Похідні 2-[4-арил-2-фенілімінотіазол-3-іл]-етанолу, що проявляють протизапальну активність

Реферат: Гідроброміди 2-[4-арил-2-фенілімінотіазол-3-іл]-етанолу, загальної формули: S N HBr N OH R , де R=Н або 4-СН(СН3)2, або 4-ОС6Н5, або 4-Сl, які проявляють протизапальну активність. UA 120847 U (12) UA 120847 U UA 120847 U 5 Корисна модель належить до хіміко-фармацевтичної хімії та медицини, зокрема до синтезу нових біологічно активних хімічних сполук у ряду похідних 1,3-тіазолу, і можуть бути використані як лікарські субстанції при створенні фармацевтичних препаратів з протизапальною активністю. Аналогом заявлених сполук за фармакологічною дією є препарат "Кларитин", активною речовиною якого є лоратадин [1] формули: N Cl N O O 10 .I До недоліків "Кларитину" можна віднести ряд побічних ефектів: головний біль, нервозність, втома, розлади сну, підвищений апетит, що знижує його терапевтичну цінність. В основу корисної моделі поставлена задача одержання нових індивідуальних хімічних сполук з вираженою протизапальною активністю. Поставлена задача вирішується тим, що виконують синтез гідробромідів 2-[4-арил-2фенілімінотіазол-3-іл]-етанолу загальної формули: 15 S N HBr N OH R , II де R=H або 4-СН(СН3)2, або 4-ОС6Н5, або 4-Сl, що проявляють протизапальну активність. Заявлені сполуки одержують відповідно до схеми: 20 1 UA 120847 U O H N H N OH + R S Br 2(2.1-2.4) 1 S N N HBr R OH 3(3.1-3.4) 5 10 15 20 25 30 35 40 Одержані цільові продукти 3.1-3.4 - білі кристалічні речовини, розчинні у воді, метанолі, етанолі, пропанолі-2, малорозчинні в гептані, не розчинні в хлороформі. 1 Будова та чистота одержаних сполук підтверджена за допомогою елементного аналізу та Н ЯМР-спектроскопії. Одержані похідні 2-[4-арил-2-фенілімінотіазол-3-іл]-етанолу та їх протизапальні властивості не відомі з джерел літератури. Винахідниками вперше було синтезовано та виявлено протизапальну активність гідробромідів 2-[4-арил-2-фенілімінотіазол-3-іл]-етанолу. Корисна модель ілюструється прикладами. Приклад 1. Одержання гідроброміду 2-[4-феніл-2-фенілімінотіазол-3-іл]-етанолу (3.1) Суміш 0,01 моль (1,96 г) N-(2-гідроксіетил)-N'-фенілтіосечовини (1) та 0,01 моль (1,20 г) 2бромо-1-фенілетанону (2.1) кип'ятили в етанолі протягом 1-3 год. Одержаний твердий продукт (3.1) фільтрували, промивали водою і перекристалізовували з пропанолу-2. Вихід - 3.10 г (82 %). Тпл. = 197-198 °C. Брутто-формула: C17H16N2OS HBr. Розраховано, %: N - 7,42. Знайдено, %: N - 7,54. 1 Н ЯМР (400 MHz, DMSO-d6) : 3,63 (т, 2Н, СН2СН2ОН), 4,21 (т, 2Н, СН2СН2ОН), 7,02 (с, 1Н, CH-S), 7,41-7,62 (м, 10Н, Аr-Н). 1 Приклад 2. Одержання гідроброміду 2-[4-(4 -ізопропілфеніл)-2-фенілімінотіазол-3-іл]етанолу (3.2) Суміш 0,01 моль (1,96 г) N-(2-гідроксіетил)-N'-фенілтіосечовини (1) та 0,01 моль (2,41 г) 21 бромо-1-(4 -ізопропілфеніл)етанону (2.2) кип'ятили в етанолі протягом 1-3 год. Одержаний твердий продукт (3.2) фільтрували, промивали водою і перекристалізовували з етанолу. Вихід - 3.36 г (80 %). Т.пл. = 206-208 °C. Брутто-формула: C20H22N2OS HBr. Розраховано, %: N - 6,68. Знайдено, %: N - 6,89. 