Композиційний вазодилататорний препарат

1. Композиційний вазодилататорний препарат на основі щонайменше одного донатора NO-груп і щонайменше одного промотору зазначеного донатора з використанням аденозинтрифосфату (АТФ), який відрізняється тим, що донатор NO-груп вибраний з групи, що складається з молсидоміну і динітрату ізосорбіту, а промотором служить коор 3 37115 4 менше 5-6 годин, а іноді - до 12 годин [CD Mosby's, бін не здатний переносити кисень, остільки у USA. 2003]. пацієнтів, які довгий час приймають препарати на Таким чином, нітросорбид, який достатньо заоснові нітросполук, виникає тканинна гіпоксія, стосовувати 2-3 рази на день, помітно перевершує включаючи, звісно, і смертельно небезпечну для нітрогліцерин як профілактичний вазодилататоркардіологічних пацієнтів гіпоксію міокарду. ний (і як також профілактичний антиангінальний) Особливо швидко (за два дні підряд) викликає засіб. метгемоглобінемиію такій донатор NO-груп, як Проте при пероральному прийомі він звичайно нітропрусид натрію. Тому його застосовують рідко діє не раніше, ніж через 30 хвилин. Сублінгвальне (у вигляді ін'єкцій і лише під наглядом лікаря) певведення прискорює настання лікувального ефекреважно для купірування серцевих болів на фоні ту, але не настільки, щоб вважати нітросорбид гіпертонічних кризів. кращім за нітрогліцерин при самостійному купіруПриродно, що не припиняється пошук доскованні нападів стенокардії пацієнтами [ор cit CD наліших вазодилататорних препаратів, які повинні Mosby's]. Тому для таких потреб динітрат ізосоркомплексно відповідати таким умовам: бита звичайно застосовують в стаціонарі шляхом (1) бути придатними як для купірування напавнутрішньовенних ін'єкцій. І, нарешті, навіть в подів серцевого болю, так і для профілактики і лікумірних разових дозах він викликає головний біль, вання захворювань, що викликають такі напади запаморочення, слабкість, зниження артеріально(2) забезпечувати швидкий і стійкий в часі тего тиску (аж до колапсу), н удоту, та хікардію і т.д. рапевтичний ефект при застосуванні якомога Встановлено, що в організмі людини нітросорменших разових доз і бид трансформується в мононітрат ізосорбиту, (3) давати якомога менше помітних побічних який проявляє лікувальний ефект і тому сам по ефектів. собі придатний як донатор NO-груп. Мононітрат Частину цих вимог можна виконати, застосоізосорбита мало токсичний і тому допустимий у вуючи молсидомін, який, під впливом ферментів високих разових дозах (від 20-30 мг до 240 мг). печінки, швидко перетворюється в донатор NOПри пероральному прийомі він всмоктується з груп, що позначається SIN1A [Окороков A.M. Лікутравного тракту і надовго затримується в кровоновання внутрішніх хвороб. В 4-х томах. М-: 2000, т. сному руслі, забезпечуючи тривалий і стабільний 3, с.142.]. терапевтичний ефект. Молсидомін при сублінгвальному застосуванні На жаль, для купірування нападів стенокардії в разовій дозі всього 2 мг, що еквівалентно 5 мг мононітрат ізосорбиту непридатний так само, як і нітросорбиду, через 5-10 хвилин дає виражений нітросорбид, бо починає діяти через 30-40 хвилин вазодилататорний (і антиангінальний) ефект і діє після прийому. Мало того, він дає ті ж побічні ефепротягом 5-6 годин. На відміну від нітросполук, він кти, що і нітросорбид, і ці ефекти звичайно тим не зачіпає тіолові (SH) групи в компонентах припомітніші і тривалі, чим вище разова доза. Навіть родних ферментних систем людини (і тому не вивихідна доза 20 мг мононітрату ізосорбиту викликликає швидке звикання і тахіфілаксію), активує кає важкий головний біль щонайменше у 10% хвофермент гуанілатциклаза, який блокує надхорих, а більші дози ще частіше супроводжуються дження в клітки іонів Са2+ і цим сприяє розслабзапамороченням, слабкістю, гіпотензією, тахікарділенню стінок кровоносних судин. Ці переваги зуєю і нудотою [ор cit CD Mosby's]. мовили застосування молсидоміна переважно для Тому багато пацієнтів відмовляються від запрофілактики нападів стенокардії. стосування цього засобу. На жаль, і цей препарат (навіть в малих разоЛікарям-кардіологам добре відомий як донавих дозах до 8 мг) може викликати ті ж (хоч і менш тор NO-груп й тетранітрат еритритілу (ериніт). Йовиражені) побічні ефекти, що й нітросполуки. го разов доза 10 мг викликає терапевтичний ефект Можливо, в майбутньому з'являться ефективлише через 20-30 хвилин при пероральному і ченіші прості вазодилататорні препарати. Проте лірез 15-20 хвилин при сублінгвальному прийомі [ор карі і фармакологи добре знають, що комбінуванcit Ма шковский М.