Спосіб підвищення ефективності дії протипухлинних препаратів при лікуванні злоякісних пухлин головного мозку

Реферат: Спосіб підвищення ефективності дії протипухлинних препаратів при лікуванні злоякісних пухлин головного мозку включає внутрішньосудинне введення хіміопрепарату. Хіміотерапевтичні засоби вводять внутрішньоартеріально пролонговано через катетер в судину, яка живить пухлину, на фоні штучної гіперглікемії. UA 100027 U (12) UA 100027 U UA 100027 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Корисна модель належить до галузі медицини, а саме - нейрохірургії і може бути застосований для підвищення ефективності лікування злоякісних пухлин головного мозку. Захворюваність первинними пухлинами головного мозку серед дорослого населення становить 10,9-14 випадків на 100 тис. населення. Частота виникнення пухлин головного мозку (переважно злоякісних) підвищена в осіб літнього і старечого віку. Гліоми головного мозку становлять приблизно 50-55 % всіх первинних церебральних пухлин та приблизно в 70 % спостережень розповсюджуються в медіанні структури. Анапластичні астроцитоми становлять 20 %, гліобластоми - 24-25 % від загального числа первинних пухлин головного мозку (1) кількість пацієнтів з нейроонкологічною патологією в Україні за останні 10 років збільшилась на 48,6 % (2). Проблема лікування хворих із злоякісними пухлинами головного мозку у зв'язку з поширенням дуже актуальна. Ефективне лікування хворих з внутрішньомозковими пухлинами головного мозку потребує комплексного підходу, який передбачає хірургічну резекцію максимально можливого об'єму пухлини, проведення променевої терапії, хіміотерапії, гормонотерапії, імуно- та біотерапії. На даний час досягнутий певний прогрес та показана можливість пригнічувати життєздатність клітин пухлини дією хіміо- та променевої терапії. Не дивлячись на всі види сучасного протипухлинного лікування, медіана виживаності хворих після встановлення діагнозу "гліальна пухлина головного мозку" складає приблизно 15 місяців, а з метастазами солідних пухлин в головний мозок - 6 місяців (3). Актуальним є пошук засобів та способів, які посилюють протипухлинну активність лікарського та променевого впливу, при використанні в якості компонентів комбінованого і комплексного методів лікування. Одне із завдань, яке виникає при розробці даних способів, полягає в забезпеченні швидкої інактивації клітин пухлин при умові збереження життєдіяльності нормальних тканин. Можливість такої вибіркової пошкоджуючої дії на клітини пухлини принципово доказана, але, підходи до її практичної реалізації можуть бути різними. Суттєві перспективи відкриваються, зокрема, при використанні даних про різницю обміну речовин та кровоплину нормальних і пухлинних тканин, створення таких ситуацій в організмі, коли ця різниця збільшується. В якості модифікаторів чутливості клітин використовуються різні фізико-хімічні дії: гіпербарична оксигенація, перекиси, електронно-активні сполуки, речовини, які синхронізують клітинний цикл, штучна гіперглікемія та інші (4). В останні роки застосовуються різні спроби для посилення протипухлинного ефекту хіміотерапії хворих із злоякісними пухлинами головного мозку (5). Одним із варіантів посилення протипухлинного ефекту хіміотерапії являється використання селективної доставки препаратів до пухлини та зниження їх загальнотоксичної дії з допомогою внутрішньоартеріального способу введення хіміопрепарату (6). При цьому враховується локалізація пухлини та особливості індивідуального кровообігу. Серед багато чисельних методів цілеспрямованої дії на хіміочутливість пухлин є використання штучної гіперглікемії. Гіперглікемія викликає різко виражені