Спосіб лікування або профілактики клінічних розладів, виліковних прогестероном, у пацієнтів жіночої статі

1. Способ лечения или профилактики клинических расстройств, излечимых прогестероном, у пациентов женского пола, включающий введение во влагалище лекарственного средства, содержащего прогестерон и фармацевтически приемлемый носитель, отличающийся тем, что носитель представляет собой сшитый поликарбоксильный полимер, и тем, что лекарственное средство вводят в количестве, достаточном для того, чтобы вызвать секреторное преобразование эндометрия при поддержании уровня прогестерона в сыворотке не больше 6 нг/мл в течение периода продолжительностью по крайней мере 48 часов. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что клиническое расстройство представляет собой отсутствие лютеальной фазы, дисфункциональное маточное кровотечение, эндометриоз, эндометриальную карциному, доброкачественные заболе C2 (54) СПОСIБ ЛIКУВАННЯ АБО ПРОФIЛАКТИКИ КЛIНIЧНИХ РОЗЛАДIВ, ВИЛIКОВНИХ ПРОГЕСТЕРОНОМ, У ПАЦIЄНТIВ ЖIНОЧОЇ СТАТI 37244 вание синтеза простангландина. Прогестерон использовался в фармацевтике при лечении ряда клинических расстройств, таких как отсутствие лютеальной фазы, нарушения маточного кровотечения, эндометриоз, эдометриальная карцинома, доброкачественные заболевания грудных желез, преэклампсия, а также в качестве вспомогательного средства при проведении оплодотворения in vitro, для предотвращения выкидышей на ранних стадиях беременности и для предотвращения эндометриальной гиперплазии при проведении эстроген-заместительной терапии. Наиболее обычными используемыми прогестерональными средствами являются синтетические прогестерональные агенты, применение которых сопровождается нежелательными побочными эффектами, такими как депрессия и удерживание воды. Кроме того, многие прогестины, полученные на основе 19-нор-тестостерона, оказывают обратное эстрогену воздействие на уровни липопротеинов (альфа-липопротеины высокой плотности). С другой стороны, природный прогестерон не вызывает удержания воды, редко связан с проявлениями депрессии и не оказывает отрицательного воздействия на уровни липидов. Было обнаружено, что рак молочной железы - болезнь, поражающая преимущественно женщин в состоянии менопаузы - также связан с прогестероном и, таким образом, связанные с его использованием опасности должны быть как можно более снижены при проведении гормональной заместительной терапии, т.е. при доставке как эстрогена, так и прогестерона. Пролиферация долек терминального протока, с которой начинается большинство заболеваний раком молочной железы, является относительно слабой на фолликулярной фазе (только эстроген) менструального цикла. Затем она усиливается вдвое в середине и в конце лютеальной фазы (эстроген и прогестерон). Таким образом, по-видимому, сочетание эстрогена и прогестерона оказывает более значительное стимулирующее действие на деление клеток, чем один эстроген, несмотря на то, что прогестерон в эндометрии является анти-митотическим агентом. Эти наблюдения привели к разработке гипотезы этиологии рака молочной железы при усилении воздействия эстрогена прогестероном. Эта гипотеза утверждает, что риск заболевания раком молочной железы возрастает при воздействии одного эстрогена, но еще более возрастает при совместном воздействии на эпителий молочной железы эстрогена и прогестерона. Результаты проведенных в Швеции обзорных исследований позволяют предположить на основании данных по скорости митотического деления клеток молочной железы, что риск, связанный с проведением комбинированной гормональной заместительной терапии выше, чем при проведении только эстроген-заместительной терапии. Другой проблемой, которая связана с прогестероном, является депрессия центральной нервной системы. Избыток прогестерона может привести к появлению чувства усталости, и в некоторых случаях прогестерон даже используют в качестве анестетика. Много трудностей возникает при введении пациентам природного прогестерона с требуе мыми уровнями в сыворотке крови и в тканях. При пероральном приеме прогестерон быстро подвергается метаболизму. Смотри, например, H.Adlecruz и F.Martin, J. Steroid Biochem., т.13, с.231-244 (1980) и W.S.Maxcon и J.T.Hargrove, Fertil. Steril., т.44, с.622-626 (1985). Некоторые исследования показали, что значительная концентрация прогестерона в тканях может быть достигнута при использовании дозы 200 мг, после чего уровень прогестерона в сыворотке наблюдался в течение шести часов, но при этом были значительные