Спосіб одержання похідних 7-(4-алкоксибензоїлокси)-хромон-3-карбонової кислоти

Реферат: Винахід належить до хімічної промисловості, а саме до способу синтезу похідних хромон-3карбонової кислоти. Наведений спосіб одержання похідних 7-(4-алкоксибензоїлокси)-хромон-3-карбонової кислоти формули: UA 115410 C2 (12) UA 115410 C2 O O OH O CnH2n+1 O O O , де n = 7, 9, що передбачає перетворення 1,3-дигідроксибензолу у 2,4-дигідроксіацетофенон з подальшим отриманням цільового продукту, 2,4-дигідроксіацетофенон отримують в присутності безводного хлористого цинку в середовищі оцтової кислоти з подальшим його ацилюванням карбодіімідним способом у метил-2-гідроксі-4-(4-алкоксибензоїлокси)фенілкетон, його перетворення в присутності POCl3 в середовищі ДМФА у 7-(4-алкоксибензоїлокси)-3-формілхромон з подальшим окисленням хлоритом натрію у середовищі хлористого метилену до отримання цільового продукту 7-(4-алкоксибензоїлокси)-хромон-3-карбонової кислоти. UA 115410 C2 5 10 15 20 25 Винахід належить до хімічної промисловості, а саме до способу синтезу похідних хромон-3карбонової кислоти. Слід зазначити, що такому простому і важливому представнику хромонової системи, яким є хромон-3-карбонова кислота, до останнього часу приділялося мало уваги, не зважаючи на те, що серед її похідних виявлені речовини з протираковою, антипсихотичною і протизапальною активністю (див. Kornev Mikhail Yu. Synthesis and chemical properties of chromone-3-carboxylic acid (review) /Mikhail Yu. Kornev, Vyacheslav Ya. Sosnovskikh //Chemistry of Heterocyclic Compounds-2016. - Vol. 52, № 2. - P. 71-83). Основними шляхами синтезу хромон-3-карбонових кислот є реакції отримання 3формілхромонів з подальшим окисленням формільної групи. Нохара зі співробітниками першими вивчили окислення 3-формілхромонів, які вони отримували по реакції ВільсмайєраХаака з 2-гідроксіацетофенонів і системи ДМФА - POCl3, в різних умовах (див. Nohara A. A facile synthesis of chromone-3-carboxaldehyde, chromone-3-carboxylic acid and 3-hydroxymethylchromone /A. Nohara, T. Umetani, Υ Sanno //Tetrahedron Letters-1973. - V. 14, N22/ - P. 1995-1996). Раніше було показано, що окислення 30 % Н2О2 у водній оцтовій кислоті веде до утворення саліцилової кислоти, а реакції з Ag2O, СrO3 - ДМФА, розбавленою HNO3 і 30 % Н2О2 в ацетоні, як і електролітичне окислення, взагалі не дають позитивного результату. 6-Заміщені хромон-3карбонові кислоти, а також 5,7- і 6,7-діацетоксипохідні вдалося отримати з низькими виходами (10-39 %) тільки при використанні реагенту Джонаса у водному ацетоні при 15-20 °C (див. Studies on antianaphylactic agents. II. Oxidation and reduction of 4-Oxo-4H-1-benzopyran-3carboxaldehydes. Synthesis of 4-Oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxylic acids and 3hydroxymethylchromones /A. Nohara, T. Umetani, K. Ukawa [et all] //Chem. Pharm. Bull (Tokyo) 1974. - V. 22, N 12. - P. 2959-2965). В цілому, не зважаючи на велику кількість методів синтезу хромон-3-карбонової кислоти, її не можна назвати легкодоступною сполукою, оскільки частина перелічених вище реакцій протікає з низькими виходами, а інші, як показав наш власний досвід, не завжди відтворюються. O BF3 CH3 (CH3CO)2O OH HO O HO CH3I CH3 CH3COCH3 OH I O HO III O O BBr3 POCl3, DMFA 80% 85% R O O H O O 50% VII NaClO2 NH2SO3H O R O IV O OH O F CH 3 V RCOCl, CH2Cl2 O B C H3CO O H3CO VI O F O H O 90% 86% F3B, Et2O (CH3CO)2O O H OH H3CO 50% II R/CO2SO2NMe2 + R//OC6H5OH + Me3NHCl R//OC6H5OH Me2NSO2Cl Me3N O 90% VIII DMAP O O R O OR O O O 50-60% R=n-C9H19 OR=n-OCnH2n+1 IX Cхема 1 1 