Похідні 2-[4-арил-2-фенілімінотіазол-3-іл]-етанолу, що проявляють протизапальну активність

Реферат: Похідні 2-[4-арил-2-фенілімінотіазол-3-іл]-етанолу, які проявляють виражену протизапальну активність. UA 120509 U (12) UA 120509 U UA 120509 U 5 10 Корисна модель належить до фармацевтичної хімії і медицини, зокрема до синтезу нових біологічно активних хімічних сполук у ряду похідних 1,3-тіазолу, а саме синтезу біологічно активних похідних 2-[4-арил-2-феніл імінотіазол-3-іл]-етанолу. Аналогом заявлених сполук за фармакологічною дією є препарат «Кларитин», активною речовиною якого є лоратадин [1]. До недоліків «Кларитину» (діючої речовини) можна віднести ряд побічних ефектів (головний біль, нервозність, втома, розлади сну, підвищений апетит), які знижують його терапевтичну цінність. Задача корисної моделі є одержання індивідуальних хімічних сполук, що проявляють виражену протизапальну активність, і можуть бути використані в якості лікарських субстанцій при створенні фармацевтичних препаратів з протизапальною дією. Поставлена задача вирішується шляхом синтезу похідних 2-[4-арил-2-фенілімінотіазол-3-іл]етанолу загальної формули: S N N OH R 15 , де R= Н або 4-СН3, або 3,4-(ОСН3)2, або 4-ОС2Н5, які проявляють виражену протизапальну активність. Заявлені сполуки одержують відповідно до схеми: O H N H N OH + S R Br 1 2 (2.1 - 2.4) S S N N OH . R N N HBr R OH OH 3 (3.1 - 3.4) 20 25 4 (4.1 - 4.4) Одержані цільові продукти 4.1-4.4 - білі кристалічні речовини, розчинні в метанолі, етанолі, пропанолі-2, малорозчинні в гептані, нерозчинні в хлороформі, воді. Будова та чистота одержаних сполук підтверджена за допомогою елементного аналізу та хромато-мас-спектрометрії. Одержані похідні 2-[4-арил-2-фенілімінотіазол-3-іл]-етанолу та їх протизапальні властивості не відомі з джерел літератури. Винахідниками вперше було синтезовано та виявлено протизапальну активність заявлених сполук. Корисна модель ілюструється прикладами. 1 UA 120509 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Приклад 1. Одержання 2-[4-феніл-2-фенілімінотіазол-3-іл]-етанолу (4.1). Суміш 0,01 моль (1,96 г) N-[-(2-гідроксіетил)-N'-фенілтіосечовини (1) та 0,01 моль (1,20 г) 2-бромо-1-фенілетанону (2.1) кип'ятили в етанолі протягом 1-3 год. Реакційну суміш упарювали до об'єму 15-20 мл і додавали 20 мл 10% розчину амоніаку. Одержаний твердий продукт (4.1) сушили і перекристалізовували з гексану. Вихід - 2.40 г (81%). Т.пл =84-85 °C. Брутто-формула: C17H16N2OS. Розраховано, %: N 9,45. + Знайдено, %: N 9,48. МС m/z: 297,2 [(М+Н) ]. 1 Приклад 2. Одержання 2-[4-(4 -метилфеніл)-2-фенілімінотіазол-3-іл]-етанолу (4.2). Суміш 1 0,01 моль (1,96 г) N-(2-гідроксіетил)-N’-фенілтіосечовини (1) та 0,01 моль (2,13 г) 2-бромо-1-(4 метилфеніл)етанону (2.2) кип'ятили в етанолі протягом 1-3 год. Реакційну суміш упарювали до об'єму 15-20 мл і додавали 20 мл 10% розчину амоніаку. Одержаний твердий продукт (4.2) сушили і перекристалізовували з гексану. Вихід - 2.61 г (84 %). Т.