Використання ніфурателу для лікування інфекцій, що викликані видами atopobium vaginae

Реферат: Винахід стосується застосування ніфурателу для використання в лікуванні будь-якої інфекції, викликаної видами Atopobium vaginae. UA 107346 C2 (12) UA 107346 C2 UA 107346 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Цей винахід відноситься до використання ніфуратела або фізіологічно прийнятної його солі для лікування інфекцій, що викликані різновидами АTOPOBIUM. Винахід також спрямований для використання ніфуратела для лікування бактеріурії, інфекцій сечового каналу, інфекцій зовнішніх геніталій обох статей, а також бактеріального вагінозу або сумішей вагінальних інфекцій у жінок, що викликані одним або більше видами роду Atopobium. ПЕРЕДУМОВИ ВИНАХОДУ Бактеріальний вагіноз вважається загальним вагінальним розладом у жінок репродуктивного віку. Тоді як нормальна вагінальна флора містить лактобацили, зокрема L.crispatus, порушена вагінальна мікрофлора головним чином характеризувалась в минулому надмірним ростом Garnerella vaginalis (відомим раніше як Haemophilus vaginalis) та анаеробною бактерією, такою як Mobilunkus spp., Mycoplasma hominis та Prevotella spp. Пізніше інтерес до бактеріального вагінозу підвищився у зв'язку із суперечливими доповідями відносно цього розладу, таким як передчасні пологи (Hey ΡΕ et al. Brit Med J 1994, 308:295-298), запальні захворювання тазових органів (Haggerty CL et al. Clin Infect Dis 2004 39:990-995) та післяпологовий ендометрит (Watts DH et al. Obstet Gynecol 1990, 75:52-58). Тяжкість наслідків таких ускладнень потребувала адекватного лікування бактеріального вагінозу. В галузі лікування бактеріального вагінозу перорально або місцево використовувались метронідазол, похідні нітроімідазолу, які, як вважалось, є золотим стандартом при лікуванні негрибкових вагінальних інфекцій. Метронідазол є антипротозойним лікувальним засобом, наділеним терапевтичним ефектом при генітальних протозойних інфекціях обох статей подібно трихомонозу, а також протозойних інфекціях в шлунково-кишковому тракті подібно кишковому амебіазу через Giardia lamblia. Метронідазол також забезпечує інгібіторний вплив на ріст Garnerella vaginalis та інші бактерії, але він не вважається антибіотиком, оскільки не має впливу на флору лактобацил. Ніфурател є похідною нітрофурана і вважається альтернативою метронізадолу, будучи наділеним схожим впливом на протозойні (Trichomonas and Giardia lamblia) а також на Gardnerella без впливу на лактобацили. Таким чином, метронідазол та ніфурател обидва є антипротозойними ліками з інгібіторним впливом на Garnerella. Недавно стало очевидним, що новий мікроорганізм, названий Atopobium vaginae, є міцно пов'язаний з бактеріальним вагінозом (Verstraelen Η et. AI Am J Obstet Gynecol 2004, 191:11301132) і вірогідно є причиною невдач лікування метронідазолом, а також виникнення рецидивів. Atopobium є ніколи раніше не описаною бактерією, метронідазольним резистентним організмом, який може пояснити антимікробний опір (до 30 %), асоційований з лікуванням бактеріального вагінозу за допомогою метронідазолу (Larsson PG et.al. AMIS 2005, 113:305-3416). Atopobium vaginae був описаний для створення консистентної частини бактерії, що утворює липку біоплівку на вагінальній епітелії навіть після стандартної терапії з метронідазолом (Swidsinski Α., Mendling W. Et al. Am J ObsetGynecol 2008; 198:97. el-97.e6) і був виявлений в сечі та в сечовому епітелії чоловічих партнерів жінок з бактеріальним вагінозом. На сьогоднішній день несподівано знайдено, що ніфурател, засіб з антимікробним спектром подібним метронідазолу, проявляє інгібіторні дії на ріст штамів Atopobium, які є стійкими по відношенню до метронідазолу. ОПИС ВИНАХОДУ Об'єктом цього винаходу є представлення використання ніфуратела, або фізіологічно прийнятної його солі, для лікування будь-яких інфекцій, що викликані різновидами ATOPOBIUM. Зокрема, винахід спрямований для використання ніфуратела або фізіологічно прийнятної його солі для лікування бактеріурії, інфекцій сечового каналу, інфекцій зовнішніх геніталій обох статей, а також бактеріального вагінозу, або сумішей вагінальних інфекцій у жінок, коли один або більше видів генів ATOPOBIUM знаходяться серед патогенів, що є причиною таких інфекцій. Тверді, напівтверді або рідкі форми ніфурателу або фізіологічно прийнятні його солі у вигляді таблеток, капсул, драже, сиропу, або крему місцевого призначення, мазі, гелю, лосьйону, піни, будучи глибоко введені у піхву або навколо зовнішніх геніталій, вульви, поверхні навколо вульви, або пенісу, або вагінальні таблетки, капсули або песарії, будучи глибоко введені у піхву із вмістом ніфуратела від 1 до 1 000 мг на одну дозу, а конкретніше від 10 до 500 мг на одну дозу, а ще більш конкретніше від 50 до 400 мг на одну дозу, є придатним для лікування інфекцій Atopobium; такі препарати можуть бути призначені інфікованим пацієнтам згідно із звичайними методами; згідно із переважним варіантом здійснення цього винаходу їм призначають прийом регулярно, переважно щоденно. Фармацевтичні композиції можуть бути приготовані звичайними методами, можуть містити фармацевтично прийнятні наповнювачі, допоміжні засоби та/або носії, та можуть також містити 1 UA 107346 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 у поєднанні один або більше складових частин з додатковою, або у всякому разі, з корисною активністю. Активні агенти, що можуть бути використані в поєднанні з ніфурателем цього винаходу, містять, але не обмежені ними, антибіотики, антифунгінні агенти, антисептичні агенти, pH модифікатори, пробіотики; такі активні інгредієнти можуть бути призначені разом із ніфурателем (тобто вони можуть, наприклад, міститись у самій композиції, як і ніфурател), або вони можуть бути призначені окремо або разом із ніфурателем. Прикладами антибіотиків є: кліндаміцин, макроліди, такі як еритроміцин, олеандоміцин, флуритроміцин, азітроміцин і кларітроміцин та їх солі, бета-лактами, такі як пеніцилін, ампіцилін, амоксицилін та їх солі; фторхінолони, такі як офлоксацин, норфлоксацин, ципрофлоксацин та їх солі, аміноглікосиди, такі як гентаміцин, амікацин, канаміцин, неоміцин та їх солі. Прикладами антифунгідних агенів є: сполуки 1-гідрокси-2-пірідона та їх солі, наприклад, циклопірокс, рілопірокс, піроктон, циклопірокс оламін, похідні імідазолу та їх солі, наприклад, клотримазол, еконазол, ізоконазол, кетоконазол, міконазол, тіоконазол, біфоназол, фентіконазол та оксиконазол; похідні поліену та їх солі, наприклад, ністатин, натаміцин та амфотеріцин; похідні алаламінута їх солі, наприклад, нафтифін та тербінафін; похідні триазлу та їх солі, наприклад, флуконазол, ітраконазол, терконазол та вориконазол; похідні морфоліну та їх солі, наприклад, аморолфін та морфоліни, що описані в патенті US-A-5, 120, 530 і тут наведені як посилання; гризеофульвін і пов'язані з ним сполуки, наприклад, гризеофульвін; ундециленова кислота та її солі, зокрема, солі цинку та кальцію ундециленової кислоти; толнафтат та його солі; та флуцітозін та його солі. Протигрибковий агент може також бути вибраний з природних ресурсів, зокрема з рослинних екстрактів. Прикладами таких екстрактів є масло чайного дерева (Melaleuca alterifolia), лавандове масло (Lavandula officinalis chaix), та екстракт листя дерева нима (Azadirachta indica). Прикладами антисептичних агентів є: хлорид бензалконію, хлорид бензетонію, бромід центримонію, хлоргексидин, хлорид деквалінію, триклокарбан, триклозан, саліцилова