Спосіб вибору тактики післяопераційного лікування хворих з ранніми стадіями недрібноклітинного раку легені

Реферат: Винахід належить до способу вибору тактики післяопераційного лікування хворих з ранніми стадіями недрібноклітинного раку легені і передбачає визначення рівня експресії р53, Кі-67, Her2-neu у гістологічних препаратах первинної пухлини. Якщо експресія р53 складає 25 % клітин, експресія Кі-67 25 % клітин, та експресія Her2-neu - "++", "+++" призначають 2 2 хіміотерапію за схемою: цисплатин 80мг/м 1 день, етопозид 120 мг/м з 1 по 3 дні. Заявлений спосіб забезпечує покращення безпосередньої ефекту лікування та виживаності хворих. UA 104120 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Патент на винахід стосується медицини, а саме, онкології, і може бути використаний у лікуванні хворих на недрібноклітинний рак легені (НДКРЛ) І-ІІ стадій. Незважаючи на вагомі досягнення у ранній діагностиці та лікуванні злоякісних новоутворень, захворюваність онкопатологією залишається високою. Так, з 2000 до 2020 року в Україні передбачається підвищення захворюваності на злоякісні новоутворення більше ніж на 25 %. Рак легенів є одним із найпоширеніших злоякісних новоутворень у всьому світі. Щороку в Україні реєструється понад 19 тисяч нових випадків захворюваності на рак легенів. Більше половини захворівших гинуть протягом року від прогресування захворювання. Виконати оперативне втручання, що дає надію на видужання, можливо лише у 20-30 відсотків хворих. Однак навіть виконання операції не забезпечує 100 % гарантії і 50-60 % прооперованих хворих гинуть протягом 2-х років від прогресування захворювання. Незадовільна виживаність у хворих на рак легенів є приводом для проведення досліджень, спрямованих на пошук нових методів лікування, та покращення існуючих. Одним із напрямків лікування, що тривалий час дискутується серед онкологів, є призначення ад'ювантної хіміотерапії хворим із ранніми стадіями НМКРЛ. Все частіше у дослідженнях вказується на необхідність використання молекулярних маркерів для визначення пацієнтів, у яких буде ефективним використання ад'ювантної хіміотерапії. Однак таких досліджень мало і проведені вони з використанням незначної кількості прогностичних маркерів та з участю невеликої кількості хворих. Нами було проведено дослідження індивідуалізації призначення АПХТ з використанням молекулярних маркерів, що дозволило покращити виживання хворих із І-ІІ стадією НДКРЛ. Аналогічний відомий спосіб - дослідження прогнозування ефективності АПХТ у хворих на НДКРЛ за допомогою молекулярного маркеру ERCC1 [Ken A. Olaussen, Ariane Dunant, Pierre Fouret, et al. DNA Repair by ERCC1 in Non-Small-Cell Lung Cancer and Cisplatin-Based Adjuvant Chemotherapy // N Engl J Med 2006;355:983-91]. Однак визначення експресії маркеру автори проводили після завершення основного етапу дослідження. Для підтвердження отриманих даних необхідно проведення проспективного дослідження. Спільні ознаки: - використання прогностичного маркеру для прогнозування ефективності АПХТ; - проведення імуногістохімічного методу аналізу для оцінки експресії маркеру; - проведення платиновмісної АПХТ. Недоліками цього дослідження є використання одного прогностичного маркеру, що не в повній мірі може охарактеризувати молекулярні особливості пухлини. Також, у дослідження були включені хворі з III стадією хвороби, для яких проведення АПХТ є необхідним стандартним методом лікування. Найбільш близьким за технічною сутністю та результатом, що досягається, є спосіб вибору тактики лікування хворих на НДКРЛ Іb-IIb стадій шляхом визначення рівня експресії прогностичних маркерів р53, RAS, та їх інтерпретації. Якщо рівень експресії р53 високий (вище 15 % клітин), та визначається дикий тип RAS, призначали ад'ювантну поліхіміотерпію за схемою цисплатин/вінорельбін [Tsao MS, Aviel-Ronen S, Ding К et al. Prognostic and Predictive Importance of p53 and RAS for Adjuvant Chemotherapy in Non-Small-Cell Lung Cancer. J Clin Oncol. 2007; 25: 5240-5247.]. Спільними суттєвими ознаками прототипу і корисної моделі, що заявляється, є такі: - проведення імуногістохімічного визначення експресії 53; - призначення хворому ад'ювантної поліхіміотерапії. Але спосіб-прототип має певні недоліки. Пропонується визначення мутації RAS, що є дорогим методом. Високою експресією р53 вважається рівень 15 %, що за даними літератури є досить низьким рівнем експресії. Пропонується проведення поліхіміотерапії за схемою цисплатин/вінорельбин, що є не зручним для пацієнта, тому, що вінорельбин вводиться у 1-й, 8й, та 15-й дні циклу, окрім того, використання вінорельбину, окрім загальних негативних реакцій, викликає флебіт, що значно знижує якість життя хворих. В основу корисної моделі поставлено задачу удосконалення способу лікування недрібноклітинного раку легені І-ІІ стадій шляхом визначення додаткових маркерів - Кі-67 (маркер