Спосіб одержання похідних 7-(4-алкоксибензоїлокси)-хромон-3-карбонової кислоти

Реферат: Спосіб одержання похідних 7-(4-алкоксибензоїлокси)-хромон-3-карбонової кислоти формули: O OH O O CnH2n+1O O O , де n=7, 9, включає перетворення 1,3-дигідроксибензолу у 2,4-дигідроксіацетофеноні з подальшим отриманням цільового продукту. 2,4-Дигідроксіацетофенон отримують в присутності безводного хлористого цинку в середовищі оцтової кислоти з подальшим його ацилюванням за карбодиімідним способом у метил-2-гідрокси-4-(4-алкоксибензоїлокси) фенілкетоні, його перетворення в присутності РОСl3 в середовищі ДМФА у 7-(4-алкоксибензоїлокси)-3формілхромоні з подальшим окисленням хлоритом натрію у середовищі хлористого метилену до отримання цільового продукту 7-(4-алкоксибензоїлокси)-хромон-3-карбонової кислоти. UA 115622 U (12) UA 115622 U O O D M A P ,O CR , D C Z n C l 2, C H 3 C O O H O H O H O O C H3 H O I H H II 56 % O O O O O C H3 P O C l 3, D M F A H O O R H O O O O XI a,b R X a,b 4 0 % -6 5 % 84% O N a C lO 2 , H 2 O O O C H 2 C l 2, N H 2S O 3H O O O R O XII a,b 60% R = H 2n +1 C n , n =7 - 9 H UA 115622 U 5 10 15 20 25 Корисна модель належить до хімічної промисловості, а саме до способу синтезу похідних хромон-3-карбонової кислоти. Слід зазначити, що такому простому і важливому представникові хромонової системи, яким є хромон-3-карбонова кислота, до останнього часу приділялося мало уваги, не зважаючи на те, що серед її похідних виявлені речовини з протираковою, антипсихотичною і протизапальною активністю (див. Kornev Mikhail Yu. Synthesis and chemical properties of chromone-3-carboxylic acid (review) / Mikhail Yu. Kornev, Vyacheslav Ya. Sosnovskikh // Chemistry of Heterocyclic Compounds. - 2016. - Vol. 52, № 2. - P. 71-83.). Основними шляхами синтезу хромон-3-карбонових кислот є реакції отримання 3формілхромонів з подальшим окисленням формільної групи. Нохара зі співробітниками першими вивчили окислення 3-формілхромонів, які вони отримували по реакції ВільсмайєраХаака з 2-гідроксіацетофенонів і системи ДМФА - РОСl3, в різних умовах (див. Nohara A. A facile synthesis of chromone-3-carboxaldehyde, chromone-3-carboxylic acid and 3-hydroxymethylchromone / A. Nohara, T. Umetani, Y Sanno // Tetrahedron Letters-1973. - V.14, № 22. - P. 1995-1996). Раніше було показано, що окислення 30 % Н2О2 у водній оцтовій кислоті веде до утворення саліцилової кислоти, а реакції з Ag2O, СrO3 - ДМФА, розбавленою HNO3 і 30 % Н2О2 в ацетоні, як і електролітичне окислення, взагалі не дають позитивного результату. 