Д., т.1, з. 383.]. Це виключає заня щонайменше двох порізно відомих препаратів стосування ериніту для купірування гострого болю. нерідко здатне усилити корисні і/або ослабити поПобічні ефекти прийому ериніту ті ж, що і у інших бічні ефекти їх роздільного застосування. Таке вказаних вище донаторів NO-груп. Тому його викомбінування може бути цілеспрямованим і давати пуск виправданий лише тим, що підбір одного з цілком очікувані результати, якщо механізм дії таких донаторів з урахуванням індивідуальної чутокремих препаратів добре вивчений. ливості пацієнтів іноді ослабляє небажані наслідки Наприклад, відомо, що звикання до нітроспотривалого лікування ІБС і, зокрема, стенокардії. лук обумовлено зниженням концентрації SH-груп у З аналогічних причин в арсеналі профілактичферментних системах людського організму. них вазодилататорних (і, у тому числі, антиангінаТому пацієнтам, які потребують тривалого (не льних) засобів присутній етилнітрат нікотинової менш 1 місяця) прийому нітросполук як вазодилакислоти (нікорандил), молекули якого містять NOтаторних профілактичних (і антиангінальних) засогрупи. Він сприяє відкриттю К-каналов клітинних бів, нерідко додатково призначають прийом таких мембран, що зменшує приток іонів кальцію в клітки традиційних джерел SH-груп, як сірковмісні аміноз відповідним розслабленням стінок кровоносних кислоти ацетилцистеїн, метионін і унітіол. Рекомесудин. ндації щодо їх застосування зазвичай включені в Загальний недолік всіх нітросполук як донатоприкладені до аптечних упаковок інструкції для рів NO-груп полягає в тому, що вони можуть виспоживачів донаторів NO-груп. кликати метгемоглобінемію. Оскільки метгемогло 5 37115 6 На жаль, навіть допоміжна компенсаційна теПоставлена задача вирішена тим, що компорапія не відновлює повною мірою активність ферзиційний вазодилататорний препарат на основі ментів, «відповідальних» за засвоєння більшості щонайменше одного донатора NO-груп і щонайдонаторів NO-груп. Тому для подолання тахіфіламенше одного промотора такого донатора, згідно з ксії пацієнти нерідко вимушені або переривати корисною моделю, містить промотор, вибраний з прийом призначеної нітросполуки, залишаючись групи, яка складається з узятих у фармацевтичне беззахисними перед болем щонайменше на декіприйнятних кількостях аденозинтрифосфорної лька днів, або за допомогою лікаря підшукува ти кислоти (АТФ), аденозиндифосфорної кислоти, інші ліки для купірування нападів стенокардії. аденозинмонофосфорної кислоти (АМФ), аденоКлініцистам відомо, що такі загальнодоступні зину, дипіридамолу, або комбінації щонайменше двох зазначених сполук. b -адреноблокатори, як пропранолол, метопролол, Корисна модель заснований на несподіваному бісопролол тощо-, можуть бути використані на експериментальному відкритті того факту, що вкафоні прийому донаторів NO-груп для зменшення зані речовини служать ефективними промоторами потреби міокардіоцитів в кисню. донаторів NO-груп. Як показано далі, це дозволиПроте поєднання донаторів NO-груп з b ло знизити разові дози донаторів NO-груп і, відпоадреноблокаторами звичайно викликає як побічвідно, різко ослабити (а нерідко - виключити) побіний ефект артеріальну гіпотонію, швидкість розвичні ефекти їх застосування. тку і вираженість якої дуже різна у різних пацієнтів. Перша додаткова відмінність полягає в тому, Природно, що лікарі повинні враховувати цей факт що препарат містить як промотор речовину, вибпри підборі окремих донаторів NO-груп і b рану з групи, яка