расхождения данных для разных пациентов. W.S.Maxcon и J.T.Hargrove, Fertil. Steril., т.44, с.622-626 (1985); M.I.Whitehead и др., Вr. Med. J., т.180, с.825-827 (1980); R.Sitruk-Ware и др., Contraception, т.36, с.373-402 (1987). Были также предприняты попытки ректального введения прогестерона с использованием доз прогестерона 25 мг и 100 мг, в результате чего пиковые уровни прогестерона в плазме достигались через 4-8 часов после приема с последующим постепенным снижением, однако при таком способе применения препарата трудно поддерживать его постоянный уровень в плазме. W.S.Maxson, Clinical Obstet. Gynecol., т.30, с.465477 (1987); S.J.Nilllius и E.D.B.Johansson, Am. J. Obstet. Gynecol., T.110, c.470-479 (1971). Прием под язык приводил к быстрому появлению прогестерона в сыворотке и достижению пиковых значений уровня, превышающих базовые значения до 10 раз, но с возвращением к базовому уровню в течение двадцати четырех часов. B.Villanueva и др., Fertil. Steril., 35, с.433-437 (1981). При назальном введении с использованием доз в 20 мг и 30 мг были достигнуты средние максимальные концентрации, равные 2,1 и 4,1 нг/мл, соответственно, через промежутки времени, равные 30 и 240 минут, соответственно. Была предпринята попытка внутримышечного введения прогестерона при величине дозы 100 мг, что привело к достижению концентрации в сыворотке, равной от 40 до 50 нг/мл в течение времени от двух до восьми часов. S.J.Nillius и E.D.B.Johansson, Am. J. Obstek. Gynecol., т.110, с.470-479 (1971). Использование такого способа введения препарата показало, что для достижения результатов такие инъекции необходимо делать каждый день или через день. M.Whitehead и V.Godfree, в книге "Гормональная заместительная терапия" (Hormone Replacement Therapy), издво Churchill Livingston, Edinburgh, с.91 (1992). Был испытан также подкожный способ введения препарата с имплантированием 6 пилюль по 100 мг прогестерона рожавшим женщинам. H.B.Croxatto и др., Acta Endocrinol., т. 100, с. 630 (1982). Уровни прогестерона достигали пиковых значений, равных 4,4 нг/мл в течение первой недели после введения и достигали среднего пикового уровня, равного 1,9 нг/мг через шесть месяцев после имплантации. Имплантаты прогестерона непрактичны при циклической терапии, а кроме того, не достигаются физиологические уровни прогестерона. Было показано, что при локальном применении радиоактивного прогестерона он может поглощаться через кожу. Mauvais-Jarvis, Progesterone и др., J. Clin. Endocrinol. Metab., т.29, с.1580-1587 (1969). Меченые метаболиты выделялись с мочей 2 37244 через 48 часов после локального применения препарата. Однако, поглощение составляло всего 10% от примененной дозы. Высокая жирорастворимость прогестерона приводит к продолжительному удерживанию этого стероида, а экстенсивный локальный метаболизм снижает системное воздействие стероида. Было показано, что лечение методом локального применения прогестерона к молочной железе не оказывает воздействия на эндометриальную гистологию или на сквозное кровотечение. R.Sitruk-Ware J. Clin. Endocrin. Metab., 44, с.771-774 (1977). Прогестерон применялся также вагинально женщинам в постклимактерическом состоянии, получающим эстроген-заместительную терапию. B.Villanueva и др., Fertil. Steril., 35, с.433-437 (1981). Введение 50 мг/мл прогестерона в виде суспензии, содержащей карбоксиметилцеллюлозу и метилцеллюлозу, во влагалище приводило к быстрому поглощению прогестерона через слизистую оболочку влагалища. Гормон немедленно появлялся в периферическом кровообращении, приводя к 10-кратному повышению уровня по сравнению с базовым уровнем в сыворотке (0,34 нг/мл) через 15 минут. Пиковый уровень достигался через 1 или 2 часа и достигал 30-40-кратного превышения базового уровня (12,25 нг/мл). Уровень в сыворотке сохрaнял свои значения в течение следующих семи часов, после чего в течение десяти часов снижался до 3,68 нг/мл. B.Villanueva и др., Fertil. Steril., 35, с.433-437 (1981). Эти исследования позволяют предположить также, что поглощение прогестерона усиливается у женщин, проходящих эстроген-заместительную терапию. Вагинальный способ введения прогестерона осложнен значительной изменчивостью характеристик как для одного и того же, так и для разных пациентов. Побочные явления включали раздражение влагалища и выделения, монилиальный вагинит, зуд и иногда задержки менструации. W.S.Maxon, Clinical Obstet. Gynecol., т.30, с.465477 (1987). Однако, никаких долгосрочных побочных явлений описано не было. Настоящее