кислота, бензойна кислота та її солі, р-гідроксибензойна кислота та її ефіри. Прикладами pH модифікаторів є: аскорбінова кислота, оцтова кислота, молочна кислота та їх солі. Приклади пробіотиків складають види генів Lactobacillus. Прикладами композицій, приготованих згідно з цим винаходом, є: таблетки, капсули, драже або сиропи, придатні для внутрішнього вживання; місцеві креми, мазі, гелі, лосьйони, пінки, що вводяться глибоко у піхву або навколо зовнішніх геніталій, вульви, площі навколо вульви або пенісу, головки або балано-препуциальної шкірної складки; вагінальні таблетки, капсули, песарії для глибокого введення у піхву. Фармацевтичні композиції та застосування цього винаходу будуть детально описані за допомогою наступних прикладів. Проте треба відзначити, що такі прикладі наведені з метою ілюстрації і не обмежуються ними. ПРИКЛАД 1 Пероральні таблетки були приготовані за наступною якісно-кількісною формулою: Кількість Інгредієнти: (мг/таблетку) 1. Ніфурател 200,00 2. Кукурудзяний крохмаль 65,00 3. Тальк 30,00 4. Поліетиленгліколь 6000 14,00 5. Стеарат магнію 2,00 Процес складається з приготування (при захисті від світла) зв'язуючого розчину з водою та поліетиленгліколю за температури 45 °C при постійному перемішуванні; потім проводять грануляцію в киплячому шарі апарата Глатта (Glatt) шляхом змішування ніфуратела з крохмалем до однорідної маси, перед розпорошенням із зв'язуючим розчином, потім висушують у гарячому повітрі за температури 60 °C; потім додають тальк та стеарат магнію. Таблетування проводять в роторній таблетуючій машині з відповідною перфорацією. Одержано таблетки жовтого кольору з гладкою поверхнею. ПРИКЛАД 2 В пробірці (in vitro) було проведено дослідження для вивчення сприйнятливості Atopobium vaginae до ніфурателу порівняно з метронідазолом. Десять штамів Atopobium vaginae (Culture Collection Centre, University of Göteberg, Sweden) поміщені в кров вівці в апараті "Колумбійські 2 UA 107346 C2 5 10 агарні тарілки" (5 % по об'єму) на 3 дні за температури 36±1 °C в анаеробних умовах. Агар бруцели, доповнений 5 мг геміну, 1 мг вітаміну К1 на мл та 5 % (по об'єму) крові вівці було використано для визначення мінімальної інгібіторної концентрації (МІК). Ніфурател та метронідазол (попередньо розчинений в диметилсульфоксиді) було добавлено до цього середовища. Діапазон концентрації, що досліджувалась, коливався в межах 0,125-256 мг/мл як для ніфуратела, так і для метронідазолу. Результати були наступними: ніфурател стримував ріст усіх штамів при МІК в діапазоні між 0,15 до 1,0 мг/мл, в той час, як метронідазол був ефективним на ці патогенні мікроорганізми якраз при високій/дуже високих концентраціях (8-256 мг/мл), що відображено в Таблиці 1. Оскільки значення МІК звичайно вважається мірою сприятливості мікробних організмів до антимікробного агенту, то було зроблено висновок, що Atopobium був чутливим до ніфуратела, але був стійким до метронідазолу. Таблиця 1 Порівняння МІК для різних штамів Atopobium vaginae Штам CCUG 38953T CCUG 42099 CCUG 43099 CCUG 44061 CCUG 44116 CCUG 44125 CCUG 44156 CCUG 44258 CCUG 48515 15 20 25 Ніфурател (мг/мл) 1,0 0,5 0,25 1,0 0,5 0,25 0,125 0,5 0,5 Метронідазол (мг/мл) 156 264 16 64 32 16 8 32 32 ПРИКЛАД 3 Приготували сироп, що має наступний склад мг/мас %: Кількість Інгредієнти: (г/100 мл сиропу) 1. Ніфурател 4,0 2. Полісорбат 80 0,04 3. Сорбітол 70 % 20,0 4 Гліцерин 10,0 5. Сахароза 30,0 6 Моногідрат лимонної кислоти 0,1 7. Метилпарагідроксібензоат 0,07 8. Пропілпарагідроксібензоат 0,03 9. Хлорид натрію 0,04 10. Карбоксиметил целюлоза 0,06 11. Діоксид кремнію 2,00 12. Деіонізована вода мл 100 Приготування Технологія приготування (з захистом від світла) наступна: 1) гель готували з деіонізованою водою та карбоксиметил целюлозою (3,75 % у воді). Гель залишали на ніч. 2) крім того готували розчин води, сахарози (50 %) та хлориду натрію (0,5 %). 