 водень або галоген, R1-R5 та R7-R10 - атоми водню, a Z - СООН. Відповідно до одного варіанта здійснення, R11 та R12 - етил. Відповідно до іншого варіанта здійснення, R11 та R12 - етил, R6 - водень або галоген, а R1-R5 та R7-R10 - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, R11 та R12 - етил, R6 - водень або галоген, R1-R5 та R7-R10 - атоми водню, a Z - СООН. Відповідно до одного варіанта здійснення, R11 та R12 та атом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням тричленного спіроциклу (циклопропілу). Відповідно до іншого варіанта здійснення, R11 та R12 та атом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням тричленного спіроциклу (циклопропілу), R6 - водень або галоген, a R1-R5 та R7-R10 - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, R11 та R12 та атом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням тричленного спіроциклу (циклопропілу), R6 - водень або галоген, R1-R5 та R7-R10 - атоми водню, a Z - СООН. Відповідно до одного варіанта здійснення, R11 та R12 - метил, a R6 -метоксигрупа. Відповідно до іншого варіанта здійснення, R11 та R12 - метил, R6 метоксигрупа, a R1-R5 та R7-R10 - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, R11 та R12 - метил, R6 - метоксигрупа, R1-R5 та R7-R10 атоми водню, а Ζ - СООН. Відповідно до одного варіанта здійснення, R11 та R12 - етил, a R6 - метоксигрупа. Відповідно до iншого варіанта здійснення, R11 та R12 - етил, R6 метоксигрупа, a R1-R5 та R7-R10 - атоми водню. Відповідно до іншого варіанта здійснення, R11 та R12 - етил, R6 - метоксигрупа, R1-R5 та R7-R10 атоми водню, a Z - СООН. Відповідно до одного варіанта здійснення, R11 та R12 та атом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням тричленного спіроциклу (циклопропілу), a R6 - метоксигрупа. Відповідно до іншого варіанта здійснення, R11 та R12 та атом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням тричленного спіроциклу (циклопропілу), R6 метоксигрупа, а R1-R5 та R7-R10 - атоми водню. 86265 58 Відповідно до іншого варіанта здійснення, R11 та R12 та атом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням тричленного спіроциклу (циклопропілу), R6 - метоксигрупа, R1-R5 та R7-R10 атоми водню, a Z - СООН. Відповідно до одного варіанта здійснення, у сполуці Формули І, що застосовується у способі за цим винаходом, q - нуль. Відповідно до іншого варіанта здійснення, q - нуль, a R9 та R10 спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, відсутні. Відповідно до іншого варіанта здійснення, q - нуль, R9 та R10 спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, відсутні, та X та Υ відсутні. Відповідно до іншого варіанта здійснення, q - нуль, R9 та R10 спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, відсутні, X та Υ відсутні, а сума m, n, о та p становить 1 або 2. Відповідно до одного варіанта здійснення, сполуки відповідно до цього винаходу застосовуються для регулювання сну, наприклад, шляхом скорочення часу засинання, збільшення середньої тривалості нападу сну та/або для збільшення максимальної тривалості нападу сну. Відповідно до іншого варіанта здійснення, аналоги локсапіну відповідно до цього винаходу застосовуються для лікування розладів сну. Наприклад, аналоги локсапіну відповідно до цього винаходу застосовуються для лікування порушень добового ритму, безсоння, патології сну, синдрому апное у сні, нарколепсії та/або гіперсомнії. Відповідно до одного варіанта здійснення, аналоги локсапіну відповідно до цього винаходу застосовуються для лікування порушень добового ритму, наприклад, пов'язаних із перельотами через кілька часових поясів, розладами біоритмів при змінному графіку праці, синдрому затриманої фази сну, синдрому випереджаючої