складається з: солі, що містить адреноблокаторів відповідно до конкретних випададенозин або його фосфориловану похідну і катіон ків і призначенні їх індивідуальних доз. Тому викалію, або магнію, або натрію; координаційну спопуск стандартних композиційних вазодилататорлуку магнію з аденозином або його фосфорилованих препаратів, що містять компоненти обох ною похідною; солі, що включає таку координаційвказаних типів, практично недоцільний. ну сполуку і додатково катіон калію, або магнію, Отже, створення композиційних вазодилатаабо натрію; і комбінації вказаних сполук. Практичторних препаратів, які підвищували б ефективність но всі ці субстанції дозволені до клінічного застодонаторів NO-груп і знижували б вірогідність розсування, доступні на ринку і легко можуть бути витку і вираженість побічних ефектів, залишається введені в композиційні вазодилататорні препараактуальною задачею. ти. Одним з таких препаратів, найближчих до Друга, самостійна або додаткова до першої пропонованого нижче препарату за те хнічною сутвідмінність полягає в тому, що препарат містить тю, є «краплі Вотчала». Вони містять спиртовий молсидомін як донатор NO-груп і аденозин або розчин донатора NO-груп (нітрогліцерину) і промойого фосфориловану похідну як промотор. Такі тора у вигляді суміші валідолу і настоянок валеріпрепарати, за експериментальними даними, найани, конвалії і красавки (ор cit Машковский М.Д. перспективніші для купірування і профілактики т.1, с. 378-379). нападів стенокардії. Ці ліки звичайно застосовують для купірування Третя, додаткова до другої відмінність полягає і, рідко, для профілактики нападів стенокардії. Вав тому, що препарат містить як промотор аденозилідол звичайно ослабляє супутній застосуванню нмонофосфорну кислоту (АМФ). В людському орнітрогліцерину головний біль. Настоянки вказаних ганізмі вона є проміжним продуктом синтезу ендотрав мають седативну і спазмолітичну дію і тим генного АТФ і тому цілком прийнятна як інгредієнт підвищують вазодилататорну ефективність нітропереважно профілактичних вазодилататорних гліцерину. препаратів. Але краплі Вотчала лише незначно переверЧетверта, додаткова до другої відмінність пошують звичайний спиртовий розчин чистого нітролягає в тому, що препарат містить АТФ як промогліцерину за тривалістю вазодилататорного ефектор. Такий препарат найефективніший як при купіту, внаслідок чого їх застосування для руванні нападів стенокардії, так і в лікуванні інших профілактики нападів стенокардії проблематичне. захворювань, симптомами яких служать гострі Далі, валідол (навіть у високих дозах) слабо пронапади серцевого болю. мотує дію нітрогліцерину. І, нарешті, добавки наП'ята додаткова відмінність полягає в тому, стоянок конвалії і красавки можуть викликати защо препарат містить як донатор NO-груп молситримку сечовипускання, запір, тахікардію і розлади домін і як промотор координаційну сполуку на осдіяльності ЦНС. Ці побічні ефекти особливо помітнові магнію і АТФ як основного ліганду. Цей прені у літні х пацієнтів, які частіше за інших страждапарат не викликає звикання і забезпечує не тільки ють на серцеві захворювання. ефективне купірування нападів стенокардії, але і В основу корисної моделі покладена задача загальнозміцнюючу дію на серцево-судинну сисшляхом уточнення складу створити такий компотему. зиційний вазодилататорний препарат, який мав би Шоста, додаткова до п'ятої відмінність полягає виражені купірувальну і стійку профілактичну вав тому, що координаційна сполука на основі магзодилататорну дію при різкому зниженні разової нію і АТФ як основного ліганду містить щонаймендози вибраного донатора NO-груп в порівнянні з ше один додатковий ліганд, вибраний з групи, що його традиційною терапевтичною дозою і тим саскладається з карнітину, глюконової кислоти, креамим знижував би ризик ускладнень при лікуванні і тинфосфата, параамінобензойної кислоти, аспапрофілактиці стенокардії. рагінової кислоти, гліцину, кетоглутарової кислоти, 7 37115 8 аргініну і янтарної кислоти. Всі