3) готували суміш ніфуратела (0,4 %) та полісорбату 80 (1 %) і воді. Суміш перемішували до однорідності. 4) В закритому апараті з мішалкою додавали деіонізовану воду, сорбітол та гліцерин, розчин 2) та сахарозу. Суміш витримували при постійному перемішуванні. Потім додавали метилпарагідроксібензоат, пропіл-парагідроксібензоат та діоксид кремнію. Нагрівали за температури 100 °C при постійному перемішуванні протягом 30 хвилин. Охолоджували до температури 80 °C та додавали лимонну кислоту. Потім охолоджували до температури 40 °C, додавали гель 1) та 3 UA 107346 C2 5 10 15 підготовку 3) при постійному перемішуванні. Одержаний сироп представляв собою гомогенну суспензію. ПРИКЛАД 4 Приготували вагінальну таблетку наступного складу: Кількість Інгредієнти (мг/таблетку) 1. Ніфурател 250 2. Кукурудзяний крохмаль 500 3. Лактоза 500 4. Поліетиленгліколь 6000 120 5. Винна кислота 25 6. Бікарбонат натрію 25 7. Стеарат магнію 30 Приготування Технологія приготування (з захистом від світла) наступна: Суміш ніфуратела, лактози та кукурудзяного крохмалю помістили в киплячий шар гранулятора/сушарки та гранулювали із зв'язуючим розчином, приготованим з кукурудзяного крохмалю, поліетиленгліколю 6000 та води. Після відповідного періоду сушки гранулят змішували з стеаратом магнію, винною кислотою та бікарбонатом натрію, після чого направляли до машини таблетування: одержали таблетку жовтого кольору з гладкою поверхнею. ПРИКЛАД 5 Технологія приготування крему, що має наступний склад, наступна: Кількість Інгредієнти: (г/100 г крему) 1. Ніфурател 10,0 2. Ністатин 1,U, 4 000 000 3. Ксаліфін 15* 10,0 4. Метилпарагідроксибензоат 0,11 5. Пропілпарагідроксібензоат 0,14 6. Гліцерин 5,0 7. Сорбітол 70 % 10,0 8. Пропіленгліколь 5,0 9. Карбомер 0,4 10. Триетаноламін 30 % (вага/об'єм) 1,5 11. Очищена вода г 100 * Полігліколеві ефіри жирних кислот Приготування В закритий апарат з мішалкою додавали воду, карбом ер, гліцерин та пропіленгліколь. До одержаного розчину додавали ніфурател, ністатин, два консерванти, Ксаліфін 15 та інші інгредієнти. Одержана емульсія представляла собою однорідний крем жовтого кольору. 20 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 25 30 1. Застосування ніфурателу або фізіологічно прийнятної його солі для лікування будь-якої інфекції, викликаної видами Atopobium vaginae. 2. Застосування ніфурателу або фізіологічно прийнятної його солі для лікування інфекції згідно з п. 1, яке відрізняється тим, що вказана інфекція вибрана з бактеріурії, уретриту, інфекцій сечових шляхів або інфекцій зовнішніх геніталій чоловіків та/або жінок. 3. Застосування ніфурателу або фізіологічно прийнятної його солі для лікування інфекції згідно з п. 1, яке відрізняється тим, що вказана інфекція вибрана з бактеріального вагінозу або сумішей вагінальних інфекцій у жінок. 4. Застосування ніфурателу або фізіологічно прийнятної його солі для лікування інфекції згідно з будь-яким попереднім пунктом, яке відрізняється тим, що він призначається у фармацевтичній формі, яка переважно вибрана з: таблеток, капсул, драже або сиропу, 4 UA 107346 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 придатних для перорального прийому; місцевих кремів, мазей, гелів, лосьйонів, пінок, що вводяться глибоко у піхву, або наносяться на зовнішні геніталії, вульву, поверхні навколо вульви або пенісу, головки, або баланопрепуціальної шкірної складки; вагінальні таблетки, капсули, песарії для глибокого введення у піхву. 