Фармацевтична композиція антидіабетичної дії

Фармацевтична композиція антидіабетичної дії у твердій лікарській формі для перорального застосування, що містить 1,1-диметилбігуаніду 3 вою недостатністю й порушеною функцією печінки [5]. Відомий також антидіабетичний засіб діакамф, що проявляє цукрознижуючу та антиоксидантну дії та містить як діючу речовину (±)-цис-3-(2'бензімідазоліл)-1,2,2триметилциклопентанкарбонову кислоту [6]. Разом з тим, аналіз джерел інформації не виявив даних про гіполіпідемічну дію та позитивний вплив діакамфу на підвищення чутливості тканин до інсуліну. Найближчим аналогом до заявленого засобу серед комбінованих антидіабетичних препаратів, що містять дві діючих речовини та застосовуються для лікування ЦД 2 типу та проявів МС, є глібомет. Як діючі речовини глібомет містить субстанції антидіабетичних засобів метформіну та глібенкламіду у сполученні з фармацевтично прийнятними формоутворюючими допоміжними речовинами [7]. Враховуючи вищезазначені недоліки метформіну та низку побічних дій глібенкламіду таких, як розвиток абсолютної інсулінової недостатності та вторинної сульфоніламідорезистентності [8], застосування глібомету в медичній практиці для лікування ЦД 2 типу та проявів МС також має певні обмеження для пацієнтів з нирковою недостатністю та порушеною функцією печінки. Аналіз патентних та літературних джерел не виявив складу фармацевтичної композиції, аналогічного засобу, що заявляється. У зв'язку з вищенаведеним, для оцінки фармакологічних властивостей запропонованої фармацевтичної композиції глібомет обрано як препарат порівняння. Задачею корисної моделі є створення фармацевтичної композиції антидіабетичної дії з двома діючими речовинами, у якій завдяки уведенню до її складу такої діючої речовини, як (±)-цис-3-(2'бензімідазоліл)-1,2,2триметилциклопентанкарбонова кислота забезпечується зниження терапевтичної дози іншої діючої речовини - 1,1-диметилбігуаніду гідрохлориду і, як наслідок, зменшення побічних дій останнього та одночасний вплив запропонованої фармацевтичної композиції на декілька патогенетичних ланок ЦД 2 типу та проявів МС, що в остаточному підсумку дозволить підвищити ефективність медикаментозної терапії й скоротити витрати на лікування хворих. Поставлена задача вирішується таким чином, що заявлена фармацевтична композиція антидіабетичної дії у твердій лікарській формі для перорального застосування, що містить 1,1диметилбігу аніду гідрохлорид у сполученні з фармацевтично прийнятними формоутворюючими допоміжними речовинами, яка відрізняється тим, що додатково містить (±)-цис-3-(2'-бензімідазоліл)1,2,2-триметилциклопентанкарбонову кислоту при наступному співвідношенні компонентів (мас. %): (±)-цис-3-(2'-бензімідазоліл)1,2,2- 25-30; триметилциклопентанкарбонова кислота 1,1-диметилбігуаніду гідрохло- 50-60; рид фармацевтично прийнятні - решта. 40419 4 формоутворюючі допоміжні речовини Як варіант, корисною моделлю передбачено виконання заявленої фармацевтичної композиції у формі таблеток наступного складу (мас. %): (±)-цис-3-(2'-бензімідазоліл)-1,2,2- 26,67; триметилцикло-пентанкарбонова кислота 1,1-диметилбігуаніду гідрохлорид - 53,33; крохмаль - 6,66; натрій-карбоксиметилцелюлоза - 5,0; натрій-кроскармелоза - 3,34; полівінілпіролідон - 4,0; магнію стеарат - 1,0. Також, як варіант, корисною моделлю передбачено виконання заявленої фармацевтичної композиції у формі желатинових капсул з наступним вмістом (мас. %): (±)-цис-3-(2'-бензімідазоліл)1,2,2-триметилцикло- 25,0; пентанкарбонова кислота 1,1-диметилбігуаніду гідрохлорид - 50,0; лактоза - 24,0; магнію стеарат - 1,0; Заявлена фармацевтична композиція проявляє цукрознижуючий та гіполіпідемічний