тривалі зміни в пухлинах - порушення мікроциркуляції, уповільнення пливу крові, зниження РН, гальмування вступу клітин в мітоз, збільшення числа клітин в S - та G2 фазі, що сприяє як загибелі або гальмуванню розвитку клітин пухлини, так і підвищенню їх чутливості до хіміотерапевтичних методів лікування. З розвитком уявлень про клітинний цикл і його особливостей в клітинах пухлини стало відомо, що злоякісні пухлини являють собою десинхронізовану популяцію клітин, тоді як більшість препаратів проявляють онкологічну активність тільки в певних фазах клітинного циклу. Так, протипухлинний препарат цисплатин порушує функціонування клітинного циклу в G1 фазі. Кармустин діє не тільки на проліферуючі (особливо в S фазі методичного циклу), але і на клітини в фазі спокою - Go. Для одержання значної загибелі клітин пухлини хіміопрепарат повинен діяти на протязі періоду, приблизно, рівному тривалості клітинного циклу. Досягти цього можливо за допомогою пролонгованого внутрішньоартеріального введення хіміотерапевтичних препаратів. Суть корисної моделі полягає в тому, що спосіб підвищення ефективності дії протипухлинних препаратів при лікуванні злоякісних пухлин головного мозку включає внутрішньоартеріальне пролонговане введення хіміотерапевтичних засобів через катетер в судину, яка живить пухлину на фоні штучної гіперглікемії. Поставлена задача виконувалась нами наступним чином: внутрішньоартеріальне пролонговане введення протипухлинних препаратів на фоні гіперглікемії проводилось 34 хворим із злоякісними пухлинами головного мозку в післяопераційному періоді на 7-10 добу 1 UA 100027 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 після операції - видалення пухлини. Застосовувались протипухлинні препарати кармустин, BCNU та цисплатин. В подальшому хворим проводились курси хіміотерапії через кожні 6 тижнів. Використовували метод селективної інтраартеріальної хіміотерапії, коли інфузію хіміопрепарату здійснювали в просвіт інтракраніальної судини, або судин, які безпосередньо живлять пухлину. При проведенні пролонгованого внутрішньоартеріального введення хіміопрепаратів для трансфеморального доступу використовують інтрод'юсери 5-6 F. На першому етапі роблять діагностичну ангіографію. В ході церебральної ангіографії безпосередньо оцінюють результат виконаної хірургічної резекції (якщо така виконувалась) по зміні об'єму судинної сітки утворення, зменшенню або зникненню "мас-ефекту" та дислокації судин, визначають проходження магістральних артеріальних та венозних судин головного мозку, рівномірність судинного малюнку в капілярній фазі мозкового кровоплину. Крім того, в інтересах послідуючого виконання селективної катетеризації оцінюють варіант відходження церебральних судин від дуги аорти, пробіг та діаметр магістральних артерій на шиї, будову сифона внутрішньої сонної артерії і розташування гирла очної артерії, наявність з'єднувальних артерій та стан колатерального кровоплину. Особливу увагу необхідно приділяти виявленню патологічних деформацій внутрішньої сонної артерії в екстракраніальному сегменті, які можуть суттєво ускладнити процедуру катетеризації. При наявності судинної сітки новоутворення, оцінюють джерела його кровопостачання. Потім діагностичний катетер замінюють на направляючий діаметром 5-6 F, за допомогою якого виконують катетеризацію цільового судинного басейну. В ході хіміоінфузії направляючий катетер постійно промивають гепаринізованим фізіологічним розчином до сумарної дози 800010000 од. гепарину. В судинне русло проводять мікрокатетер діаметром 1,2-2,3 F. Кінчик мікрокатетера встановлюють на рівні, який забезпечує інфузію у вибрані судинні басейни. В залежності