6-Заміщені хромон-3карбонові кислоти, а також 5,7 - і 6,7-діацетокси-похідні вдалося отримати з низькими виходами (10-39 %) тільки при використанні реагенту Джонаса у водному ацетоні при 15-20 °C (див. Studies on antianaphylactic agents. II. Oxidation and reduction of 4-Oxo-4H-1-benzopyran-3carboxaldehydes. Synthesis of 4-Oxo-4H-1-benzopyran-3-carboxylic acids and 3hydroxymethylchromones / A. Nohara, T. Umetani, K. Ukawa [et all] // Chem. Pharm. Bull (Tokyo) 1974. - V. 22, № 12. - P. 2959-2965). В цілому, не зважаючи на велику кількість методів синтезу хромон-3-карбонової кислоти, її не можна назвати легкодоступною сполукою, оскільки частина перелічених вище реакцій протікає з низькими виходами, а інші, як показав наш власний досвід, не завжди відтворюються. O O BF3 HO OH CH3 (CH3CO)2O HO CH3 CH3I CH3COCH3 OH OH H3CO 50% I 86% III II O O F3B,Et2O (CH3CO)2O O O H BBr3 HO O O R O O 50% F + CH3 85% V IV O O O H NaClO 2 O B C H3CO 80% VI RCOCl, CH2Cl2 F O O H3CO 90% O H POCl3,DMFA NH2SO3H R R/CO2SO2NMe2 + R//OC6H5OH + Me3N HCl OH R//OC H OH 6 5 O O Me2NSO2Cl O Me3N 90% VIII VII DMAP O O O O R O O 50%-60% R=n-C9H19 OR=n-OCnH2n+1 n=3-10 IX Схема 1 1 OR UA 115622 U 5 10 15 20 25 30 35 Відомий спосіб синтезу 7-гідрокси-3-формілхромону (VII) (схема 1) (див. Esters derived from 7-decanoyloxychromone-3-carboxyIic acid: synthesis and mesomorphic properties / J. Alderete, J. Belmar, M. Parra [et all] // Liquid Crystals-2003. - Vol. 30, № 11. - P. 1319-1325), який полягає у наступному: внаслідок взаємодії резорцину І з трифторидом бору утворюється 2,4дигідроксіацетофенон II, який далі взаємодіє з йодоформом з утворенням 4-метокси-2гідроксіацетофенону III. На наступній стадії, внаслідок взаємодії з трифторидом бору в присутності оцтового ангідриду утворюється активований комплекс IV, який при взаємодії з РОСL3 в ДМФА утворює 7-метокси-3-формілхромон V. На наступній стадії V взаємодіє з трибромідом бору, внаслідок чого знімається метильний захист з утворенням VI. Ацилювання 7гідрокси-3-формілхромону проводять хлороангідридами аліфатичних карбонових кислот і одержують 7-алканоїлокси-3-формілхромон VII, який окислюють хлоритом натрію до 7-(4алканоїлокси)-хромон-3-карбонової кислоти VIII. Наведена схема 1, незважаючи на високий вихід похідних хромон-3-карбонової кислоти, має багато стадій та потребує використання високотоксичних реагентів. До недоліків наведеного вище способу синтезу слід віднести: 1. неможливість відтворити стадію ацилювання 7-гідрокси-3-формілхромону хлороангідридами аліфатичних кислот; 2. використання високотоксичних і легколетючих реагентів (трифторид бору, трибромід бору) і йодистого метилу (яскраво виражений канцероген); 3. використання прекурсору оцтового ангідриду в двох стадіях, вживання якого обмежено і відносно якого здійснюється контроль. 