2-(5,7-бісетиламіно[1,2,4]триазоло[4,3-a][1,3,5]триазин-3-ілсульфаніл)-1-фенілетанон, що має протизапальну дію

Реферат: 2-(5,7-Бісетиламіно[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,3,5]триазин-3-ілсульфаніл)-1-фенілетанон N N N N H5 C2 NH N S NHC2 H5 що має протизапальну дію. O , UA 120011 U (12) UA 120011 U UA 120011 U Корисна модель належить до фармацевтичної хімії та медицини, зокрема одержання біологічно активного 2-(5,7-бісетиламіно[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,3,5]триазин-3-ілсульфаніл)-1фенілетанону формули: N N N N H5 C2 NH 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 N S O NHC2 H5 , який виявляє протизапальну дію і може стати основою для розробки нового протизапального засобу. В сучасній медичній практиці в наявності є досить широкий арсенал протизапальних засобів з різним механізмом дії. Так, дія індометацину пов'язана зі зниженням запалення в зоні ушкодження за рахунок пригнічення простогландинів (ПГ) (циклооксигенази (ЦОГ)-І і ЦОГ-2), що обумовлюють у вогнищі запалення розвиток болю, підвищення температури і збільшення тканинної проникності. Препарат має антиагрегатну дію. Зменшує проникність капілярів і має стабілізуючий вплив на лізосомальні мембрани [1]. Викликає послаблення або зникнення больового синдрому ревматичного та неревматичного характеру (наприклад, при болях в суглобах у спокої і при русі, сприяє збільшенню обсягу рухів; при запальних процесах, що виникають після операцій і травм, швидко полегшує як спонтанний біль, так і біль при русі, зменшує запальний набряк на місці рани). Побічні ефекти індометацину пов'язані із системним впливом групи нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ): з боку нервової системи (НС) - головний біль, запаморочення, депресія, периферична невропатія, порушення смаку, зниження слуху, диплопія і ін. З боку серцево-судинної системи (ССС): збільшення хронічної серцевої недостатності, тахіаритмія, набряки, підвищення артеріального тиску, кровотеча, та ін. З боку шлунково-кишкового тракту (ШКТ) можливий розвиток панкреатиту, НПЗЗ-гастропатія, нудота, блювання, біль у животі, печія, ерозивно-виразкові ураження (ШКТ) та ін. Крім того, алергічні реакції, фотосенсибілізація, порушення секреторної функції нирок та ін. [2]. Ібупрофен (бруфен) неселективно пригнічує ЦОГ-1 і ЦОГ-2, зменшує синтез ПГ [1]. Протизапальний ефект пов'язаний із зменшенням проникності судин, поліпшенням мікроциркуляції, зниженням вивільнення з клітин медіаторів запалення і пригніченням енергозабезпечення запального процесу [3]. Аналгезуюча дія обумовлена зниженням інтенсивності запалення, зменшенням вироблення брадикінину. У порівнянні з індометацином препарат менш впливає на затримування рідини в організмі. Препарату притаманні побічні ефекти з системним впливом групи НПЗЗ. Крім того, з боку респіраторної системи можливе виникнення задишки і бронхоспазму [4]. Натрію мефенамінат пригнічує синтез медіаторів запалення (ПГ, серотонін, кініни та ін.), знижує активність протеаз лізосом, що беруть участь у запальній реакції. Впливає на фази ексудації та проліферації. Стабілізує білкові ультраструктури та клітинні мембрани, зменшує проникність судин і набряклість тканин. Порушує окисне фосфорилювання, пригнічує синтез муко-полісахаридів. Аналгетичний ефект обумовлений, поряд з впливом на центральні механізми больової чутливості, місцевим впливом на осередок запалення, здатність пригнічувати альгогенні ендогенні речовин (кініни, гістамін, серотонін). Жарознижувальна дія пов'язана з пригніченням синтезу ПГ і впливом на центр терморегуляції. Стимулює утворення інтерферону [5]. Мефенамінат натрію має побічну дію, яка притаманна препаратам групи НПЗЗ: нудота, печія, діарея, біль у черевній порожнині, анорексія, метеоризм, шлунково-кишкові кровотечі, запор, загальна слабкість, сонливість, нервозність, безсоння, порушення зору, альбумінурія, алергічні реакції (свербіж шкіри, набряк обличчя, висип) [6]. Натрію саліцилат також належить до препаратів групи НПЗЗ. Його жарознижувальна дія, яка супроводжується збільшенням тепловіддачі через розширення судин шкіри й посилення потовиділення, пов'язана значною мірою з заспокійливим впливом на збудливість центрів терморегуляції. Протизапальній ефект зумовленій впливом на різні ланки регуляції гомеостазу. Одним з основних елементів дії є нормалізуючий вплив на підвищену проникність капілярів и на 1 UA 120011 U 5 10 15 20 процеси мікроциркуляції. Натрію саліцилат має значну антигіалуронідазну активність, гальмуює утворення АТФ зменшує енергетичне забезпечення біохімічніх процесів, які приймають участь у запаленні [1]. Побічні ефекти натрію саліцилату пов'язані з впливом на слизову шлунку та комплексним впливом на ШКТ (нудота, ульцерація, кровотечі та ін.). Іноді розвиваються алергічні реакції у вигляді висипу, можливі напади бронхіальної астми, анафілактичний шок [7]. В якості прототипу за протизапальною дією нами обраний відомий засіб - диклофенак натрію, який зазвичай використовується як НПЗЗ. Протибольовий ефект диклофенаку обумовлений зниженням запалення в зоні ушкодження за рахунок пригнічення (ЦОГ-1 і ЦОГ-2) ферменту, що регулює перетворення арахідонової кислоти в простагландини - медіатори запалення, болю, лихоманки [8]. Диклофенак натрію здатний значною мірою стримувати міграцію лейкоцитів у осередок запалення. Певною мірою може впливати і на баланс цитокінів, знижує концентрацію інтерлейкіну-6 і підвищує вміст інтерлейкіну-10. Зменшує вироблення вільних кисневих радикалів, також може сприяти зниженню активності запального процесу і обмеженню його шкідливої дії на тканини. Препарат має як центральний, так і периферичний антиноцицептивний вплив [9]. Диклофенак, як і інші НПЗЗ, має низку побічних ефектів, зокрема, з боку органів ШКТ в першу чергу це ульцерація слизової, гастралгія, нудота, диспепсія, діарея, з боку нервової системи (головний біль, запаморочення, сонливість безсоння, судоми, розлад зору, запаморочення) та інші [7]. Також можливі прояви алергічних реакцій [1]. З боку ССС одним з ефектів названо збільшення ризику інфаркту міокарда [4]. Cl NH Cl O OH 25 30 . Формула диклофенаку В основу корисної моделі поставлена задача пошуку нових біологічно активних нестероїдних сполук з протизапальною дією. Поставлена задача вирішується тим, що як нової біологічно активної сполуки запропоновано 2-(5,7-бісетиламіно[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,3,5]триазин-3-ілсульфаніл)-1-фенілетанон (DAM002381). Сполука, що заявляється, була одержана конденсацією 5,7-ді(етил-аміно)-2,3дигідро[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,3,5]триазин-3-тіону 3 з фенацил-бромідом в лужному середовищі (схема 1). Схема 1. Синтез 2-(5,7-бісетиламіно[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,3,5]триазин-3-ілсульфаніл)-1фенілетанону (DAM002381). 