Застосування ніфурателу для лікування інфекцій, викликаних різновидами clostridium

Реферат: Винахід стосується застосування ніфурателу або його фізіологічно прийнятної солі для лікування будь-якої інфекції, викликаної одним чи більше видами роду Clostridium, наприклад інфекції Clostridium difficile (CDI), та лікування, зокрема, діареї, викликаної Clostridium difficile (CDAD). UA 113159 C2 (12) UA 113159 C2 UA 113159 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід стосується застосування ніфурателу або його фізіологічно-прийнятної солі для лікування інфекцій, викликаних різновидами Clostridium. Винахід крім того направлений на застосування ніфурателу для лікування інфекцій Clostridium difficile (CDI) та, зокрема діареї, викликаної Clostridium difficile (CDAD). ПЕРЕДУМОВИ ВИНАХОДУ Clostridium difficile - грам-позитивна, спорогенна, анаеробна бацила, є головною причиною діареї, викликаної антибіотиками, в лікарнях та закладах тривалого лікування. Інфекція Clostridium difficile (CDI) може виникнути, якщо пацієнт приймає антибіотики широкого спектру (кліндаміцин вважається головною причиною), які змінюють екологічний баланс нормальної кишкової флори, допускаючи проліферацію і токсинотуворення C. difficile. Симптоми інфекції Clostridium difficile можуть варіюватись від негострої діареї до небезпечних для життя псевдомембранного коліту, гострого коліту, токсичного мегаколону та смерті. Ці симптоми головним чином cпричинені цитотоксичними ефектами токсину A і токсину B, що виробляються C. difficile. Діагноз діареї викликаної Clostridium difficile, робиться і на підставі клінічних ознак та симптомів і на підставі виявлення токсину A і B у випорожненнях, використовуючи твердофазний імуноферментний аналіз (Parkes G.C. et al. Lancet Infect Dis 2009, 9:237-44; Cohen S.H. et al. Infect control Hosp Epidemiol 2010, 31(5):431-455). Мало відомо про ступінь інфекції Clostridium difficile в Європі. З 2003 було звітовано про підвищені показники інфекцій C. difficile в Канаді та США з більшим, аніж звітовано раніше, співвідношенням важких і рецидивних випадків, що трапились в цих країнах. Підвищений відсоток та вірулентність такої інфекції частково пояснювалось змішаним застосуванням антибіотиків, що належать до класу фторхінолонів, які спричинили селекцію і розповсюдження фторхінолон-резистентних штамів, що належать до ПЦР-риботипу 027. Риботип 027 був вперше звітований в Англії в 2005 і потім про епідемію цього риботипу було звітовано в багатьох інших європейських лікарнях (Bauer MP et al. Lancet 2011, 377:63-73). З рівня техніки відомо лікування інфекцій Clostridium difficile головним чином обмежуючись пероральним прийомом метронідазолу або ванкоміцину із застосуванням обох протягом 7-14 днів. Обидва способи лікування є високоефективними проти C. difficile і є рівноцінними з огляду на загальну реакцію, хоча й лікування ванкоміцином повязувалось з меншою середньою тривалістю симптомів. Повторення симптомів зазвичай слідує за лікуванням метронідазолом або ванкоміцином. Зараз більшість закладів охорони здоров'я рекомендують метронідазол в якості першої лінії терапії, оскільки він є значно дешевшим аніж ванкоміцин і для зменшення селективного тиску на ентерококи, що стійкі до ванкоміцину(VRE)(Cohen S.H. et al. Infect control Hosp Epidemiol 2010, 31:431-455; Freeman J et al. JAC 2005, 56:717-725). Тяжкість наслідків, пов'язаних з наявними лікувальними можливостями потребують відповідного лікування інфекцій Clostridium difficile і діареї, викликаної Clostridium difficile. Зараз розробляються декілька молекул для лікування інфекцій Clostridium difficile, але це відбувається ще на початковій стадії. (Johnson A. P. Expert Opin Ther Patents 2010, 20:1389-1399). Тому все ще наявна незадоволена медична потреба з огляду на дієвість та попередження рецедивів. Ніфурател є похідною нітрофурану, який є ефективним при лікуванні вагінальних інфекцій, викликаних простійшими (Trichomonas vaginalis) і бактеріями, як-то Gardnerella vaginalis (Mendling W. et al. Arzneim Forsch Drug Res 2002, 52(1):8-13) або Atopobium vaginae (WO2010/121980). Наразі було неочікувано