4. синтез містить сім стадій. Відомий спосіб вибраний як найближчий аналог. Найближчий аналог і спосіб, який заявляється, мають такі спільні ознаки: - містить стадію перетворення 1,3-дигідроксибензолу у 2,4-дигідроксіацетофенон. В основу корисної моделі поставлена задача розробити простий у виконанні спосіб отримання 7-ацил-хромон-3-карбонових кислот, що дозволяє скоротити кількість стадій та зменшити собівартість отриманих кислот, використовуючи доступні реагенти. Поставлена задача вирішена в способі отримання 7-ацил-хромон-3-карбонових кислот (див. схема 2), по якому синтез 2,4-дигідроксіацетофенону (II) здійснюють з використанням як каталізатора безводного хлористого цинку в середовищі оцтової кислоти замість токсичного трифториду бору в середовищі оцтового ангідриду, який входить в список прекурсорів. Потім проводять ацилювання 2,4-дигідроксіацетофенону за карбодиімідним способом і отримують продукт (X), який при взаємодії з РОСl3 в ДМФА утворює з виходами більше 80 % 7-метокси-3формілхромони (XI), які далі окислюють хлоритом натрію до відповідної 7-ацил-хромон-3карбонової кислоти (XII). Таким чином, процес здійснюється в чотири стадії, а не в сім стадій, як у найближчому аналогу. 2 UA 115622 U O O DMAP,DCC, RO ZnCl2,CH3COOH HO OH OH CH3 HO OH I II 56% O O O CH3 O O POCl3,DMFA H O O O RO RO OH XI a,b X a,b 40%-65% 84% O NaClO2,H2O O CH2Cl2,NH2SO3H OH O O XII a,b RO O 60% R=H2n+1Cn, n=7-9 Схема 2 5 10 15 20 25 30 Новим у способі, що заявляється, є те, що 2,4-дигідроксіацетофенон отримують в присутності безводного хлористого цинку в середовищі оцтової кислоти з подальшим його ацилюванням у метил-2-гідрокси-4-(4-алкоксибензоїлокси)фенілкетоні в присутності РОСl3 в середовищі ДМФА, його перетворення у 7-(4-алкоксибензоїлокси)-3-формілхромон з подальшим окисленням хлоритом натрію у середовищі хлористого метилену до отримання цільового продукту 7-(4-алкоксибензоїлокси)-хромон-3-карбонової кислоти. Таким чином, запропонований спосіб включає чотири стадії. Виключено використання високотоксичних і легколетючих реагентів, таких як трифторид бору, трибромід бору та йодистий метил. Виключено отримання 7-гідрокси-3-формілхромону як найбільш трудомісткої стадії. Усі сполуки синтезовано з доступних реагентів, які не вимагають оформлення ліцензії на їх використання. Приклади конкретного виконання способу. Перша стадія. Отримання 2,4-дигідроксіацетофенону (II). 3 У круглодонну колбу місткістю 500 см , оснащену мішалкою, холодильником Лібіха та термометром, помістили порошкоподібний хлорид цинку 14 г (0.1 моль), додали крижану оцтову 3 кислоту 13,2 см (0,22 моль) і нагрівали на масляній бані до повного розчинення хлориду цинку. При температурі 142 °C додали резорцин (І) 9,4 г (0,086 моль) та зупинили нагрівання. Для одержання кристалічного продукту в реакційну суміш додали 1 об'єм концентрованої соляної кислоти та 1 об'єм води. Перекристалізовували із етилового спирту з активованим вугіллям. Отримали оранжево-жовтий кристалічний осад, 7,3 г (вихід 56 %); температура плавлення 133140 °C, що співпадає з літературними даними. [19] Друга стадія. Отримання метил-2-гідрокси-4-(4-гептилоксибензоїлокси)фенілкетону(Ха). 