2 UA 120011 U Cl N N H5C2NH CS2 NH2NH2 N N NHC2H5 N N NHNH2 H5C2NH N NHC2H5 H5C2NH 2 1 N N N N SH NHC2H5 3 PhCOCH2Br N N N N H5 C2 NH 5 10 15 20 25 30 35 N S O NHC2 H5 (DAM002381). В таблиці наведені експериментальні дані щодо протизапальної та аналгезуючої активності 2-(5,7-бісетиламіно[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,3,5]триазин-3-ілсульфаніл)-1-фенілетанону (DAM002381) в порівнянні з відомими протизапальними ліками. Приклади конкретного виконання N, N-діетил-6-хлоро-[1,3,5]триазин-2,4-діамін 1 був виділений екстракцією метанолом з некондиційного гербіциду "Симазин" 80 % - змочуваного порошку [10]. N, N-Діетил-6-гідразино[1,3,5]триазин-2,4-діамін 2 був одержаний з N, N-дiетил-6-хлоро-[1,3,5]триазин-2,4-діамну 1 та гідразингідрату в діоксані за методом [11]. Приклад 1. 5,7-Ді(етиламіно)-2,3-дигідро[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,3,5] триазин-3-тіон (3). В 150 мл спиртового розчину 5,6 г (0,1 моль) гідроксиду калию розчиняли при перемішуванні 18,1 г (0,1 моль) N, N-діетил-6-гідразино-[1,3,5]триазин-2,4-діаміну 2. Далі при перемішуванні повільно добавляли 7,25 мл (0,12 моль) сірковуглецю. Реакційну суміш кип'ятили до припинення виділення сірководню. Після чого виливали в 500 мл води та кип'ятили з активованим вугіллям, фільтрували. Після охолодження до фільтрату добавили оцтову кислоту до рН=6, осад, що випав відфільтрували, промивали водою та сушили. Вихід 18,4 г (77 %). Т.топл.=210-12 °C. Приклад 2. 2-(5,7-бісетиламіно[1,2,4]триазоло[4,3-а][1,3,5]триазин-3-ілсульфаніл)-1фенілетанон (DAM002381). До розчину 1,38 г (0,01 моль) гідроксиду калію в 60 мл етанолу послідовно додавали 1,2 г (0,005 моль) 5,7-ді(етиламіно)-2,3-дигідро[1,2,4]триазоло[4,3а][1,3,5]триазин-3-тіону 3 та 0,995 г (0,005 моль) фенацилброміду. Реакційну суміш кип'ятили 30 хвилин, охолоджували та виливали в 250 мл води з льодом. Осад, що випав, фільтрували та перекристалізовували з диметилформаміду. Вихід 1,48 г (83 %). Т.топл. = 240-ГС. Знайдено, N=27,1 %. C16H19N7OS Розраховано N=27,4 %. Спектр ПМР (ДМСО, ТМС): 1,16 (т, 3Н, СН3), 1,24 (т, 3Н, СН3), 3,33 (м, 2Н, СН2), 3,50 (м, 2Н, СН2), 4,70 (с, 2Н, СН2), 7,25 (м, 1Н, NH) 7,45-7,95 (м, 5Н, С6Н5), 8,04 (м, 1Н, NH). Приклад 3. Первинну оцінку протизапальної та аналгезуючої дії проведено на моделях карагенінового набряку [12] та хімічної (оцтовокислі "корчі") [13] стимуляції. Дослідження виконані на білих нелінійних мишах-самках, розпліднених у віварії ДУ "Інститут фармакології та токсикології Національної академії медичних наук України" масою 20±2 г. Тварини утримувались на стандартному харчовому раціоні, отримували їжу та воду ad libitum. Тест-речовини (досліджувана речовина та речовина порівняння) вводили тваринам у тестдозі 10 % від LD50 мг/кг маси тіла внутрішньошлунково з використанням як розчинника водноспиртової суміші (5 % спирту) з додаванням як емульгатора 5 % твіну-20. Об'єм отриманої водно-спиртової емульсії, що вводилася тваринам, не перевищував 0,2 мл на тварину. Моделювання вісцерального болю проводили шляхом внутрішньочеревинного введення мишам 0,6 % розчину оцтової кислоти із розрахунку 0,1 мл/10 г маси тіла через 1 год. після введення тваринам тест-речовин (дослідні групи, по 7 мишей у групі) або розчинника (контрольна група, 10 мишей в групі). Підрахунок кількості "корчів" проводили з 5 по 15 хв. після 3 UA 120011 U введення оцтової кислоти. Розраховано процент інгібіції числа "корчів" у дослідних групах відносно контролю. Статистичну обробку отриманих результатів здійснювали за методом Стьюдента. Достовірними вважали зміни при Р