изобретение включает использование композиции для доставки лекарственного средства на основе сшитого полимера поликарбоновой кислоты, предназначенной для локальной доставки прогестерона во влагалище. Такой метод доставки обеспечивает уровень прогестерона в сыворотке от 1 до 6 нг/мл при сохранении полного эндометриального секреторного превращения. Таким образом низкий уровень прогестерона в кровообращении снижает риск появления побочных явлений при обеспечении защиты от возникновения эндометриального рака. ФИГУРА 1 изображает действие дозы прогестерона 45 мг при введении вагинально через день по настоящему изобретению на уровень прогестерона в сыворотке крови женщин с нарушением овуляции. ФИГУРА 2 изображает действие дозы прогестерона 90 мг при введении вагинально через день по настоящему изобретению на уровень прогестерона в сыворотке крови женщин с нарушением овуляции. ФИГУРА 3 изображает действие дозы прогестерона 180 мг при введении вагинально через день по настоящему изобретению на уровень прогестерона в сыворотке крови женщин с нарушением овуляции. Настоящее изобретение относится к улучшенному способу вагинального введения прогестерона женщинам. Прогестерон, который используется для предотвращения эндометриального рака, должен присутствовать в большом кругу кровообращения и в молочной железе в самых низких концентрациях и минимальное количество дней в течение каждого цикла для оказания антипролиферативного действия в эндометрии, чтобы снизить до минимума риск возникновения рака молочной железы под воздействием прогестерона. Кроме того, низкие уровни прогестерона в сыворотке являются предпочтительными из-за возможной депрессии центральной нервной системы и других возможных побочных явлений. При использовании связывающего биополимера с относительно небольшим содержанием прогестерона для постепенного его выделения во влагалище был обнаружен неожиданный результат, а именно протекание полностью секреторного эндометрия при очень низких уровнях прогестерона в сыворотке, когда риск возникновения рака молочной железы и других связанных с прогестероном побочных явлений минимален. Таким образом, такой способ обеспечивает целевую доставку прогестерона. Превращение эндометрия на секреторной фазе после введения прогестерона рассматривается как индикатор того, что достигается терапевтическое действие прогестерона в эндометрии. Используя настоящее изобретение, можно достичь такого секреторного превращения вагинально введенного прогестерона в эндометрии при сохранении низкой концентрации в циркулирующей сыворотке - от примерно 1 нг/мл до примерно 6 нг/мл, предпочтительно примерно от 1 до 4 нг/мл, более предпочтительно примерно от 1 до 2 нг/мл. По известному уровню техники, включая вагинальные суппозитории, для обеспечения таких же изменений требуются гораздо большие уровни прогестерона в кровообращении, примерно от 10 до 12 нг/мл. "Нормальные" физиологические концентрации прогестерона в сыворотке в лютеальной фазе должны достигать уровня по крайней мере 7 нг/мл для того, чтобы вызвать секреторное превращение эндометрия, и именно это значение физиологической концентрации считалось необходимым для обеспечения секреторных превращений в эндометрии. То, что результаты биопсии эндометрия после использования настоящего изобретения указывают на протекание превращений в секреторной фазе, превосходящих ожидаемые для таких величин уровня прогестерона, говорит о маточной селективности при чрезвлагалищном способе введения. Отсюда был сделан вывод, что часть прогестерона, вводимого чрезвлагалищно, проходит через матку перед попаданием в общий кровоток. Точный механизм такого первоначального прохода через матку остается невыясненным. Для объяснения данных, подтверждающих эффект пер 3 37244 воначального прохождения через матку, может быть предложено три гипотезы: (1) чрезвлагалищно введенный прогестерон может попадать в матку через локальную систему кровообращения, (2) может иметь место прямая диффузия прогестерона в матку и (3) прогестерон может попадать в матку через лимфатическую систему. В поддержку последней гипотезы говорит уже установленный факт, что диссеминация рака влагалища из верхней трети матки обычно происходит вдоль лимфатических сосудов матки. В соответствии со второй гипотезой, прогестерон может пассивно диффундировать через клетки и достигать близкорасположенной матки. С учетом результатов, полученных по настоящему изобретению, можно обеспечить целенаправленную доставку в эндометрий и тем самым уменьшить до