вони дозволені до або по схемі (1) МgСl2*6Н2O + Na2H2 ATP + клінічного застосування, а їх введення у вазодилаHGluc + 3NaOH ® Na3Мg(Сluc)(АТР)*6Н2O + 2NaCl таторні композиції дозволяє модифікувати лікува+ 3H2, льний ефект з урахуванням перебігу основного або по схемі (2) захворювання у різних пацієнтів. МgО + Na2H2 ATP + HGluc + NaOH ® Сьома, додаткова до п'ятої відмінність полягає Nа3Мg(Сluс)(АТР)*6Н2O + 2Н2O в тому, що разова доза препарату містить від Синтез по першій схемі починали з розчинен0,0000002 до 0,00003 моля молсидоміна і від ня 1 г-екв гексагідрата хлориду магнію МgСl2*6Н2O 0,000001 до 5,0 моля АТФ, що входить до складу у мінімальній кількості дистильованої води. Далі в координаційної сполуки. Препарати такого типу цей розчин послідовно при перемішуванні вводили найбажані для швидкого (протягом кількох хвилин) дози водних розчинів, що містили 1 г-екв глюконокупірування нападів стенокардії і для їх профілаквої кислоти HGluc і 1 г-екв динатрієвої солі АТР. тики при тривалому прийомі в особливо важких Після повного розчинення АТР до розчину додавипадках. вали 3 г-екв гідроксиду натрію NaOH. Отриманий Восьма додаткова відмінність полягає в тому, розчин упарювали в ротаційному випарнику до що препарат містить як донатор NO-груп нітрогліотримання в'язкого масла. Цільовий продукт висацерин і як промотор координаційну сполуку на осджували етанолом і залишали на добу при темпенові магнію і АТФ як основного ліганду. Це забезратурі від 2°С до 4°С. Матковий розчин декантувапечує ефективне купіруванння важких нападів ли, склоподібний осад заливали етанолом і стенокардії. розтирали до отримання порошку. Порошок (з неДев'ята, додаткова до восьмої відмінність позначною домішкою хлориду натрію) фільтрували, лягає в тому, що разова доза препарату містить промивали етанолом і сушили на повітрі до повід 0,0000002 до 0,00003 моля нітрогліцерину і від стійної маси. 0,000001 до 5,0 моля АТФ, що входить до складу Синтез по другій схемі починали з приготуванкоординаційної сполуки. Препарати такого типу ня водного розчину, що містив 1 г-екв Hgluc. Потім особливо переважні для швидкого (протягом кільв нього при нагріванні і вводили при перемішуванкох хвилин) купірування нападів стенокардії. ні 1 г-екв оксиду магнію МgО і 1 г-екв динатрієвої Десята додаткова відмінність полягає в тому, солі АТР, додавали 1 г-екв NaOH, а далі цільовий що препарат містить як донатор NO-груп динітрат продукт одержували, як описано вище. ізосорбиту і як промотор координаційну сполуку на Аналогічно одержували координаційні сполуки основі магнію і АТФ як основного ліганду. Ці премагнію з аденозином, аденозиндифос-форною парати бажані для тривалої профілактики нападів кислотою і АМФ як основними лігандами, і креатістенокардії. Найкращі приклади здійснення кориснфосфатом, карнітином, гліцином, аргініном, паної моделі раамінобензойною кислотою, аспарагіновою кисДалі суть корисної моделі пояснюється: лотою, кетоглутаровою кислотою і янтарною (1) описом способів отримання експериментакислотою як додатковими лігандами. льних лікарських форм; Надалі способи приготування експеримента(2) описом експериментів на лабораторних льних зразків вказаних далі препаратів згідно з моделях і в доклінічних умовах і отриманих рекорисною моделлю включали наступні звичайні зультатів порівняно з результатами дії загальнооперації: прийнятих препаратів; розрахунок необхідних доз, що проводили згі(3) методичними рекомендаціями по застосудно з відомими фахівцям методами, ванню препаратів згідно корисної моделі для купідозування (зважування) вибраних інгредієнтів і рування і лікування нападів стенокардії і її ускладїх змішування в стерильних умовах до отринень. мання однорідних мас. (1) Спосіб отримання експериментальних ліФахівцю зрозуміло, що приготування твердих і карських форм. рідких лікарських форм з необхідним вмістом субДля виготовлення експериментальних лікарсьстанцій не є особливо важким. ких форм застосовували: (2) Експериментальна перевірка препаратів