виявлено, що ніфурател, окрім того, що він є ефективним для вагінальних патогенів, також є дієвим проти різних видів Clostridium. ОПИС ВИНАХОДУ Предмет даного винаходу представлений застосування ніфурателу або його фізіологічноприйнятної солі для застосування при лікуванні будь-якої інфекції, викликаної видами Clostridium, як-то Clostridium difficile, Clostridium butyricum і Clostridium beijerinckii. Більш конкретно, він представлений застосуванням ніфурателу або фізіологічно-прийнятної солі для лікування інфекції Clostridium difficile і, зокрема, діареї, викликаної Clostridium difficile. Тверді, напівтверді або рідинні препарати ніфурателу або його фізіологічно-прийнятної солі у формі пероральних таблеток, таблеток покритих плівкою, капсул, драже чи сиропу з вмістом ніфурателу від 10 до 1000 мг на одиничну дозу, більш бажано від 50 до 800 мг на одиничну дозу, більш бажано від 100 до 600 мг на одиничну дозу, які підходять для лікування інфекцій видів Clostridium; такі препарати можуть вводитись інфікованим пацієнтам у відповідності до традиційних методів; згідно з бажаним варіантом виконання винаходу вони вводяться регулярно, бажано тричі на добу. Фармацевтичні композиції можуть бути приготовані згідно з традиційними методами, можуть містити фармацевтично-прийнятні наповнювачі, допоміжні речовини і/або носії, а також можуть 1 UA 113159 C2 5 10 15 20 25 30 містити, в поєднанні, одну чи більше активні основи з додатковою або, у будь-якому разі, корисною дією. Активні речовини, що можуть застосовуватись в поєднанні з ніфурателом за даним винаходом включають, але не обмежуються, антибіотики, протидіарейні речовини та пробіотики; такі активні інгредієнти можуть вводитись разом з ніфурателом (тобто вони можуть, наприклад, міститись в тій самій композиції, що і ніфурател) або можуть вводитись окремо від або часовій близькості до ніфурателу. Приклади антибіотиків включають метронідазол, ванкоміцин, бацитрацин, ріфаксімін, аміноглікозиди як-то неоміцин, гентаміцин, амікацин, канаміцин та їх солі. Приклади протидіарейних речовин включають: Вісмута субсалицилат, алюмосилікат, каолін, активоване вугілля, лоперамід, аттапульгіт, цинк. Приклади пробіотиків включають види гену Lactobacillus, Bacillus clausii і Saccharomyces bouillardii. Приклади композицій, приготованих за даним винаходом, включають: таблетки, таблетки покриті плівкою, капсули, драже або сироп, придатні для перорального введення. Фармацевтичні композиції і застосування за даним винаходом будуть описані більш детально в наступних прикладах. Однак, варто зауважити, що такі приклади надані для демонстрації, а не для обмеження. ПРИКЛАД 1 Дослідження in vitro було здійснене для вивчення чутливості 3 штамів Clostridium difficile (1 референтний штам, ATCC 17858 і 2 клінічні штами),1 референтний штам C. butyricum (ATCC 17791) і 2 референтні штами C. beijerinckii (ATCC 8260 і ATCC 17795) до ніфурателу в порівнянні з метронідазолом і ванкоміцином. Були встановлені мінімальні інгібуючі концентрації методом розведення в рідкому поживному середовищі в середовищі Brucella (BB) доповненого геміном (5μг/мл), вітаміном K1 (1μг/мл), гемолізованою конячою кров'ю (5 %) і оксидазою (1:25 об.відс.), згідно з Інститутом клінічних і лабораторних стандартів (CLSI) M11-A7. Ніфурател, ванкоміцин, метронідазол (попередньо розчинені в диметилсульфоксиді) були додані до середовища. Діапазон протестованих концентрацій становив 0.125-128 µг/мл для всіх сполук. in vitro активність ніфурателу проти протестованих штамів Clostridium difficile (діапазон мінімальної інгібуючої концентрації: < 0,125 – 0,25 µг/мл) була відповідна чи краща аніж метронідазолу (діапазон мінімальної інгібуючої концентрації: 0,06 - 0,25 µг/мл) і ванкоміцину (діапазон інгібуючої концентарції: 0,25 - 0,5 µг/мл). Досить гарна активність також спостерігалась з C. butyricum і C. beijerinckii. Таблиця 1 Порівняння мінімальних інгібуючих концентрацій для різних штамів видів Clostridium Штам C. difficile ATCC 17858 C. difficile C. difficile C. butyricum ATCC 17791 C. beijerinckii ATCC 8260 C. beijerinckii ATCC 17795 35 Ніфурател μг/мл Метронідазол μг/мл 0,25 0,25