5. Застосування ніфурателу або фізіологічно прийнятної його солі для лікування інфекції згідно з п. 4, яке відрізняється тим, що вказана фармацевтична форма містить ніфурател або його солі від 1 до 1000 мг на одну дозу. 6. Застосування ніфурателу або фізіологічно прийнятної його солі для лікування інфекції згідно з п. 4, яке відрізняється тим, що вказана фармацевтична форма містить ніфурател або його солі від 10 до 500 мг на одну дозу. 7. Застосування ніфурателу або фізіологічно прийнятної його солі для лікування інфекції згідно з п. 4, яке відрізняється тим, що вказана фармацевтична форма містить ніфурател або його солі від 50 до 400 мг на одну дозу. 8. Застосування ніфурателу або фізіологічно прийнятної його солі для лікування інфекції згідно з будь-яким попереднім пунктом, яке відрізняється тим, що його призначають в поєднанні або окремо принаймні з одним активним інгредієнтом, вибраним з антибіотиків, протигрибкових агентів, антисептичних агентів, рН-модифікаторів, пробіотиків. 9. Застосування ніфурателу або фізіологічно прийнятної його солі для лікування інфекції згідно з п. 8, яке відрізняється тим, що вказаний принаймні один антибіотик, вибраний з: кліндаміцину, макролідних антибіотиків, таких як еритроміцин, олеандоміцин, флуритроміцин, азитроміцин та кларитроміцин та їх солі, бета-лактам антибіотиків, таких як пеніцилін, ампіцилін, амоксицилін та їх солі, фторхінолонів, таких як офлоксацин, норфлоксацин, ципрофлоксацин та їх солі; аміноглікозидів, таких як гентаміцин, амікацин, канаміцин, неоміцин та їх солі. 10. Застосування ніфурателу або фізіологічно прийнятної його солі для лікування інфекції згідно з п. 8, яке відрізняється тим, що вказаний принаймні один протигрибковий агент, вибраний зі: сполук 1-гідрокси-2-піридону та його солей, наприклад: циклопірокс, рилопірокс, піроктон, циклопірокс оламін; похідні імідазолу та їх солі, наприклад: клотримазол, еконазол, ізоконазол, кетоконазол, міконазол, тіоконазол, біфоназол, фентиконазол та оксиконазол; полієнових похідних та їх солей, наприклад: ністатин, натаміцин та амфотерицин; аліламінових похідних та їх солей, наприклад: нафтифін та тербінафін; похідних триазолу та їх солей, наприклад: флюконазол, ітраконазол, терконазол та вориконазол; похідних морфоліну та їх солей, наприклад: амороліфін та морфоліни; гризеофульвіну та пов'язаних з ним сполук, наприклад: гризеофульвін; ундециленової кислоти та її солей, зокрема солі цинку та кальцію ундециленової кислоти; толнафтату та його солей; та флуцитозину та його солі. 11. Застосування ніфурателу або фізіологічно прийнятної його солі для лікування інфекції згідно з п. 8, який відрізняється тим, що вказаний принаймні один протигрибковий агент вибрано з екстракту рослин, таких як масло чайного дерева (Melaleuca alternifolia), масло лаванди (Lavandula officinalis chaix) та екстракт з листя дерева ним (neem) (Azadirachta indica). 12. Застосування ніфурателу або фізіологічно прийнятної його солі для лікування інфекції згідно з п. 8, яке відрізняється тим, що вказаний принаймні один антисептичий агент вибрано з хлориду бензалконію, хлориду бензетонію, броміду центримонію, хлоргексидину, хлориду деквалінію, триклокарбану, триклозану, саліцилової кислоти, бензойної кислоти та їх солей, ртриоксибензойної кислоти та її ефірів. 13. Застосування ніфурателу або фізіологічію прийнятної його солі для лікування інфекції згідно з п. 8, яке відрізняється тим, що вказаний принаймні один рН-модифікатор вибрано з: аскорбінової кислоти, оцтової кислоти, молочної кислоти та їх солей. 14. Застосування ніфурателу або фізіологічно прийнятної його солі для лікування інфекції згідно з п. 8, яке відрізняється тим, що вказаний принаймні один пробіотик вибрано з видів гену Lactobacillus. 50 Комп’ютерна верстка Л. Литвиненко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 5