як ингредієнти-донатори NO-груп, включаючи згідно з корисною моделлю молсидомін, - доступні фармакопейні препарати Препарати згідно з корисною моделлю були або чисті субстанції для виготовлення таких предосліджені: паратів і в лабораторних умовах на тваринах, всі маніяк ингредієнти-промотори - або готові субстапуляції з якими виконували під этаминалнції, або хімічні реактиви з якістю не нижче «хч» натрієвим (40 мг/кг) наркозом (хімічно чисті), або субстанції, самостійно синтезов лабораторних умовах на життєздатних клівані загальнозрозумілими для хіміків способами. тинних культурах у вигляді смужок судин (зокрема, Так, самостійно були синтезовані координавирізаних з аорти кроликів) і ційні сполуки на основі магнію і АТФ (латинське на людях-добровольцях, бо всі використані позначення АТР) як основного ліганду і додаткодля цього інгредієнти порізно дозволені до клінічвих лігандів. Наприклад, гексагідрат динатрієвої ного застосування і були узяті в дозах істо тно месолі аденозин-5'-трифосфатоглюконато-магнію (II) нше за допустимі разові дози. з емпіричною формулою Nа3Мg(Gluc)(АТР)*6Н2O Для довідки можна вказати, що в експерименсинтезували: тах за визначенням гострої токсичності на щурах при внутрішньочеревинному введенні LD50 вста 9 37115 10 новлена на рівні 1200 мг/кг для АТФ і 140 мг/кг для Як видно з таблиці 1, всі препарати згідно з молсидоміну. корисною моделю, які містили донатори NO-груп в За наслідками експериментів комплексно оцідозах, в п'ять разів менше за стандартні, і промонювали активність препаратів, широту спектру і тори (зокрема, аденозин, чистий АТФ і координабезпеку їх дії (особливо при тривалому застосуційні сполуки магнию з АТФ і карнітином) виявили, ванні і з урахуванням побічних ефектів) і визначав порівнянні з дією кожного окремо узятого інгреділи ізоефективні дози. єнта, суттєво вищій явно синергетичний вазодилаЧислові дані там, де було можливе, обробляли таторний еффект. Так, терапевтичний індекс чисстатистично. Відповідно, в таблицях знаки (*) після того молсидоміну - 2800, а при застосуванні з АТФ чисел указують, що статистичні відмінності p < -14000. 0,05 порівняно з контролем. Особливості досліджень вазодилататорної Перша група лабораторних досліджень (для ефективності препаратів згідно з корисною модеоцінки антиангінальної дії препаратів згідно з колю на хлоридбарієвій моделі ІБС додатково покарисною моделю) була проведена на моделі ІБС зані в прикладах 1-3. (зокрема, ускладненої порушеннями серцевого Приклад 1. ритму). Експериментальну ІБС викликали внутрішУ морської свинки масою 520 г була зареєстньовенним введенням морським свинкам розчину рована вихідна ЕКГ, яка свідчила про стабільну хлориду барія. Це дозволило: роботу серця. Потім в стегнову вен у був введений спостерігати на зареєстрованих в II стандартрозчин хлориду барію в дозі 4 мг/кг. Через 15 с на ному відведенні від кінцівок електрокардіограмах ЕКГ виявилася політопна шлуночкова екстрасис(ЕКГ) характерну для ішемії депресію сегменту ST толічна аритмія по типу бігемінії, а в синусовому [Мясников А.Л., Чазов Е.И., Шхвацабая И.К., Кипкомплексі була відзначена виражена горизонтальшидзе H.H. Експериментальні некрози міокарду. на депресія сегменту ST більше 2,5 мм М.: Державне видавництво медичної літератури, Негайно в ту ж вену був введений розчин, що 1963, с.32-33] і містив молсидомін (0,01 мг/кг) і аденозин (2 мг/кг). кількісно оцінити вазодилататорну активність Відразу після введення були відзначені перехід в препаратів згідно з корисною моделю, враховуючи синусовий ритм тривалістю більше 20 хв. і формузагальну чисельність піддослідних тварин в групах вання позитивного зубця Т без депресії сегменту і усередині кожної групи - кількість тварин з поруST. шеннями реполяризації і кількість тварин, що виПриклад 2. жили (див. таб. 1). Як і в попередньому прикладі, морській свинці масою 680 г після реєстрації вихідної ЕКГ в стегТаблиця 1 нову вену ввели розчин хлориду барію в дозі 4 мг/кг. Через 23 с на ЕКГ виявилася