від локалізації новоутворення за даними КТ або МРТ та джерел кровопостачання за даними церебральної ангіографії кінчик мікрокатетера може бути встановлений в просвіті: - внутрішньої сонної артерії вище гирла очної артерії - в цьому випадку хіміопрепарат більшою мірою надійде в передню ворсинчасту, задню сполучну, передню та середню мозкові артерії, а також перфорантні артерії; - внутрішньої сонної артерії вище гирла передньої ворсинчастої артерії - препарат надійде в середню та передню мозкові артерії, перфорантні артерії; - М1 - сегмента середньої мозкової артерії - хіміопрепарат надійде селективно в басейн середньої мозкової артерії, а при більше дистальній катетеризації - в її гілки (лобний, скроневий, тім'яний стовбури); - A1-A2 - сегментів передньої мозкової артерії; - основної артерії нижче її біфуркації - інфузія буде здійснюватись в обидві верхні мозочкові артерії, задні мозкові артерії, перфорантні артерії; - задні мозкові артерії. Розподіл хіміопрепарату залежить в значній мірі від варіанту будови артеріального кола мозку. Необхідно враховувати, що катетеризація дистальних гілок могла вести до недостатньої перфузії частини пухлини. Для досягнення дистального судинного русла використовують два види катетерів: 1. Мікрокатетери, які направляються потоком: Magic ("Balt Extrusion"). Spinnaker ("Boston Scientific"). Вони проробляють згини артерій за рахунок здібності "плити" з струмом крові та дозволяють легко проникати в дистальні гілки. Негативною стороною використання є невисока в деяких випадках стабільність положення катетера доцільно використовувати для селективної хіміоінфузії в інтракраніальні гілки внутрішньої сонної та основної артерії. 2. Арміровані мікрокатетери: Prowler, Rapid Transit ("Cordis"), Excelsior SL-10 ("Boston Scientific"), Vasco ("Bait Extrusion"). Використання цих катетерів вимагає використання мікропровідника для проходження сифона внутрішньої сонної артерії та катетеризації її гілок. Позитивною характеристикою армірованих мікрокатетерів є висока стабільність положення в судинному руслі. їх належність рекомендувати для інфузії в просвіт внутрішньої сонної артерії, катетеризації дистальної частини основної артерії, оскільки стабільне положення катетера виключає його переміщення в гирло очної артерії. Після позиціювання мікрокатетера необхідно впевнитись в правильності вибраного положення шляхом виконання ангіографії. В ході суперселективної ангіографії оцінюють також стабільність мікрокатетера по амплітуді зміщення його кінчика. 2 UA 100027 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Методика пролонгованого внурішньоартеріального введення препаратів нітрозосечовини 2 (кармустин, BCNU): стандартна доза розраховується по площі поверхні тіла і складає 100 мг/м . Препарат розводять в 6 мл етилового спирту та вводять в об'ємі 200 мл фізіологічного розчину. Пролонговане внутрішньоартеріальне введення препарату здійснюють повільно зі швидкістю 2 мл/хв. Методика пролонгованого внутрішньоартеріального введення препаратів платини 2 (карбоплатин, цисплатин): доза розраховується по площі поверхні тіла і складає 75 мг/м . Препарат розводять в об'ємі 150 мл фізіологічного розчину. Пролонговане внутрішньоартеріальне введення препарату здійснюють повільно зі швидкістю 1 мл/хв. Під час артеріальної інфузії необхідно проводити періодичний рентгеноскопічний контроль положення кінчика катетера. Значне його зміщення служить показанням для припинення введення препарату та контрольної ангіографії, за результатами якої можлива корекція положення мікрокатетера та продовження інфузії. На протязі всього часу пролонгованого введення необхідний контакт з