n=3-10 UA 115410 C2 5 10 15 20 25 30 35 Відомий спосіб синтезу 7-гідрокси-3-формілхромону (VII) (схема 1) (див. Esters derived from 7-decanoyloxychromone-3-carboxylic acid: synthesis and mesomorphic properties /J. Alderete, J. Belmar, M. Parra [et all] //Liquid Crystals-2003. - Vol. 30, № 11. - P.P. 1319-1325), який полягає у наступному: внаслідок взаємодії резорцину І з трифторидом бору утворюється 2,4дигідроксіацетофенон II, який далі взаємодіє з йодоформом з утворенням 4-метокси-2гідроксіацетофенону III. На наступній стадії, внаслідок взаємодії з трифторидом бору в присутності оцтового ангідриду утворюється активований комплекс IV, який при взаємодії з POCl3 в ДМФА утворює 7-метокси-3-формілхромон V. На наступній стадії V взаємодіє з трибромідом бору, внаслідок чого знімається метильний захист з утворенням VI. Ацилювання 7гідрокси-3-формілхромону проводять хлороангідридами аліфатичних карбонових кислот і одержують 7-алканоїлокси-3-формілхромон VII, який окислюють хлоритом натрію до 7-(4алканоїлокси)-хромон-3-карбонової кислоти VIII. Наведена схема 1, не зважаючи на високий вихід похідних хромон-3-карбонової кислоти, має багато стадій та потребує використання високотоксичних реагентів. До недоліків наведеного вище способу синтезу слід віднести: 1) неможливість відтворити стадію ацилювання 7-гідрокси-3-формілхромону хлороангідридами аліфатичних кислот; 2) використання високотоксичних і легколетких реагентів (трифторид бору, трибромід бору) і йодистого метилу (яскраво виражений канцероген); 3) використання прекурсору оцтового ангідриду в двох стадіях, вживання якого обмежено і відносно якого здійснюється контроль. 4) синтез містить сім стадій.Відомий спосіб вибраний як прототип. Прототип і спосіб, який заявляється, мають таку спільну ознаку: - включає стадію перетворення 1,3-дигідроксибензолу у 2,4-дигідроксіацетофенон. В основу винаходу поставлено задачу розробити простий у виконанні спосіб отримання 7ацил-хромон-3-карбонових кислот, що дозволяє скоротити кількість стадій та зменшити собівартість отриманих кислот, використовуючи доступні реагенти. Поставлена задача вирішена в способі отримання 7-ацил-хромон-3-карбонових кислот (див. схема 2), по якому синтез 2,4-дигідроксіацетофенону (II) здійснюють з використанням як каталізатора безводного хлористого цинку в середовищі оцтової кислоти замість токсичного трифториду бору в середовищі оцтового ангідриду, який входить в список прекурсорів. Потім проводять ацилювання 2,4-дигідроксіацетофенону за карбодіімідним способом і отримують продукт (X), який при взаємодії з POCl3 в ДМФА утворює з виходами більше 80 % 7-метокси-3формілхромони (XI), які далі окислюють хлоритом натрію до відповідної 7-ацил-хромон-3карбонової кислоти (XII). Таким чином, процес здійснюється в чотири стадії, а не в сім стадій, як у прототипі. 2 UA 115410 C2 O O ZnCl2, CH3COOH RO OH OH HO OH HO DMAP, DCC, CH3 II I 56% O O CH3 O O POCl3, DMFA O O RO O H RO O XIa,b. Xa,b. 84% O NaClO2, H2O O CH2Cl2, NH2SO3H 40-65% O OH O XIIa,b. RO OH O 60% R=H2n+1Cn, n=7,9 Cхема 2 5 10 15 20 25 30 35 Новим у способі, що заявляється, є те, що 2,4-дигідроксіацетофенон отримують в присутності безводного хлористого цинку в середовищі оцтової кислоти з подальшим його ацилюванням у метил-2-гідроксі-4-(4-алкоксибензоїлокси)фенілкетон в присутності POCl3 в середовищі ДМФА, його перетворення у 7-(4-алкоксибензоїлокси)-3-формілхромон з подальшим окисленням хлоритом натрію у середовищі хлористого метилену до отримання цільового продукту 7-(4-алкоксибензоїлокси)-хромон-3-карбонової кислоти. Таким чином, запропонований спосіб включає чотири стадії. Виключено використання високотоксичних і легколетких реагентів, таких як трифторид бору, трибромід бору та йодистий метил. Виключено отримання 7-гідрокси-3-формілхромону як найбільш трудомісткої стадії. Усі сполуки синтезовано з доступних реагентів, які не вимагають оформлення ліцензії на їх використання. Приклади конкретного виконання способу. Перша стадія. Отримання 2,4-дигідроксіацетофенону (II). 