минимума расход прогестерона, уровень прогестерона в кровотоке и сопутствующие ему побочные эффекты. Настоящее изобретение приближается к идеальному случаю снижения до минимума риска возникновения рака, связанного с проведением гормональной заместительной терапии. Концентрация прогестерона, вводимого в организм по настоящему изобретению, недостаточна для увеличения скорости митотического деления в дольке терминального протока, но оказывает в то же время положительное действие на эндометрий. Другим преимуществом настоящего изобретения является то, что при дозировании прогестерона от 10 мг до 200 мг для предотвращения рака эндометрия у женщин в состоянии менопаузы, проходящих курс гормональной заместительной терапии, не происходит обращения сосудорасширяющего действия эстрогена на коронарные сосуды. Кроме того, настоящее изобретение свидетельствует о недостаточной полезности комбинированных композиций эстроген/прогестерон и использования комбинированных пероральных контрацептивов для гормональной заместительной терапии. Такие схемы лечения будут подвергать молочную железу ежедневному стимулированию высокими уровнями комбинации эстрогена и прогестерона. Для обеспечения поддержания требуемого уровня прогестерона в сыворотке, равного 1-6 нг/мл, в течение продолжительных периодов времени порядка сорока восьми часов при осуществлении секреторного превращения эндометрия нужно вводить во влагалище от 10 до 200 мг прогестерона в виде системы доставки лекарственного вещества по настоящему изобретению через день в течение двенадцати дней (шесть доз), причем во влагалище будет выделяться в день всего 10-12% масс. действительно введенного прогестерона. Количество прогестерона во вводимой во влагалище системе доставки лекарственного средства, необходимое для достижения требуемого уровня прогестерона в сыворотке, будет изменяться в зависимости от физиологического состояния пациента и скорости выделения полимера, используемого в системе доставки лекарственного средства. Кроме того, если желательно ежед невное или более частое введение доз прогестерона, количество прогестерона в каждой дозе может быть уменьшено. Уровни прогестерона в сыворотке по настоящему изобретению остаются в относительно узком интервале, а именно 1-6 нг/мл, и существенно не колеблются после введения каждой дозы, как это наблюдается по современному уровню техники. Кроме того, хотя уровни прогестерона в эндометрии не могут быть легко определены, по-видимому, обеспечивается эффект достижения устойчивого состояния в эндометрии, поскольку секреторная фаза превращений продолжается в течение всего периода лечения. При введении вагинально 45 мг прогестерона через день по настоящему изобретению достигается с трудом определяемая концентрация в сыворотке, равная от 1 до 3 нг/мл, которая в то же время обеспечивает протекание секреторного превращения. Клинические исследования показали, что такой уровень при введении прогестерона в течение двенадцати дней ингибирует пролиферативное действие эстрогена в эндометрии. При введении через день дозы 90 или 180 мг прогестерона по настоящему изобретению достигается концентрация в сыворотке примерно 4-6 нг/мл, также при сохранении антимитотического действия и эффекта секреторного превращения в эндометрии. Такие увеличенные дозы могут потребоваться для женщин, проходящих процедуры оплодотворения in vitro. При оплодотворении in vitro эндометрий должен приобрести восприимчивость к развивающейся яйцеклетке под воздействием только экзогенных гормонов, что может быть достигнуто путем проведения эстрадиол- (E2) и прогестерон-заместительного курсов лечения. Такой низкий уровень прогестерона в сыворотке поможет избежать проявлений побочного действия прогестерона, например, депрессии центральной нервной системы и риска развития рака молочной железы во время оплодотворения in vitro. Система доставки лекарственного средства по настоящему изобретению описана в патенте США N 4615697, выданного на имя Robinson. Указанная система на основе биоадгезионных полимеров обладает тем преимуществом, что удерживается во влагалище в течение относительно длительных периодов времени, а именно от 48 до 72 часов, тогда как большинство систем доставки лекарственных средств отстают от стенок влагалища менее чем за четыре часа. Полимер удерживает прогестерон и медленно выделяет его с течением времени. Система доставки лекарственного средства позволяет обеспечить непосредственный контакт с эпителием влагалища, что обеспечивает прямую доставку к