політопна шлуПорівняльні дані про депресію ST як ночкова екстрасистолічна аритмія по типу бігемінії, показник вазодилататорної ефективності а в синусовому комплексі - виражена горизонтальпрепаратів згідно з корисною моделю на на депресія сегменту ST більше 2,0 мм. хлоридбарієвій моделі ІБС у морських свинок Негайно в ту ж вену ввели розчин, що містив молсидомін (0,01 мг/кг) і АТФ (2 мг/кг), що практично одночасно з завершенням ін'єкції викликало Чисе- Депресія Препарати и дози перехід в синусовий ритм тривалістю більше 20 хв. льність ST, мм і формування позитивного зубця Т без депресії групи сегменту ST. Контроль 10 2,5±0,5 Приклад 3. Молсидомін 0,05 мг/кг 8 0,5* Як і в попередніх прикладах, морській свинці Нітрогліцерин 0,1 мг/кг 6 1,2±0,5 масою 640 г після реєстрації вихідної ЕКГ в стегАденозін 2 мг/кг 6 0,5* нову вену ввели розчин хлориду барію в дозі 4 АТФ 10 мг/кг 6 0,5* мг/кг. Через 20 хв. на ЕКГ виявилася політопна Координаційна сполука маг6 0,5* шлуночкова екстрасистолічна аритмія по типу бінію з АТФ і карнітином 2 мг/кг гемінії, а в синусовому комплексі - виражена гориМолсидомін 0,01 мг/кг + адезонтальна депресія сегменту ST" більше 1,5 мм. 6 0* нозин 2 мг/кг Негайно в ту ж вену ввели розчин, що містив Нітрогліцерин 0,02 мг/кг + нітрогліцерин (0,01 мг/кг) і координаційну сполуку 6 0* аденозин 2 мг/кг магнію з АТФ і глюконовою кислотою (2 мг/кг). ВідМолсидомін 0,01 мг/кг + АТФ разу після введення були відзначені перехід в си6 0* 2 мг/кг нусовий ритм тривалістю більше 20 хв. і формуНітрогліцерин, 0,02 мг/кг + вання позитивного зубця Т без депресії сегменту 6 0* АТФ 2 мг/кг ST. Молсидомін 0,01 мг/кг + коорДруга гр упа лабораторних досліджень (для 6 0* динаційна сполука магнію з оцінки периферичної і легеневої вазоділа-таторної АТФ і карнітином 2 мг/кг дії препаратів згідно з корисною моделю) була Нітрогліцерин, 0,02 мг/кг + проведена на моделі адреналінового набряку лекоординаційна сполука маг6 0* генів. Його викликали внутрішньовенним введеннію з АТФ і карнітином 2 мг/кг ням щурам 0,01% водного розчину гідрохлорида адреналіну (див. таб. 2). 11 37115 12 го впливу адреналіну. Щур був виведений з експерименту згідно протоколу. Вазодилататорна активність препаратів на моПриклад 6. делі адреналінового набряку легенів у щурів У щура масою 180 г була зареєстрована вихідна ЕКГ з ЧСС 430, що свідчило про стабільну роботу серця. Потім в стегнову вену дуже поволі Препарати и разові Чисе- Набряк Вижило, ввели 0,28 мл препарату, що містив нітрогліцерин льність легенів, дози % (0,01 мг/кг) і АТФ (2 мг/кг). ЧСС знизилася до 300. групи % Через 1 хв. в цю ж вену з розрахунку 100 мкг/кг Контроль 10 10(100) 0(0) ввели розчин гідрохлорида адреналіну. Відзначе1 Молсидомін 0,05 мг/кг 6 5(83±15) но лише невелике зменшення дихальних рухів без (16,6±15) будь-яких інших проявів токсичного впливу адре1 Нітрогліцерини,) мг/кг 6 5(83±15) наліну. Щур був виведений з експерименту згідно (16,6±15) протоколу. Аденозин 2 мг/кг 6 4(67±19) 2(33±19) Вазодилататорную ефективність препаратів АТФ 2 мг/кг 6 4(67±19) 2 (33±19) згідно з корисною моделю досліджували також на Координаційна сполусмужках аорти [Peiper U. et al. Activation vascular ка магнію з АТФ і кар6 2(33±19)* 4(67±19)* smooth muscle rat aorta noradrenaline and depolariнітином 2 мг/кг zation: two different mechanism. - Pflugers. Arch., Молсидомін 0,01 мг/кг 1971, V. 330, p. 74-89.]. Спазм судин на таких сму6 2(33±19)* 4(67±19)* + аденозин 2 мг/кг жках моделювали за допомогою перфузійної рідиНітрогліцерин 0,02 ни з надміром іонів К+ [Сперелакис Н. Электрофимг/кг + аденозин 2 6 2(33±19)* 4(67±19)* зиология гладких мышц сосудов. /В книге: мг/кг Физиология и патофизиология сердца. В 2-х тоМолсидомін 0,01 мг/кг мах. - М.: Медицина, 1988, т.2, с.428-470]. Вазоди6 2(33±19)* 4(67±19)* + АТФ 2 мг/кг лататорами служили ацетилхолін (як еталон) і Нітрогліцерин 0,02 препарати згідно з корисною моделю (див. при6 2(33±19)* 4(67±19)* мг/кг + АТФ 2 мг/кг клади 7-9). Зміни довжини смужок реєстрували на Молсидомін 0,01 мг/кг кімографі. + координаційна споПриклад 7. 