1 Н ЯМР (400 MHz, DMSO-d6) : 1,24 (д, 6Н, СН(СН3)2), 2,99 (м, 1Н, СН(СН3)2), 3,65 (т, 2Н, СН2СН2ОН), 4,20 (т, 2Н, СН2СН2ОН), 6,99 (с, 1Н, СН-S), 7,42-7,61 (м, 9Н, Аr-Н). 1 Приклад 3. Одержання гідроброміду 2-[4-(4 -феноксифеніл)-2-фенілімінотіазол-3-іл]-етанолу (3.3). Суміш 0,01 моль (1,96 г) N-(2-гідроксиетил)-N'-фенілтіосечовини (1) та 0,01 моль (2,91 г) 21 бромо-1-(4 -феноксифеніл)етанону (2.3) кип'ятили в етанолі протягом 1-3 год. Одержаний твердий продукт (3.3) фільтрували, промивали водою і перекристалізовували з метанолу. Вихід - 3.81 г (81 %). Тпл.=188-189 °C. Брутто-формула: C23H20N2O2S HBr. Розраховано, %: N - 5,97. 2 UA 120847 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Знайдено, %: N - 6,23. 1 Н ЯМР (400 MHz, DMSO-d6) : 3,65 (т, 2Н, СН2СН2ОН), 4,21 (т, 2Н, CH2CH2OH), 6,95 (с, 1Н, CH-S), 7,00-7,72 (м, 14Н, Аr-Н). 1 Приклад 4. Одержання гідроброміду 2-[4-(4 -хлорофеніл)-2-фенілімінотіазол-3-іл]-етанолу (3.4). Суміш 0,01 моль (1,96 г) N-(2-гідроксіетил)-N'-фенілтіосечовини (1) та 0,01 моль (2,34 г) 21 бромо-1-(4 -хлорофеніл)етанону (2.4) кип'ятили в етанолі протягом 1-3 год. Одержаний твердий продукт (3.4) фільтрували, промивали водою і перекристалізовували з метанолу. Вихід - 3.51 г (85 %). Тпл=223-225 °C. Брутто-формула: C17H15ClN2OS HBr. Розраховано, %: N - 6,80. Знайдено, %: N - 6,92. 1 Н ЯМР (400 MHz, DMSO-d6) 5: 3,63 (т, 2Н, СН2СН2ОН), 4,18 (т, 2Н, СН2СН2ОН), 7,05 (с, 1Н, CH-S), 7,41-7,67 (м, 9Н, Аr-Н). Приклад 5. Протизапальні властивості одержаних похідних 2-[4-арил-2-фенілімінотіазол-3іл]-етанолу під шифрами 3.1, 3.2, 3.3, 3.4 досліджували in vivo на мишах. Для скринінгового дослідження була обрана модель локального запалення, викликаного введенням 1 % розчину гістаміну у лапу мишей. Введення екзогенного гістаміну різко збільшує проникність стінок капілярних судин, що викликає обмежений набряк тканин у місці введення. За даними літератури максимальний набряк після введення гістаміну спостерігається на 0,5-1 годину [2]. Товщину стоп (мм) вимірювали до і через 0,5, 1, 2 години після введення флогогену. Досліджувані протестовані зразки (ТЗ) вводили у вигляді водної суспензії за 40 хвилин до введення екзогенного гістаміну у діапазоні доз 1-10 мг/кг. Як препарат порівняння використовували таблетки "Кларитин" виробництва ШЕРІНГ ПЛАО, Бельгія. Під час експерименту тварини знаходилися у віварії при t°=18-240C, вологості 50-60 %, природному світловому режимі "день-ніч", у пластикових клітках, на збалансованому харчовому раціоні відповідно до діючих норм. Дослідження проведені з дотриманням правил "Європейської конвенції по захисту хребетних тварин, яких використовують для експериментальних та наукових цілей" (Страсбург, 1986 р) [3]. Отримані експериментальні дані виражали через середнє та мінімальне і максимальне значення варіаційного ряду. Статистичний аналіз отриманих даних проводили із застосуванням непараметричного методу Крускала-Уоліса та критерію Вілкоксона Мана-Уїтні. Відмінності між контрольною та дослідними групами вважали статистично значущими при р