Фенілетиламід 2-(бензоїламіно)(1-метил-2-оксоіндолін-3-іліден)оцтової кислоти, який виявляє антигіпоксичну, церебропротекторну і ноотропну дії

Реферат: Фенілетиламід 2-(бензоїламіно)(1-метил-2-оксоіндолін-3-іліден)оцтової кислоти виявляє високу антигіпоксичну, церебропротекторну і ноотропну дії. UA 115746 U (12) UA 115746 U UA 115746 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Корисна модель належить до хіміко-фармацевтичної галузі, а саме до нових індивідуальних хімічних сполук з біологічною активністю, зокрема фенілетиламіду 2-(бензоїламіно)(1-метил-2оксоіндолін-3-іліден)оцтової кислоти з антигіпоксичною, церебропротекторною та ноотропною дією. Гіпоксія або киснева недостатність спостерігається при багатьох патологічних станах (порушеннях серцево-судинної і дихальної систем, ураженнях організму отрутами, перебуванні у високогірній місцевості, тривалому знаходженні у замкненому приміщенні, патологіях вагітності та ін.). Нерідко гіпоксія не тільки ускладнює перебіг захворювання, але й визначає його результат. В останні роки великий інтерес викликають фармакологічні засоби, які поліпшують утилізацію кисню організмом, зменшують потребу в ньому органів і тканин, і, тим самим, сприяють зменшенню гіпоксії і підвищенню стійкості організму до кисневої недостатності. Такі препарати отримали назву антигіпоксанти. Сучасна номенклатура засобів з комплексною антигіпоксичною, церебропротекторною і ноотропною діями дуже обмежена, для існуючих препаратів характерна низька клінічна ефективність і наявність побічних ефектів, що свідчить про необхідність подальшого пошуку нетоксичних та достатньо ефективних препаратів. Їх використання має широкі перспективи, оскільки вони нормалізують основу життєдіяльності клітини - її енергетику, а у критичних станах можуть запобігати розвитку незворотних змін в органах і вносити вирішальний вклад у порятунок хворого. Відомі лікарські засоби з окремими видами антигіпоксантної фармакологічної активності: антиоксидант мексидол, ноотропний засіб пірацетам (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - М.: Новая волна, 2012. - С. 117-119, 723). Головним недоліком цих препаратів є недостатня клінічна ефективність при багатьох захворюваннях, наявність побічних ефектів, серед яких - сонливість для мексидолу; гіперкінезія, атаксія, підвищення частоти нападів епілепсії, тремор, підвищена збудливість, роздратованість, тривожність, неможливість застосування в гострому періоді гіпоксичного стану - для пірацетаму. В основу корисної моделі поставлена задача, що полягає у створенні нової хімічної сполуки, що виявляє високу антигіпоксичну, церебропротекторну і ноотропну активність при низькій токсичності і може використовуватись як діюча речовина у складі фармацевтичних препаратів у різних лікарських формах. Поставлена задача вирішується шляхом синтезу індивідуальної хімічної сполуки фенілетиламіду 2-(бензоїламіно)(1-метил-2-оксоіндолін-3-іліден)оцтової кислоти загальної формули: , яка проявляє високу антигіпоксичну, церебропротекторну і ноотропну дії. Сполука, що запропонована, утворена взаємодією 1-метил-3-(5-оксо-2-феніл-1,3-оксазол4(5Н)-іліден)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону і β-фенілетиламіну в еквімолекулярних співвідношеннях у середовищі етанолу за нагрівання. Одержують фенілетиламід 2-(бензоїламіно)(1-метил-2-оксоіндолін-3-іліден)оцтової кислоти кристалічну речовину з температурою плавлення 182-184 °C. Брутто-формула C26H23N3O3. Корисна модель ілюструється прикладами. Приклад 1. До розчину 1,51 г (0,005 моль) 1-метил-3-(5-оксо-2-феніл-1,3-оксазол-4(5Н)іліден)-1,3-дигідро-2Н-індол-2-ону в 15 мл етанолу додають 0,61 г (0,005 моль) βфенілетиламіну. Реакційну суміш кип'ятять у колбі зі зворотним холодильником протягом 40 хвилин, потім охолоджують. Осад відфільтровують, висушують та кристалізують із діоксану. 1 Вихід 1,97 г (93 %). Тпл. = 182-184 °C. Спектр ЯМР Н, м. ч.: 12,85 (1Н, с, NНСО), 8,99 (1Н, с, СОNН), 8,05-6,87 (14Н, м, Н-аром.), 3,51 (2Н, к, NHCH2CH2), 3,21 (3Н, с, CH3), 2,90 (2Н, т, 1 UA 115746 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 NHCH2CH2). Знайдено, %: С 73,37; Н 5,44; N 9,89. C26H23N3O3. Вирахувано, %: С 73,39; Н 5,45; N 9,88. Приклад 2. Антигіпоксичну активність фенілетиламіду 2-(бензоїламіно)(1-метил-2-оксоіндолін-3іліден)оцтової кислоти (Сполука І) та препарату порівняння мексидолу вивчали у дослідах на білих нелінійних статевозрілих щурах-самцях масою 180-200 г, віком 3 місяці, середньостійких до гіпоксії, та оцінювали в умовах гострої гіпобаричної гіпоксії за стандартною моделлю перебуванні тварин в проточній барокамері у розрідженому повітрі, еквівалентному висоті 12000 м. Оцінку антигіпоксичної активності проводили за показниками виживання тварин на "висотному плато": часом втрати пози; часом життя - часом до появи другого агонального вдиху; часом відновлення пози після припинення дії гіпоксії та поступового повернення тварин на попередню нульову висоту; та загальним часом життя тварин - сумація часу втрати пози та часу життя тварин. Досліджувані сполуки вводили профілактично за 35 хв. до моделювання гіпоксії в дозі 15 мг/кг (для заявленої сполуки) та 100 мг/кг (для мексидолу). Паралельно визначали гостру токсичність (Сполуки І) за середньолетальною дозою (LD50) на 18 білих нелінійних мишах обох статей масою 18-25 г. Результати вивчення антигіпоксичної активності Сполуки І та мексидолу наведені у таблицях 1 та 2, свідчать, що фенілетиламід 2-(бензоїламіно)(1-метил-2-оксоіндолін-3іліден)оцтової кислоти не поступається за антигіпоксантною ефективністю дії препарату порівняння, а за показниками загальної токсичності (LD50) та відновлення фізичної активності тварин після їх перебування на "висотному плато" (часом відновлення пози) перевершує дію відомого антигіпоксанту мексидолу: для запропонованої Сполуки І загальна тривалість життя тварин зростала на 186 % у порівнянні з даними контролю (р