6 3 (50±20) 3 (50±20) лука магнію з АТФ і На першому етапі смужку аорти кролика закрікарнітином 2 мг/кг пили в кімографі, зміряли її довжину і перфузіруНітрогліцерин 0,02 вали стандартним живильним розчином. Для пемг/кг + координаційна ревірки активності в перфузійну рідину додали 10-6 6 2(33±19)* 4(67±19)* сполука магнію з АТФ і мМ хлориду калію, що викликало скорочення довкарнітином 2 мг/кг жини смужки. Далі цю смужку відмили від іонів калію стандартним живильним розчином, додали в З наведених даних випливає, що малі дози перфузійну рідину 10-6 мМ ацетилхоліну і перекодонаторів NO-груп в поєднанні з промоторами (зоналися в розслабленні судинної тканини. Таким крема, з аденозином, АТФ і координаційними спочином встановили придатність смужки аорти для луками магнію з АТФ і карнітином) в більшості виподальших досліджень. На закінчення першого падків проявляють істотно більшу терапевтичну етапу цю смужку відмили від ацетилхоліну стандадію, ніж кожний з інгредієнтів окремо. ртним живильним розчином. Особливості досліджень вазодилататорної На другому етапі повторно викликали експеефективності препаратів згідно з корисною модериментальний «спазм» смужки аорти додаванням лю на моделі адреналінового набряку легенів пов перфузійну рідину 10-6 мМ хлориду калію і почаказані в прикладах 4-6. ли промивати смужку перфу-зійною рідиною з доПриклад 4. У щура масою 150 г була зареєстбавкою лише нітрогліцерину як донатора NO-груп рована вихідна ЕКГ, що свідчить про стабільну в кількості 10-6 мМ. Ця доза не викликала скількироботу серця. Потім в стегнову вену з розрахунку небудь помітного розслаблення судинної тканини. 100 мкг/кг був введений розчин гідрохлорида адЯвне розслаблення було досягнуте при збільшенні реналіну. Через 1,5 хвилини виявилася шлуночковитрати нітрогліцерину до 10-5 мМ. Виявлену зміну ва политопная екстрасистолія, а через 2,5 хвилини довжини смужки умовно прийняли за 100%. виникло апное, з носика тварини пішла яскравоПриклад 8. червона піна і наступила її загибель. На першому етапі експериментальний Приклад 5. «спазм» смужки аорти кролика викликали, як опиУ щура масою 160 г була зареєстрована вихісано в прикладі 7. Промивка смужки перфузійною дна ЕКГ з ЧСС 450, що свідчило про стабільну рідиною з добавкою лише 10-6 мМ АТФ не виклироботу серця. Потім в стегнову вену дуже поволі кала розслаблення судинної тканини. Після її відввели 0,26 мл препарату, що містив молсидомін мивання від АТФ стандартним живильним розчи(0,01 мг/кг) і аденозин (2 мг/кг). Це знизило ЧСС до ном для перевірки реакції на дію вазодилататорів 400. Через 1 хв. в ту ж вену з розрахунку 100 мкг/кг викликали необхідне розслаблення ацетилхоліввели розчин гідрохлорида адреналіну. В резульном, як описано вище. На закінчення першого етататі відзначили лише невелике зменшення дихапу смужку аорти відмили від ацетилхоліну, як опильних рухів без будь-яких інших проявів токсичносано в прикладі 7. Таблиця 2 13 37115 14 На другому етапі повторно викликали експеСублінгвальний прийом таблеток вказаного риментальний «спазм» смужки аорти, як описано в вище складу через 3,3 мін приводив до зникнення прикладі 7, і промили смужку перфузійною рідиболю і ознак ішемії і аритмії на ЕКГ. ною з добавкою 10-6 мМ нітрогліцерину якдонатора (3) Методичні рекомендації по застосуванню NO-груп і 10-6 мМ АТФ як промотора. Розслабленпрепаратів згідно з корисною моделю для купіруня, порівняно з реакцією судинної тканини на чисвання і лікування нападів стенокардії і її ускладтий нітрогліцерин в кількості 10-5 мМ, досягло нень. 140%. Таким чином, композиція, що включає 10-6 Для купірування нападів стенокардії (навіть на нітрогліцерину і 10-6 мМ АТФ істотно більш ефекфоні гіпертонічного кризу, ускладненого гострою тивна, ніж чистий нітрогліцерин в десятиразове лівошлуночковою недостатністю), бажаний сублінбільшій концентрації. гвальний прийом таблеток, що містять нітрогліцеПриклад 9. рин