органу-мишени, как было описано выше. Система доставки неожиданно обеспечивает доставку достаточного количества прогестерона в эндометрий при одновременном поддержании низких уровней в кровотоке, что позволяет осуществить способ направленной доставки прогестерона. Полимеры по патенту США N 4615697 представляют собой сшитые полимеры, в которых по крайней мере восемьдесят процентов мономеров, из которых состоит полимер, содержат по крайней мере одну карбоксильную функциональную груп 4 37244 пу. Предпочтительным полимером для использования по настоящему изобретению является поликарбофил (Polycarbophil, Фармакопея США), который промышленно выпускается фирмой B.F.Goodrich Specialty Polymers (Кливленд, Огайо) под торговой маркой NOVEONR-AA1. Указанные полимеры не должны использоваться в форме солей, поскольку это снижает их биоадгезионную способность. Содержание сшивающего агента должно составлять примерно 0,1-6,0% масс. от полимера, предпочтительно примерно 1,0-2,0% масс. Пригодные сшивающие агенты включают дивинилбензол, N,N-диаллилакриламид, 3,4-дигидрокси-1,5-гексадиен, 2,5-диметил-1,5-гексадиен и аналогичные агенты. Кроме того, в сшитый полимер должны быть включены адъюванты, описанные в патенте США N 4615697, для обеспечения максимальной эффективности системы доставки лекарственного препарата и для комфорта пациента. Такие адъюванты включают смазывающие вещества, пластификаторы, связующие, наполнители, красящие агенты, вкусовые добавки и/или агенты для контроля запаха, агенты для контроля вязкости и аналогичные агенты. Полимеры, описанные в патенте США N 4615697, могут быть модифицированы для регулирования скорости выделения прогестерона, например, путем изменения количества сшивающего агента. В общем, скорость выделения линейно зависит от содержания лекарственного средства в полимере, так что скорость выделения можно рассчитать таким образом, чтобы обеспечить доставку необходимого количества прогестерона с учетом того, что полимер будет оставаться на месте в течение примерно 48 часов. Было определено, что в действительности в течение двадцатичетырехчасового периода выделяется приблизительнo 10-12% от общего количества прогестерона, содержащегося в системе доставки лекарственного средства. Система доставки лекарственного средства, содержащая лекарственное средство, может быть введена во влагалище различными способами, известными специалисту в данной области, например, с использованием плунжера, влагалищного душа или вручную. Предпочтительным способом доставки является использование устройств, описанных в заявках США на промышленный образец NN 07/863879 и 07/862282. Эти устройства представляют собой пустотелые контейнеры продолговатой формы, у которых один конец открытый, на втором конце содержится большая часть лекарственного средства, которое должно быть введено, и которые могут сжиматься. Такие устройства позволяют предварительно произвести дозировку полимера и подлежащего доставке лекарственного средства в закрытый контейнер, который относительно легко может быть использован женщинами. В указанных контейнерах лекарственное средство и полимер находятся в стерильных условиях до момента использования. При использовании контейнеры открываются и вставляются открытым концом во влагалище, после чегo второй конец сдавливается для выдавливания содержимого контейнера во влагалище. ПРИМЕР. Восемнадцать молодых женщин с преждевременной утратой функции яичников, являющиеся кандидатами на искусственное оплодотворение в будущем с использованием донорной яйцеклетки, вызвались добровольцами для проведения исследований. Широко описанные очень высокие показатели проведения успешных оплодотворений при использовании донорской яйцеклетки привели к тому, что в качестве исследуемых моделей для анализа гормонального способа контроля эндометриальной восприимчивости были выбраны эстрадиол- и прогестерон-заместительные курсы лечения. В предыдущих исследованиях было показано, что значительное увеличение или уменьшение уровней лютеального эстрадиола не оказывают влияния на эндометриальную морфологию во время имплантации эмбриона (день 20) или во время поздней лютеальной фазы (день 24), поэтому, вероятно, изменения уровня прогестерона были более важным фактором. У всех пациентов в данных исследованиях была определена окончательная утрата функции яичника по базовому ультразвуковому и гормональному профилю (низкий уровень E2 (эстрадиола) и высокий уровень фолликулостимулирующего гормона). После проведения подробной информации о