Похідні піримідину, які проявляють протизапальну, анальгетичну та діуретичну активність

Изобретение относится к новым производным пиримидина, обладающим биологической активностью, которые могут найти применение в медицине. Цель изобретения - поиск соединений в ряду производных пиримидина, обладающих широким спектром биологического действия. Пример. 6-(n-Метоксалиламинобензолсульфамидо)-4-метоксипиримидин (Ia, табл. 1). К раствору 2,96г (0,01 г моль) 6-(n-аминобензолсульфамидо)-4-метоксипиримидина в 10мл ледяной уксусной кислоты прибавляют при охлаждении 1,01г (0,01г×моль) триэтиламина и при интенсивном перемешивании и охлаждении на ледяной бане в несколько приемов приливают 1,35г (0,011г×моль) хлорангидрида монометилоксалата; оставляют на 6 ч при комнатной температуре. Разбавляют 5-кратным количеством воды, выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой, сушат и кристаллизуют. Аналогично получают соединение 1б. Противовоспалительную активность соединений формулы І определяли на белых мышах массой 20 - 22г по методике Стрельникова Ю.E. Воспаление вызывали путем впрыскивания в толщу бедра одной из лапок 0,1мл 2,5%-ного раствора формалина. Исследуемые вещества вводили в желудок в дозах, эквимолекулярных ЭД30 бутадиена, за 2 ч инъекции формалина, а затем через 5 и 18 ч после введения флогогенного соединения. О выраженности антиэкссудативного эффекта исследуемого соединения судят по разности в массе воспаленных и невоспаленных лапок опытных групп животных по отношению к контролю. Всего было поставлено 108 опытов. Изучение противовоспалительного действия соединений формулы І проводили в сравнении и параллельно с бутадиеном. Последний вводят перорально в дозе 100мг/кг (ЭД30) массы животного. Результаты опытов показали, что противовоспалительная активность соединений формулы 1 в 1,5 - 1,8 раза превосходит активность бутадиена (табл. 2). Анальгетическая активность соединений формулы І изучена на белых мышах обоего пола массой 20 22г. Всего было поставлено 144 опыта. Вещества вводили животным перорально в дозах, эквимолекулярных ЭЛ анальгина (ЭД анальгина - 50мг/кг). Определение анальгетической активности проводили на модели уксусны х корчей. Для этого через 15 мин после введения исследуемого соединения внутрибрюшинно вводили 3%-ный раствор уксусной кислоты в дозе 300мг/кг. Изученные соединения формулы І проявляют активность, равную активности анальгина, и в 1,2 раза превосходит активность бутадиена (см. табл. 2). Мочегонные свойства заявляемых соединений изучали на 24 белых мышах массой 20 - 22г, которым вводили вещества перорально в дозах, эквимолекулярных максимально эффективной дозе гипотиазида, на фоне водной нагрузки. Одновременно с этим другая группа животных получала гипотиазид в дозе 50мг/кг с той же водной нагрузкой (в этой дозе гипотиазид вызывает максимальный диуретический эффект), Объем мочи, выделенный животными за 5 ч, служил показателем мочегонной активности вещества и стандарта. Полученное количество мочи у мышей как за каждый 1 ч, так и за весь опыт, пересчитывали на 100г массы животного. Исследования показали, что соединения формулы І превосходят по активности известный диуретик гипотиазид на 30 - 34% (см. табл. 2). Остр ую токсичность соединений формулы І и стандартных препаратов изучали на белых мышах обоего пола массой 20 - 22г. Исследуемые вещества вводили внутрижелудочно в дозах 100, 500, 1000, 2000, 2500, 3000, 5000 и 10000мг/кг. На каждую дозу брали 6 животных, за которыми вели наблюдение в течение 7 дней. Полученные данные были подвергнуты математическому анализу. Сравниваемые средние величины считали статистически достоверными при P < 0,05. Острая токсичность изученных соединений, рассчитанная по методу пробит-анализа Прозоровского В.Б., меньше, чем у бутадиона, анальгина и гипотиазида соответственно в 32 - 33, 7 - 8, 7 - 8 раз.