або молсидомін як донатор NO-груп і АТФ (у Аналогічно прикладу 8 оцінили вазодилататотому числі у складі координаційної сполуки магнію) рну ефективність композиції 10-6 мМ дипіридамолу як промотор. Ці препарати можна без ризику пе(який сам по собі в кількості 10-6 мМ не проявив редозування застосовувати кілька разів підряд з вазодилататорної активності) і 10-6 мМ нітрогліцеінтервалом 3-5 хв. до явного полегшення стану. рину. Саме їх поєднання як промотора і донатора Для профілактики нападів стенокардії напруNO-груп дозволило зафіксувати розслаблення ження (зокрема, коли передбачається фізичне судинної тканини на рівні, близькому до 100%. навантаження) і стенокардії спокою (у літніх хроніДля оцінки вазодилататорної (і, зокрема, анчних хворих) бажані препарати, що містять: тиангінальної) активності препаратів згідно з коритакий донатор NO-груп, як молсидомін, або сною моделю людям-добровольцям призначали динітрат ізосорбиту, або те транітрат еритритілу, для сублингвального прийому таблетки, що місабо етилнітрат нікотинової кислоти, і тять всього 100 мкг молсидоміна як донатора NOтакий промотор, як чистий АТФ, або коордигруп і 20 мг координаційної сполуки магнію з АТФ і наційна сполука магнію з включенням АТФ як карнітином. першого ліганда. Десять таких добровольців (5 чоловіків і 5 жіДля досягнення стійкого лікувального ефекту нок старше 60 років), що страждали стенокардією, ці препарати можна приймати сублінг-вально і/або суб'єктивно відзначили, що купірування нападів ентерально 3-4 рази на добу без помітних побічвідбувалося не пізніше 5 хв. від початку розсмокних дій. тування таблетки. Лише двоє чоловіківДля лікування легеневої гіпертензії бажана добровольців поскаржилися на легкий головний комбінація молсидоміну як донатора NO-груп і чибіль, який проходив через 30-40 хв. Потреба в постого аденозина або чистого АТФ як промотора. В вторному прийомі препарату у 9-і пацієнтів виниособливо важких випадках (зокрема, при первинкала лише наступної доби, а один з них задовольній легеневій гіпертензії) такі препарати можна нявся двократним прийомом. вводити вн утрішньовенне шляхом повільної крапОдинадцятим добровольцем послужив один з линної інфузії. винахідників (див. приклад 10). Препарати згідно з корисною моделю можна, Приклад 10. Згаданий 11-й доброволець 1957 під спостереженням лікаря, застосовувати разом з року народження, лікар за фахом, після досягненіншими засобами для лікування ІБС, гіпертонії і ня 40 років неодноразово відзначав у себе хараклегеневої гіпертензії, включаючи bтерні болі за грудиною, які з'являлися при інтенсиадреноблокатори, блокатори кальцієвих каналів, вному фізичному навантаженні. Ці болі тривали інгібітори ангіотензинперетворювального фермензвичайно до 15 хв. При найраніших проявах біль ту то що). протягом декількох хвилин зникав сам по собі пісЕкспериментально встановлена виражена валя переходу в стан спокою. Потім було потрібно зодилататорна (і антиангінальна) ефективність і сублінгвально застосовувати нітрогліцерин в разодуже низька побічна активність препаратів згідно з вих дозах 0,5 мг. корисною моделю в рекомендованих разових доДобовий моніторинг ЕКГ по Холтеру показав зах. Конкретні лікарські форми препаратів згідно з характерні ознаки ішемії міокарду в області перекорисною моделю просто і зручно виготовляти з городки і верхівки серця, а саме: горизонтальну доступних на ринку субстанцій. депресію сегменту ST більше 1,5 мм нижче за ізоПрийом таких препаратів особливо показаний електричну лінію при виконанні фізичного наванпри ІБС (особливо при нападах лівошлуночкової таження в 50 Вт і одиничні шлуночкові монотопні недостатності), гіпертонічній хворобі (переважно екстрасістоли. Суб'єктивно були відзначені болі за для купірування не ускладнених гіпертонічних кригрудиною після фізичного навантаження. зів) і порушеннях серцевого ритму (особливо на фоні нападів стенокардії). Комп’ютерна в ерстка Г. Паяльніков Підписне Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601