3 У круглодонну колбу місткістю 500 см , оснащену мішалкою, холодильником Лібіха та термометром, помістили порошкоподібний хлорид цинку 14 г (0.1 моль), додали крижану оцтову 3 кислоту 13,2 см (0,22 моль) і нагрівали на масляній бані до повного розчинення хлориду цинку. При температурі 142 °C додали резорцин (І) 9,4 г (0,086 моль) та зупинили нагрівання. Для одержання кристалічного продукту в реакційну суміш додали 1 об'єм концентрованої соляної кислоти та 1 об'єм води. Перекристалізовували із етилового спирту з активованим вугіллям. Отримали оранжево-жовтий кристалічний осад, 7.3 г (вихід 56 %); температура плавлення 133140 °C, що співпадає з літературними даними [19]. Друга стадія. Отримання Метил-2-гідрокси-4-(4-гептилоксибензоїлокси)фенілкетону (Ха). 3 В круглодонну колбу місткістю 150 см , оснащену мішалкою та холодильником Лібіха, помістили 2,4-дигідроксіацетофенон (II) 3 г (0,0197 моль), гептилоксибензойну кислоту 4,23 г 3 (0,0179 моль), диметиламінопіридин 0,24 г (0,00197 моль) та 30 см абс. хлороформу. При охолодженні додали 4,1 г (0,0197 моль) ДЦГКД, перемішували 1 год. Охолодження усунули, перемішували при кімнатній температурі ще дві години. Отримали 4.0 г (54.2 %) метил-2гідрокси-4-(4-гептилоксибензоїлокси)фенілкетону у вигляді кристалів світло-рожевого кольору. 1 3 ЯМР H спектр н (CDCl3, відносно ТМС, 500 МГц): 12,45 с (1Н, ОН) 8,12 д (2Н, ArOAlk, J 8,78), 3 3 3 7,79 д (1Н, Н-6, J 8,78), 6,97 д (2Н, ArOAlk, J 8,78), 6,92-6,75 м (2Н, Н-3,5), 4,05 τ (2Н, СН2О, J 6,59), 2,64 с (3Н, МеС(О)), 1,9-1,75 м (2Н, СН2СН2О), 1,55-1,25 м (8Н, СН2), 0,91 т (3Н, СН3). Третя стадія. Отримання 7-(4-гептилоксибензоїлокси)-3-формілхромону (ХІа). 3 UA 115410 C2 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 У 4-горлу круглодонну колбу місткістю 300 см , оснащену холодильником Лібіха з 3 хлоркальцієвою трубкою, мішалкою, термометром та краплинною лійкою, помістили 15,7 см абсолютного диметилформаміду, нагрівали на масляній бані до 45 °C. Додавали по краплях 2,5 3 см (0,0252 м) POCl3 при температури до 55 °C, при якій перемішували 2 години. Додавали по краплях розчин 2,4 г (0,0064 м) метил-2-гідрокси-4-(4-гептилокси-бензоїлокси)фенілкетону (III) в 3 3,3 см абсолютного ДМФА при температурі 50-55 °C, при якій перемішували 2 години. При 3 охолодженні (лід з сіллю) додавали по краплях 83 см води. Перемішували при Т кімн. 6 год. Осад відділили, промили водою до нейтральної реакції і прокип'ятили в етанолі. Відфільтрували і 1 промили тричі ацетоном (3×30 см). Сушилина повітрі. Вихід (1 г, 38 %). ЯМР H спектр н 3 (CDCl3, відносно ТМС, 500 МГц): 10,40 с (1H, С(О)Н), 8,54 с (1H, C-2), 8,36 д (1H, C-5, J 8,51), 3 3 3 8,15 д (2Н, PhCOO, J 8,51), 7,50 с (1Н, C-8), 7,38 д (1Н, C-6 J 8,50), 7,00 д (2Н, PhO, J 8,24), 3 3 4,06 τ (2Η, CH2O, J 6,31), 1,90-1,70 м (2H, СН2СН2О), 1,55-1,20 м (8H, CH2), 0,91 τ (3Н, СН3, J 6,04). Четверта стадія. Отримання 7-(4-гептилоксибензоїлокси)-хромон-3-карбонової кислоти (ХІІа). У круглодонну 3 колбу місткістю 200 см , оснащену мішалкою, холодильником Лібіха та крапельною лійкою, 3 помістили 1 г (0,023 моль) 7-(4-гептилоксибензоїлокси)-3-формілхромону та 22 см метилену 3 хлористого, почали перемішувати. Додали 11.64 г (0,12 моль) сульфамінової кислоти та 12 см 3 води. При охолодженні (лід зі сіллю) додавали 14 г (0,01 моль) хлориту натрію в 12 см води. Перемішували при охолодженні півгодини. Потім охолодження зупинили і перемішували при кімнатній температурі 1,5 години. Для очистки продукту проводили екстракцію з використанням 1 метилену хлористого. Одержали світло-рожеві кристали (0,3 г, 60 %), Тпл. 111-147 °C. ЯМР H спектр н (CDCl3, відносно ТМС, 500 МГц): 13,37 с (1Н, COOH), 9,01 с (1H, С-2), 8,39 д (1Н, С-5, 3 3 3 3 J 8,78), 8,15 д (2Н, PhCOO, J 8,51), 7,63 с (1Н, С-8), 7,48 д (1Н, С-6 J 8,78), 7,00 д (2Н, PhO, J 3 8,51), 4,07 τ (2Н, СН2О, J 6,58), 1,9-1,75 м (2Н, СН2СН2О), 1,60-1,2 м (8Н, СН2), 0,91 т (3H, 3 CH3,J 6,32). Аналогічно була отримана 7-(4-нонілоксибензоїлокси)хромон-3-карбонова кислота (ХIIb). Отримання метил-2-гідрокси-4-(4-нонілоксибензоїлокси)фенілкетону (Хb). Було отримано за аналогічною методикою, виходячи з 2,4-дигідроксіацетофенону та 4нонілоксибензойної кислоти. Отримали сполуку Хb (3 г, 45 %) у вигляді кристалів світло1 рожевого кольору. ЯМР бН спектр н (CDCl3, відносно ТМС, 500 МГц): 12,47 с (1Н, ОН) 8,12 д 3 3 3 (2Н, ArOAlk, J 8,78), 7,79 д (1H, Н-6, J 8,78), 6,98 д (2Н, ArOAlk, J 8,78), 6,50-6,75 м (2Н, Н-3,5), 3 4,05 τ (2Н, СН2О, J 6,31), 2,64 с (3Н, МеС(О)), 1,9-1,75 м (2Н, СН2СН2О), 1,55-1,20 м (8Н, СН2), 3 0,89 τ (3Н, СН3, J 6,86). Отримання 7-(4-Нонілоксибензоїлокси)-3-формілхромону (ХІb). Було отримано за аналогічною методикою, виходячи зі сполуки Хb. Продукт очищали 1 перекристалізацією з етилового спирту з активованим вугіллям, одержали 2,7 г, (84 %). ЯМР H спектр н (CDCl3, відносно ТМС, 500 МГц): 10,40 с (1H, С(О)Н), 8,53 с (1Н, С-2), 8,36 д (1H, С-5, 3 3 3 3 J 8.51), 8,17д (2Н, PhCOO, J 8,51), 7,51 с (1H, С-8), 7,39 д (1Н, С-6 J 8,50), 7,01 д (2Н, PhO, J 3 8,24), 4,07 τ (2Н, СН2О, J 6,31), 1,9-1,7 м (2Н, СН2СН2О), 1,55-1,25 м (12Н, СН2), 0,91 τ (3Н, СН3, 3 J 6,04). Отримання 7-(4-Нонілоксибензоїлокси)-хромон-3-карбонової кислоти (ХIIb). Було отримано за аналогічною методикою, виходячи зі сполуки ХIb. Отримали 0,22 г, (45 %) 1 у вигляді кристалів світло-рожевого кольору. ЯМР H спектр н (CDCl3, відносно ТМС, 500 МГц): 3 3 13,37 с (1Н, COOH), 9,02 с (1H, С-2), 8,40 д (1H, С-5, J 8,78), 8,16 д (2Н, PhCOO, J 8,51), 7,64 с 3 3 3 (1H, С-8), 7,50 д (1Н, С-6 J 8,78), 7,01 д (2Н, PhO, J 8,51), 4,08 τ (2H, СН2О, J 6,58), 1,9-1,70 м 3 (2Н, СН2СН2О), 1,60-1,25 м (8Н, СН2), 0,91 τ (3Н, СН3, J 6,32). ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 50 Спосіб одержання похідних 7-(4-алкоксибензоїлокси)-хромон-3-карбонової кислоти формули: O O O OH O O CnH2n+1 O , 4 UA 115410 C2 5 де n=7, 9, що передбачає перетворення 1,3-дигідроксибензолу у 2,4-дигідроксіацетофенон з подальшим отриманням цільового продукту, який відрізняється тим, що 2,4-дигідроксіацетофенон отримують в присутності безводного хлористого цинку в середовищі оцтової кислоти з подальшим його ацилюванням карбодіімідним способом у метил-2-гідроксі-4-(4алкоксибензоїлокси)фенілкетон, його перетворення в присутності POCl3 в середовищі ДМФА у 7-(4-алкоксибензоїлокси)-3-формілхромон з подальшим окисленням хлоритом натрію у середовищі хлористого метилену до отримання цільового продукту 7-(4-алкоксибензоїлокси)хромон-3-карбонової кислоти. 10 Комп’ютерна верстка О. Гергіль Міністерство економічного розвитку і торгівлі України, вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 5