пацієнтом для контролю його самопочуття та раннього розпізнавання ускладнень. Селективна артеріальна інфузія препаратів платини не призводить до статистично вірогідних змін показників мозкового кровообігу за даними ультразвукової доплерографії. В той же час відмічене вірогідне зниження індексу периферичного опору, що свідчить про розвиток помірного вазопарезу. Ці дані підтверджуються картиною підвищення інтенсивності судинного малюнка незміненої тканини мозку. По закінченню введення препарату мікрокатетер видаляють та проводять контрольне агіографічне дослідження з метою визначення прохідності судинного русла в цільовому басейні. При відсутності ускладнень направляючий катетер та інтрод'юсер видаляють. Використовували хіміотерапію в сполученні з штучною гіперглікемією, яка викликає різко виражені тривалі зміни в пухлині - порушення мікроциркуляції, уповільнення плину крові, зниження РН, гальмування вступу клітин в мітоз, збільшення числа клітин в S та G фазі. Все це сприяє як загибелі або гальмуванню розвитку клітин пухлини, так і підвищенню їх чутливості до хіміотерапевтичних агентів. Штучна гіперглікемії створювалась внутрішньовенною інфузією 20 % розчину глюкози. Хворим вводити даний розчин в дозі 60 мг/кг маси на хвилину на протязі 90 хвилин. Протипухлинні препарати кармустин та цисплатин вводили на початку інфузії глюкози в зв'язку з тим, що до 90 хвилин інфузії кровоплин в пухлині зменшений. В той же час інгібіція внутрішньопухлинного кровоплину дозволяє збільшити контакт протипухлинних препаратів із злоякісними клітинами. При поєднанні пролонгованого введення протипухлинних препаратів та штучної гіперглікемії досягається висока концентрація препарату в тканині пухлини, завдяки чому підвищується ефективність хіміотерапії. Використання даного способу дозволяє знизити до мінімуму ускладнення, які викликані введенням хіміопрепарату. Розміщення кінчика мікрокатетера вище гирла офтальмологічної артерії дозволяє уникати попадання високої концентрації хіміопрепарата в судинну сітку ока та орбіти, тим самим виключити ризик офтальмологічних ускладнень внутрішньоартеріальної хіміотерапії. Найбільш близьким до нашого способу є спосіб лікування злоякісних новоутворень головного мозку за допомогою внутрішньоартеріального введення протипухлинних препаратів, який взятий нами за прототип (7). Недоліком прототипу є те, що препарати вводяться протягом короткотривалого часу та не використовувалась гіперглікемія для збільшення контакту протипухлинних препаратів з злоякісними клітинами. Отримані результати проведеного лікування, запропонованим нами способом, у порівняні з традиційними методами представлені у таблиці № 1. 3 UA 100027U Таблиця №1 Частота рецидивування злоякісних пухлин головного мозку при різних способах лікування Кількість хворих з рецидивами Метод лікування кількість хворих 1-й рік 2-й рік 3-й рік За 3 роки Без рецидивів протягом 3-х років Абс. число Операція + внутрішньоартеріальна хіміотерапія + опромінення Операція + внутрішньоартеріальне пролонговане введення хіміопрепаратів в поєднанні з гіперглікемією + опромінення 5 10 15 20 25 30 35 40 % Абс. число % 22 18 2 1 21 95,4 1 4,6 34 23 3 2 28 82,3 6 17,7 Приклади: 1. Хворий К., 1977 р. н., і. х. № 366. Операція: КПТЧ видалення внутрішньомозкової пухлини лобної ділянки (18.04.2008). Гістологічне дослідження № 1134 від 25.04.2008: анапластична олігодендрогліома. 2 Застосування: ВА пролонговане введення хіміопрепарату кармустин – 100 мг/м на фоні гіперглікемії. Результат: відсутність рецидиву протягом 38 місяців. 2. Хвора К., 1970 р. н., і. х. № 307. Операція: КПТЧ видалення внутрішньомозкової пухлини правої скронево-потиличної ділянки (02.02.2009). Гістологічне дослідження № 95/09 від 10.02.09: анапластична олігодендрогліома. 