проліферації), Her2-neu (маркер рецепторів до епідермального фактора росту), та проведення хіміотерапії за схемою цисплатин/етопозид, що забезпечить підвищення ефективності лікування. Поставлена задача вирішується тим, що у способі, який включає проведення імуногістохімічного визначення експресії р53, та призначення хворому ад'ювантної поліхіміотерапії, новим є те, що додатково визначають маркери Кі-67, Her2-neu. Хіміотерапію призначають хворим, у яких експресія р53 визначається у 25 % клітин пухлини, експресія Кі-67 1 UA 104120 C2 5 10 визначається у 25 % клітин пухлини, та експресія Her2-neu складає "++", "+++", при цьому хворому призначають хіміотерапію за схемою цисплатин/етопозид. Як видно з представленої таблиці 1, усі хворі, що прийняли участь у дослідженні, були рандомізовані в залежності від морфологічної будови пухлини та проведення лікування. Хворі з позитивною чи негативною експресією маркеру включали підгрупи пацієнтів, яким проводили додаткове лікування, та пацієнтів, яких лише спостерігали після операції. Після того було проведено аналіз виживаності у кожній групі. Так, пацієнти з р53 негативним статусом, яким проведено АПХТ, мали медіану виживаності 7, 8 місяці, в той час як група хворих з тим самим морфологічним статусом, але без додаткового лікування жили довше, медіана виживання не досягнена (НД). Таблиця 1 Виживаність хворих з І-ІІ стадією НДКРЛ в залежності від рівня експресії молекулярних маркерів та проведеного лікування. Прототип (Tsao) Маркер Спостереження АПХТ С постереження АПХТ Спостереження АПХТ Спостереження АПХТ Спостереження АПХТ Спостереження АПХТ 15 20 25 № пацієнтів Медіана виживання р53 ІГХ (-) 48 НД 73 7,8 р53 ІГХ (+) 71 4,0 61 НД р53 дикий тип 136 6,2 137 7,8 р53 мутантний 64 5,4 60 НД RAS дикий тип 169 6,2 164 НД RAS мутантний 42 6,5 46 6,2 p 0,26 0,02 0,04 0,35 0,03 0,70 Таким чином, проведення АПХТ у хворих, що мають р53 (-) статус є не доцільним. В той же час у хворих, у яких виявлена позитивна експресія р53 у пухлині, додаткове лікування значно покращувало виживання: медіана виживання у групі хворих, що отримували АПХТ, не досягнена, а у пацієнтів групи спостереження склала лише 4 місяці. Таким чином, експресія р53 дозволяє виділити хворих, яким потрібно проведення АПХТ. Також було проведено генетичний аналіз мутації гену р53. За даними цього аналізу видно, що хворі з диким типом гену, яким проведено АПХТ, мали кращу виживаність, ніж хворі у групі спостереження (7,8 проти 6,2 місяців, р=0,04). У пацієнтів з мутантним типом гену р53 вірогідна різниця у виживаності не досягнена (р=0,35). Ще один маркер, який було оцінено - мутація гену RAS. Показано, що у хворих на НДКРЛ з диким типом RAS виживаність була кращою у групі з додатковим лікуванням, ніж у групі спостереження (р=0,03). У хворих з мутантним RAS різниці виживання між двома групами спостереження не відмічено (р=0,7). Таким чином, проведення АПХТ має сенс у хворих з р53+, р53 диким типом, RAS диким типом. Таблиця 2 Виживання хворих з І-ІІІ стадією НДКРЛ в залежності від рівня експресії ERCC1 та проведеного лікування Прототип (Olaussen) Маркер Спостереження № пацієнтів Медіана виживання ERCC1-negative group 202 42 2 Р 0,002 UA 104120 C2 Продовження таблиці 2 АПХТ Спостереження АПХТ 5 10 15 224 170 165 56 ERCC1-positive group 55 50 0,40 Дані дослідження за аналогом (таблиця 2) вказують на різницю ефективності АПХТ в залежності від експресії ERCC1. Відмічено, що виживання після проведеного додаткового хіміотерапевтичного лікування значно покращується у хворих ERCC1 (-) групи. Тобто проведення АПХТ показано саме таким хворим, та не потрібно хворим з ERCC1 (+). У нашому досліджені (таблиця 3), проаналізовано вплив 3-х прогностичних маркерів на ефективність АПХТ. Відмічено, що АПХТ покращує виживання хворих з р53+, Кi-67+, Her2-neu(). У хворих з Her2-neu (-) статусом медіана виживання не досягнена, а у хворих з Her2-neu (-) у групі з АПХТ не досягнено навіть 75-й процентіль виживаності, в той час у пацієнтів групи спостереження цей показник склав 42 місяці. Використання кожного маркеру окремо дозволяє виділити групу хворих серед пацієнтів з ранніми стадіями НДКРЛ, яким буде ефективне проведення АПХТ. Використання даних маркерів разом дозволяє найбільш точно прогнозувати ефективність АПХТ. Так у групі хворих з р53+, Кі-67+, Her2-neu (-) відмічено найбільшу різницю у виживаності при проведенні АПХТ у порівнянні з хворими, що мали аналогічну морфологічну будову пухлини, але додаткове лікування не проводилось. Таблиця 3 Маркер Спостереження АПХТ Спостереження АПХТ Спостереження АПХТ Спостереження АПХТ Спостереження АПХТ Спостереження АПХТ 20 25 30 № пацієнтів Медіана виживання р53 ІГХ (-) 38 НД 56 24,8 р53 ІГХ (+) 84 30,8 42 НД Her-2-neu ІГХ (-) 115 НД 58 НД Her-2-neu ІГХ (+) 40 21,4 30 19,8 Кі-67 ІГХ (-) 63 НД 34 20,3 Кі-67 ІГХ (+) 61 19,6 58 НД Р 0,00947 р