пл.= 86-87 °C. Брутто-формула: C18H18N2OS. Розраховано, %: N 9,02. + Знайдено, %: N 9,06. МС m/z: 311,1 [(М+Н) ]. 1 1 Приклад 3. Одержання 2-[4-(3 ,4 -диметоксифеніл)-2-фенілімінотіазол-3-іл]-етанолу (4.3). Суміш 0,01 моль (1,96 г) N-[-(2-гідроксіетил)-N'-фенілтіосечовини (1) та 0,01 моль (2,59 г) 21 1 бромо-1-(3 ,4 -диметоксифеніл)етанону (2.3) кип'ятили в етанолі протягом 1-3 год. Кінець реакції контролювали методом ТШХ. Реакційну суміш кип'ятили, упарювали до об'єму 15-20 мл і додавали 20 мл 10 % розчину амоніаку. Одержаний твердий продукт (4.3) сушили і перекристалізовували з гексану. Вихід - 2.42 г (68 %). Т.пл.=94-95 °C. Брутто-формула: C19H20N2O3S. Розраховано, %: N 7,86. + Знайдено, %: N 7,92. МС m/z: 357,5 [(М+Н) ]. 1 Приклад 4. Одержання 2-[4-(4 -етоксифеніл)-2-фенілімінотіазол-3-іл]-етанолу (4.4). Суміш 1 0,01 моль (1,96 г) N-(2-пдроксиетил)-N'-фенілтіосечовини (1) та 0,01 моль (2,43 г) 2-бромо-1-(4 етоксифеніл)етанону (2.4) кип'ятили в етанолі протягом 1-3 год. Кінець реакції контролювали методом ТШХ. Реакційну суміш кип’ятили, упарювали до об'єму 15-20 мл і додавали 20 мл 10% розчину амоніаку. Одержаний твердий продукт (4.4) сушили і перекристалізовували з гексану. Вихід - 2.83 г (83 %). Т.пл = 116-117 °C. Брутто-формула: C19H20N2O2S. Розраховано, %: N 8,23. + Знайдено, %: N 8,26. МС m/z: 341,3 [(М+Н) ]. Приклад 5. Протизапальні властивості заявлених похідних 2-[4-арил-2-фенілімінотіазол-3іл]-етанолу під шифрами 4.1, 4.2, 4.3 і 4.4 досліджували in vivo на мишах. Для скринінгового дослідження була обрана модель локального запалення, викликаного введенням 1 % розчину гістаміну у лапу мишей. Введення екзогенного гістаміну різко збільшує проникність стінок капілярних судин, що викликає обмежений набряк тканин у місці введення. За даними літератури максимальний набряк після введення гістаміну спостерігається на 0,5-1 годину [2]. Товщину стоп (мм) вимірювали до і через 0,5, 1, 2 години після введення флогогену. Досліджувані тестовані зразки (ТЗ) вводили у вигляді водної суспензії з додаваннямтвіну 80 за 40 хвилин до введення екзогенного гістаміну у діапазоні доз 1-Ю мг/кг. Як препарат порівняння використовували таблетки «Кларитин» виробництва ШЕРІНГ ПЛАО, Бельгія. Під час експерименту тварини знаходилися у віварії при t°18-24 °C, вологості 50-60 %, природному світловому режимі «день-ніч», у пластикових клітках, на збалансованому харчовому раціоні відповідно до діючих норм. Дослідження проведені з дотриманням правил «Європейської конвенції по захисту хребетних тварин, яких використовують для експериментальних та наукових цілей» (Страсбург, 1986 р) [3]. Отримані експериментальні дані виражали через середнє та мінімальне і максимальне значення варіаційного ряду. Статистичний аналіз отриманих даних проводили із застосуванням непараметричного методу Крускала-Уоліса та критерію Вілкоксона Мана-Уїтні. Відмінності між контрольною та дослідними групами вважали статистично значущими при р