фази сну та розладу 24-годинного циклу сну-неспання. Відповідно до іншого варіанта здійснення, аналоги локсапіну відповідно до цього винаходу застосовуються для лікування безсоння, в тому числі, наприклад, безсоння під впливом сторонніх чинників, безсоння психофізіологічного походження, висотного безсоння, синдрому втомлених ніг, розладу періодичних рухів кінцівок, безсоння медикаментозного походження, наркотичного безсоння, алкогольного безсоння та безсоння, пов'язаного із психічними розладами. Відповідно до іншого варіанта здійснення, аналоги локсапіну відповідно до цього винаходу застосовуються для лікування патологій сну, наприклад, сомнамбулізму, нічних кошмарів, порушень поведінки у фазі швидкого сну, скреготання зубами уві сні, енурезу. Відповідно до іншого варіанта здійснення, аналоги локсапіну відповідно до цього винаходу застосовуються для лікування нападів апное у сні, наприклад, апное центральнонервового походження, обструктивного апное у сні та апное у сні змішаного походження. Фармацевтичні композиції, які містять сполуку Формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, застосовуються у способах регулювання сну. Відповідно до одного з варіантів здійснення винаходу, сполуку Формули І або її фармацевтично прийнят 59 86265 ну сіль застосовують у комбінації з одним або кількома додатковими терапевтичними засобами. Відповідно до іншого аспекту, цей винахід стосується способу регулювання сну пацієнта шляхом введення в організм пацієнта терапевтично ефективної кількості сполуки Формули II: (ІІ) або фармацевтично прийнятної солі цієї сполуки, де m, n та о незалежно один від одного є 0, 1, 2, 3, 4, 5 або 6; X - відсутній, О, S, C(O), SO або SO2; R2, R3, R6 та R7 незалежно один від одного вибрані з групи, яку складають Н, F, СІ, Br, CF3, СН3, СН2СН3, СН(СН3)2, циклопропіл, ОН, ОСН3, OCF3, СН2ОСН3 та СН2ОСН2СН3; R9 та R10, незалежно один від одного є Н, нерозгалужений С1-С6алкіл; розгалужений С2-С6-алкіл, або R9 та R10 спільно з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з'єднані з утворенням спіроциклу, що містить 3, 4, 5, 6 або 7 членів; та Ζ - СООН, COOR13 (де R13 С1-С6-алкіл) CONHS(O)2-алкіл, CONHS(O)2гетероалкіл, CONHS(O)2-арил, CONHS(O)2гетероарил, S(O)2NHCO-алкіл, S(O)2NHCOгетероалкіл, S(O)2NHCO-арил, S(O)2NHCOгетероарил, CONHS(O)2NH-алкіл; CONHS(O)2NHгетероалкіл; CONHS(O)2NH-арил; CONHS(O)2NHгетероарил; або тетразол, за умови, що коли Ζ СООН або COOR13, та R6 - Η або галоген, то не кожний з R1-R5 та R7-R12 - атом водню, та за додаткової умови, що коли m - нуль, то X - відсутній. Відповідно до одного варіанта здійснення, сполуки Формули II для застосування у способах відповідно до цього винаходу мають одну або кілька перелічених нижче характеристик: константу інгібування (Kі) стосовно зв'язування рецептора Н1 менше ніж 500нМ; Kі стосовно неселективного зв'язування з нецільовою мішенню, вибраною з групи, до якої входять М1, М2, М3, D1, D2, α1 та α2, більше ніж 500нМ та/або більше ніж у 5 разів більше за Kі стосовно рецептора Н1; пікове значення часу нешвидкого сну більше ніж 55% нешвидкого сну на годину протягом третьої години після введення сполуки пацієнту; кумулятивне загальне збільшення нешвидкого сну не менше ніж 20хв. для доз сполуки, які забезпечують максимальну консолідацію сну; тривалість найдовшого нападу сну понад 13хв.; чиста тривалість найдовшого нападу сну після лікування щонайменше 3хв. (визначається із застосуванням базового значення, одержаного щонайменше за 24год. перед введенням сполуки пацієнту); середня тривалість нападу сну понад 5хв. в абсолютному піку; введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє 60 помітних явищ реактивного безсоння; введення