2 Застосування: ВА пролонговане введення хіміопрепарату цисплатин - 75 мг/м на фоні гіперглікемії. Результат: відсутність рецидиву протягом 28 місяців. 3. Хвора Д., 1955 р. н., і. х. № 808. Операція: КПТЧ видалення внутрішньомозкової пухлини лівої лобно-скронево підкоркової ділянки (07.10.10). Гістологічне дослідження № 2526 від 19.10.10: анапластична олігодендрогліома. 2 Застосування: ВА пролонговане введення хіміопрепарату цисплатин – 75 мг/м на фоні гіперглікемії. Результат: відсутність рецидиву протягом 22 місяців. 4. Хворий М, 1964 р. н., і. х. № 46. Операція: КПТЧ видалення внутрішньомозкової пухлини правої лобно-скронево підкоркової ділянки (01.02.11). Гістологічне дослідження № 79/11 від 08.02.11: анапластична олігодендрогліома. 2 Застосування: ВА пролонговане введення хіміопрепарату цисплатин - 75 мг/м на фоні гіперглікемії. Результат: відсутність рецидиву протягом 32 місяців. 5. Хворий К., 1978 р. н., і. х. № 353. Операція: КПТЧ видалення внутрішньомозкової пухлини лобної ділянки зліва (18.04.11). Гістологічне дослідження № 261/11 від 22.04.11: астроцитома. 2 Застосування: ВА пролонговане введення хіміопрепарату цисплатин – 75 мг/м на фоні гіперглікемії. Результат: відсутність рецидиву протягом 37 місяців. Таким чином, запропонований нами спосіб дозволив значно покращити лікування хворих з злоякісними пухлинами головного мозку, порівняно з попередньо застосованим, на 15-20 %, що дає можливість рекомендувати даний спосіб в клінічну практику нейроонкологічних клінік України. Перелік літературних джерел: 4 UA 100027 U 5 10 15 20 1. Онкологія. // під. ред. Т.В. Бондаря, Ю.В. Думансього, О.Ю. Поповича. - К.: Медицина, 2013. – С. 529. 2. Тяглый С.В. Применение лазерних технологий при удалении глиальных опухолей головного мозга / Тяглый С.В., Савченко Е.И., Зайцев Ю.В., Ксендзов А.Ю., и др. // Матеріали конференції нейрохірургів України, 26-27 вересня 2012 p., Київ, - К., 2012. С. 22. 3. Брюховецкий А.С. Концепция циторегуляторной терапии злокачественных глиальных опухолей головного мозга: новая теоретическая и методическая платформа применения клеточных технологий в нейроонкологии / Брюховецкий А.С., Брюховецкий И.С. // Клеточная трансплантация и тканевая инженерия. - 2011. - TVI. - № 2 - С. 93-103. 4. Osinsky S. Induced hyperglycemia in combination with hyperthermia and chemo / radiotherapy / Osincky S. // J. Onkologie. - 1997. - 29. Suppl. 4a. - P. 13-14. 5. Муфазалов Ф.Ф. Химиолучевое лечение больных злокачественными глиомами головного мозга с применением тенипозида / Ф.Ф. Муфазалов, Д.Д. Сакаева, А.Ю. Штефан // Вопр. онкологии. - 2008. - Т. 54, № 2 – С. 208-209. 6. Рибальченко С.В. Комплексне лікування гліом головного мозку супратенторіальної локалізації з використанням методу внутрішньоартеріального введення хіміопрепаратів / Рибальченко С.В. // Збірник наукових праць співробітників КМАПО імені П.Л. Шупика. - 2011. вип., 20, книга 1. - С. 314-317. 7. Спосіб лікування злоякісних новоутворень головного мозку / В.І. Щеглов, Є.O. Аннін, С.В. Рибальченко, Г.М. Олійник // Патент № 66112 від 26.12.2011 р. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 25 Спосіб підвищення ефективності дії протипухлинних препаратів при лікуванні злоякісних пухлин головного мозку, що включає внутрішньосудинне введення хіміопрепарату, який відрізняється тим, що хіміотерапевтичні засоби вводять внутрішньоартеріально пролонговано через катетер в судину, яка живить пухлину, на фоні штучної гіперглікемії. Комп’ютерна верстка В. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 5