3 В круглодонну колбу місткістю 150 см , оснащену мішалкою та холодильником Лібіха, помістили 2,4-дигідроксіацетофенону (II) 3 г (0,0197 моль), гептилоксибензойну кислоту 4.23 г 3 (0,0179 моль), диметиламінопіридин 0,24 г (0,00197 моль) та 30 см абс. хлороформу. При охолодженні додали 4,1 г (0,0197 моль) ДЦГКД, перемішували 1 год. Охолодження усунули, перемішували при кімнатній температурі ще дві години. Отримали 4,0 г (54,2 %) метил-2гідрокси-4-(4-гептилоксибензоїлокси)фенілкетону у вигляді кристалів світло-рожевого кольору. 1 3 ЯМР Н спектр δн (CDCl3, відносно ТМС, 500 МГц): 12,45 с (1H, ОН) 8,12 д (2Н, ArOAlk, J 8,78), 3 UA 115622 U 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 3 3 7,79 д (1Н, Н-6, J 8,78), 6,97 д (2Н, ArOAlk, J 8,78), 6,92-6,75 м (2Н, Н-3,5), 4,05 т (2Н, СН2О, J 6,59), 2,64 с (3Н, МеС(О)), 1,9-1,75 м (2Н, СH2CH2О), 1,55-1,25 м (8Н, СН2), 0,91 т (3Н, СН3). Третя стадія. Отримання 7-(4-гептилоксибензоїлокси)-3-формілхромону (ХІа). и 3 У 4 -горлу круглодонну колбу місткістю 300 см , оснащену холодильником Лібіха з 3 хлоркальцієвою трубкою, мішалкою, термометром та краплинною воронкою помістили 15,7 см абсолютного диметилформаміду, нагрівали на масляній бані до 45 °C. Додавали по краплях 2,5 3 см (0,0252 м) РОСL3 при температури до 55 °C, при якій перемішували 2 години. Додавали по краплях розчин 2,4 г (0,0064 м) метил-2-гідрокси-4-(4-гептилокси-бензоїлокси)фенілкетону (III) в 3 3,3 см абсолютного ДМФА при температурі 50-55 °C, при якій перемішували 2 години. При 3 охолодженні (лід з сіллю) додавали по краплях 83 см води. Перемішували при Tкімн 6 год. Осад відділили, промили водою до нейтральної реакції і прокип'ятили в етанолі. Відфільтрували і 3 1 промили тричі ацетоном (3×30 см ). Сушили на повітрі. Вихід (1 г, 38 %). ЯМР Н спектр δн 3 (CDCl3, відносно ТМС, 500 МГц): 10,40 с (1H, С(О)Н), 8,54 с (1H, С-2), 8,36 д (1Н, С-5, J 8,51), 3 3 3 8,15 д (2Н, PhCOO, J 8,51), 7,50 с (1H, С-8), 7,38 д (1Н, С-6 J 8,50), 7,00 д (2Н, PhO, J 8,24), 3 3 4,06 т (2Н, СН2О, J 6,31), 1,90-1,70 м (2Н, СН2СН2О), 1,55-1,20 м (8Н, СН2), 0,91 т (3Н, СН3, J 6,04). Четверта стадія. Отримання 7-(4-гептилоксибензоїлокси)-хромон-3-карбонової кислоти (ХІІа). 3 У круглодонну колбу місткістю 200 см , оснащену мішалкою, холодильником Лібіха та крапельною воронкою, помістили 1 г (0,023 моль) 7-(4-гептилоксибензоїлокси)-3-формілхромону 3 та 22 см метилену хлористого, почали перемішувати. Додали 11,64 г (0,12 моль) 3 сульфамінової кислоти та 12 см води. При охолодженні (лід зі сіллю) додавали 14 г (0,01 моль) 3 хлориту натрію в 12 см води. Перемішували при охолодженні півгодини. Потім охолодження зупинили і перемішували при кімнатній температурі 1,5 години. Для очистки продукту проводили екстракцію з використанням метилену хлористого. Одержали світло-рожеві кристали (0,3 г, 1 60 %), т.