сполуки в організм пацієнта помітно не пригнічує швидкий сон; та введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє непропорційного пригнічення рухової активності у порівнянні з нормальним впливом сну. Відповідно до іншого варіанта здійснення, сполуки Формули II для застосування у способах відповідно до цього винаходу мають одну або кілька перелічених нижче характеристик: константу інгібування (Kі) стосовно зв'язування рецептора Н1 менше ніж 300нМ; Kі стосовно неселективного зв'язування з нецільовою мішенню, вибраною з групи, до якої входять М1, М2, М3, D1, D2, α1 та α2, більше ніж 1мкМ; пікове значення часу нешвидкого сну більше ніж 55% нешвидкого сну на годину протягом третьої години після введення сполуки пацієнту; кумулятивне загальне збільшення нешвидкого сну не менше ніж 20хв. для доз сполуки, які забезпечують максимальну консолідацію сну; тривалість найдовшого нападу сну понад 13хв.; чиста тривалість найдовшого нападу сну після лікування щонайменше 3хв. (визначається Із застосуванням базового значення, одержаного щонайменше за 24год. перед введенням сполуки пацієнту); середня тривалість нападу сну понад 5хв. в абсолютному піку; введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє помітних явищ реактивного безсоння; введення сполуки в організм пацієнта помітно не пригнічує швидкий сон; та введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє непропорційного пригнічення рухової активності у порівнянні з нормальним впливом сну. Відповідно до іншого варіанта здійснення, сполуки Формули II для застосування у способах відповідно до цього винаходу мають одну або кілька перелічених нижче характеристик: константу інгібування (Kі) стосовно зв'язування рецептора Н1 менше ніж 150нМ; Kі стосовно неселективного зв'язування з нецільовою мішенню, вибраною з групи, до якої входять M1, M2 та М3, більше ніж 10мкМ; пікове значення часу нешвидкого сну більше ніж 55% нешвидкого сну на годину протягом третьої години після введення сполуки пацієнту; кумулятивне загальне збільшення нешвидкого сну не менше ніж 20хв. для доз сполуки, які забезпечують максимальну консолідацію сну; тривалість найдовшого нападу сну понад 17хв.; чиста тривалість найдовшого нападу сну після лікування щонайменше 5хв. (визначається із застосуванням базового значення, одержаного щонайменше за 24год. перед введенням сполуки пацієнту); середня тривалість нападу сну понад 6хв. в абсолютному піку; введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє помітних явищ реактивного безсоння; введення сполуки в організм пацієнта помітно не пригнічує швидкий сон; та введення сполуки в організм пацієнта не спричиняє непропорційного пригнічення рухової активності або моторного тонусу у порівнянні з нормальним впливом сну. Відповідно до одного варіанта здійснення, Ζ СО2Н або тетразол. Відповідно до іншого варіанта здійснення, у разі коли Ζ - СООН, щонайменше один із замісників R2, R3, R6 та R7 та щонайменше

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Loxapin analogue and its use for modulating sleep

Автори англійською

Edgar Dale M., Hangoer David G., Siosaki Kadzumi, Solomon Michael, White James F.

Назва патенту російською

Аналог локсапина и его использование для регулирования сна

Автори російською

Эдгар Дейл М., Хангоер Дэвид Дж., Сиосаки Кадзуми, Соломон Майкл, Уайт Джеймс Ф.

МПК / Мітки

МПК: A61P 25/20, A61K 31/553

Мітки: регулювання, аналог, локсапіну, сну, застосування

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/69-86265-analog-loksapinu-ta-jjogo-zastosuvannya-dlya-regulyuvannya-snu.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Аналог локсапіну та його застосування для регулювання сну</a>

Подібні патенти