планируемых исследованиях, были набраны пациенты-добровольцы, которые получили чрескожно E2 в дозах от 0,1 до 0,4 мг с использованием одной или нескольких систем для чрескожного введения (Estraderm™ TTS 100, производства Ciba Pharmaceuticals, Париж, Франция), каждая из которых доставляла 0,1 мг E2 в день. На 15-й день, после предварительного получения E2 в течение 14 дней, пациенты были переведены в клинический исследовательский центр. Утром дня 15 пациенты были рандомизированы для получения одной из трех доз прогестерона. Прогестерон вводился вагинально при помощи системы пролонгированного выделения лекарственного средства, изготовленной в соответствии с настоящим изобретением, которая включала 12,9% масс. глицерина, 4,2% масс. минерального масла, 1% масс. глицерида гидрированного пальмового масла, 0,08% масс. сорбиновой кислоты, 0,18% масс. метилпарабена, 1% масс. CARBOPOL 934P (полученного от B.F.Goodrich), 2% масс. поликарбофила, 4 или 8% масс. прогестерона и вода составляла остальное. Вводились дозы прогестерона 45, 90 и 180 мл, причем для доз 45 мг использовалась композиция, содержащая 4% масс. прогестерона, а для доз 90 и 180 мг - композиция, содержащая 8% масс. прогестерона. Например, для введения дозы 45 мг прогестерона использовалось 1,125 г композиции, содержащей 4% масс. прогестерона. Три дозы прогестерона вслепую случайным образом распределялись на 3 группы по 6 пациентов в каждой группе. Эти дозы были введены в 11 часов утра дня 15 и повторялись через день до дня 25 (в общей сложности 6 приемов). В течение 6 дней пребывания в больнице у пациентов брали обычные пробы крови через каждые 6 часов для определения уровней гормонов (E2, эстрона, лютеинизирующего гормона, фолликулостимулирующего гормона и прогестерона). Также ежедневно проводились трансвагинальные ультразвуковые исследования с использованием зонда высокой разрешающей способности (ATL-HDI, 5-9 МГц). 15-минутная последовательность ультразвукового ска 5 37244 нирования эндометрия записывалась на систему S-VHS для последующего анализа изображения при помощи соответствующей компьютеризованной системы. У 18 пациенток, участвующих в проведении исследований, проводилась эндометриальная биопсия в день 24 (6 пациентов в каждой из групп с различными дозами прогестерона). Помимо обычных проб крови, полученных в течение 6 дней, проведенных в больнице, все пациентки два раза в неделю сдавали пробы крови в течение всего курса лечения. Биопсии эндометрия, полученные от 18 пациенток в день 24, показали полные секреторные изменения эндометриальной стромы, за исключением двух пациенток, у которых наблюдались признаки, обычно появляющиеся в период менструации (менструальный эндометрий). У этих двух пациенток в эндометриальной строме была замечена некоторая степень секреторных изменений. Эти двое пациенток получили дозы 180 и 90 мг, соответственно. Секреторные изменения эндометриальной стромы, наблюдавшиеся у остальных 16 пациенток, показывали полную предецидуализацию. Эхографические данные подтвердили уместность предварительного введения E2, показав индивидуальные значения толщины эндометрия, составляющие от 5 до 12 мм. Уровни прогестерона в сыворотке, наблюдавшиеся в течение первых 6 дней курса лечения прогестероном, показаны на фигурах 1-3, где на каждой из фигур приведены данные для женщин, получивших дозы 45, 90 и 180 мг, соответственно. Представлены усредненные зависимости уровней прогестерона в сыворотке, выраженные в нг/мл от продолжительности проведения курса лечения прогестероном, а заштрихованная область представляет границы 95%-ного доверительного интервала. Видно, что уровни прогестерона, достигнутые при использовании двух больших доз (90 и 180 мг), имеют близкие величины и составляют от 2 до 8 нг/мл. С другой стороны, уровни прогестерона в плазме, достигнутые при введении через день дозы 45 мг имеют более низкие значения и составляют от 1 до 3 нг/мл. С учетом этих данных весьма примечательно, что полное секреторное превращение наблюдалось у всех пациенток, получивших дозу 45 мг. Действительно, на основании имеющихся в литературе данных, а также опыта исследователей, проводивших эксперимент, можно было ожидать, что при таких низких уровнях прогестерона в плазме на 24-й день должны быть получены существенно аномальные эндометриальные биопсии. Фиг. 1 Фиг. 2 6 37244 Фиг. 3 Тираж 50 екз. Відкрите акціонерне товариство «Патент» Україна, 88000, м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101 (03122) 3 – 72 – 89 (03122) 2 – 57 – 03 7