пл. 111-147 °C. ЯМР Н спектр δн (CDCl3, відносно ТМС, 500 МГц): 13,37 с (1Н, COOH), 3 3 9,01 с (1H, С-2), 8,39 д (1H, С-5, J 8,78), 8,15 д (2Н, PhCOO, J 8,51), 7,63 с (1H, С-8), 7,48 д (1H, 3 3 3 С-6 J 8,78), 7,00 д (2Н, PhO, J 8,51), 4,07 т (2Н, СН2О, J 6,58), 1,9-1,75 м (2Н, СН2СН2О), 1,603 1,2 м (8Н, СН2), 0,91 т (3Н, СН3, J 6м32). Аналогічно була отримана 7-(4-нонілоксибензоїлокси)хромон-3-карбонова кислота (ХIIb). Отримання метил-2-гідрокси-4-(4-нонілоксибензоїлокси)фенілкетону (Хb). Було отримано за аналогічною методикою виходячи з 2,4-дигідроксиацетофенону та 4нонілоксибензойної кислоти. Отримали сполуку Хb (3 г, 45 %) у вигляді кристалів світло1 рожевого кольору. ЯМР бН спектр δн (CDCl3, відносно ТМС, 500 МГц): 12,47 с (1H, ОН) 8,12 д 3 3 3 (2Н, ArOAlk, J 8,78), 7,79 д (1H, Н-6, J 8,78), 6,98 д (2Н, ArOAlk, J 8,78), 6,50-6,75 м (2Н, Н-3,5), 3 4,05 т (2Н, СН2О, J 6,31), 2,64 с (3Н, МеС(О)), 1,9-1,75 м (2Н, СН2СН2О), 1,55-1,20 м (8Н, СН2), 3 0,89 т (3Н, СН3, J 6,86). Отримання 7-(4-нонілоксибензоїлокси)-3-формілхромону (ХІb). Було отримано за аналогічною методикою, виходячи зі сполуки Хb. Продукт очищали 1 перекристалізацією з етилового спирту з активованим вугіллям, одержали 2,7 г, (84 %). ЯМР Н спектр δн (CDCl3, відносно ТМС, 500 МГц): 10,40 с (1H, С(О)Н), 8,53 с (1H, С-2), 8,36 д (1H, С-5, 3 3 3 3 J 8,51), 8,17д (2Н, PhCOO, J 8,51), 7,51 с (1H, С-8), 7,39 д (1H, С-6 J 8,50), 7,01 д (2Н, PhO, J 3 8,24), 4,07 т (2Н, СН2О, J 6,31), 1,9-1,7 м (2Н, СН2СН2О), 1,55-1,25 м (12Н, СН2), 0,91 т (3Н, СН3, 3 J 6,04). Отримання 7-(4-нонілоксибензоїлокси)-хромон-3-карбонової кислоти (ХIIb). Була отримана за аналогічною методикою, виходячи зі сполуки ХІb. Отримали 0,22 г, (45 %) 1 у вигляді кристалів світло-рожевого кольору. ЯМР Н спектр δн (CDCl3, відносно ТМС, 500 МГц): 3 3 13,37 с (1Н, COOH), 9,02 с (1H, С-2), 8,40 д (1Н, С-5, J 8,78), 8,16 д (2Н, PhCOO, J 8,51), 7,64 с 3 3 3 (1Н, С-8), 7,50 д (1H, С-6 J 8,78), 7,01 д (2Н, PhO, J 8,51), 4,08 т (2Н, СН2О, J 6,58), 1,9-1,70 м 3 (2Н, СН2СН2О), 1,60-1,25 м (8Н, СН2), 0,91 т (3Н, СН3, J 6,32). 4 UA 115622 U ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ Спосіб одержання похідних 7-(4-алкоксибензоїлокси)-хромон-3-карбонової кислоти формули: 5 O O OH O O O CnH2n+1O 10 15 , де n=7, 9, що включає перетворення 1,3-дигідроксибензолу у 2,4-дигідроксіацетофенону з подальшим отриманням цільового продукту, який відрізняється тим, що 2,4дигідроксіацетофенон отримують в присутності безводного хлористого цинку в середовищі оцтової кислоти з подальшим його ацилюванням за карбодиімідним способом у метил-2гідрокси-4-(4-алкоксибензоїлокси)фенілкетоні, його перетворення в присутності РОСl3 в середовищі ДМФА у 7-(4-алкоксибензоїлокси)-3-формілхромоні з подальшим окисленням хлоритом натрію у середовищі хлористого метилену до отримання цільового продукту 7-(4алкоксибензоїлокси)-хромон-3-карбонової кислоти. Комп’ютерна верстка О. Рябко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 5