ефекти, знижує інсулінорезистентність та відновлює функціональну здатність панкреатичних β-клітин і може бути застосована як лікарський засіб для лікування ЦД 2 типу та проявів МС. Проведені авторами численні дослідження фармацевтичної композиції за даною корисною моделлю підтвердили зазначені вище її фармакологічні властивості. Доцільність застосування (±)-цис-3-(2'бензімідазоліл)-1,2,2-триметилциклопентанкарбонової кислоти, як активної речовини фармацевтичної композиції, що заявляється, обумовлена її цукрознижуючою, антидіабетогенною та антиоксидантною властивостями у поєднанні з низькою токсичністю [9]. Вибір 1,1-диметилбігуаніду гідрохлориду, як другої активної речовини фармацевтичної композиції, що заявляється, обумовлений здатністю вказаної сполуки позитивно впливати на такі прояви МС, як інсулінорезистентність, гіпертригліцеридемія, гіперінсулінемія та ін. Фармацевтично прийнятні формоутворюючі допоміжні речовини заявленої фармацевтичної композиції вибирають з переліку речовин, які щонайменше не вступають у взаємодію з діючими речовинами, сприяють їх найповнішому засвоєнню організмом, у кращому випадку потенціюють дію активних речовин, і при цьому забезпечують утворення лікарської форми, яка відповідає сучасним вимогам і є технологічною у виробництві. Корисною моделлю передбачено, що фармацевтично прийнятні формоутворюючі допоміжні речовини являють собою наповнювачі, зв'язуючі, ковзні, розпушуючі та інші речовини, що використовують для приготування пероральних лікарських форм таких, як таблетки та желатинові капсули. Якісний та кількісний вміст фармацевтично прийнятних формоутво-рюючих допоміжних речовин, що входять до складу варіантів запропонова 5 ної фармацевтичної композиції виконаної у формі таблеток та желатинових капсул визначено експериментальним шляхом. У складі заявленої фармацевтичної композиції як фармацевтично прийнятні формоутворюючі допоміжні речовини - наповнювачі можуть бути використані целюлоза, мікрокристалічна целюлоза, модифікований крохмаль, лактоза, маніт, сорбіт, неорганічні солі, такі як карбонат кальцію, кислий фосфат кальцію, у кількості приблизно 025мас. % і, переважно, 5-20мас. % загального вмісту заявленої фармацевтичної композиції. Для додавання до наповнювачів або замість них може бути використано одне або більше зв'язуючих речовин у кількості приблизно 0-25мас. % і, переважно, 0,5-10мас. % загального вмісту заявленої фармацевтичної композиції. Приклади таких зв'язуючих, які придатні для застосування за даною корисною моделлю, включають полівінілпіролідон (молекулярна маса в межах приблизно 500080000 і, переважно, близько 40000), цукор, гідрокси-пропілметилцелюлозу, декстрин, етилцелюлозу, альгінат натрію, поліметакрилат, мальтодекстрин, рідку глюкозу, алюмосилікат магнію, гідроксиетил-целюлозу, аравійську камідь і т.п., а також сполуки на основі воску у вигляді тонкого порошку (менше 500 мікрон), такого як пальмовий віск (віск карнауби), парафін, спермацет, поліетилени або мікрокристалічний віск. Фармацевтична композиція за корисною моделлю включає одну або більше ковзних речовин, таких як стеарат магнію, стеаринова кислота, пальмітинова кислота, стеарат кальцію, тальк близько 0,5-2мас. % загального вмісту заявленої фармацевтичної композиції. Як розпушувачі можуть бути використані альпінова кислота, натрій-карбоксиметилцелюлоза, колоїдний двоокис кремнію, натрій-кроскармелоза, декстрин, алюмосилікат магнію, альпінат натрію й т.п., близько 0,5-3мас. % загального вмісту заявленої фармацевтичної композиції. Проведені авторами численні дослідження встановили, що найбільш ефективними лікарськими формами для заявленої фармацевтичної композиції є таблетки та желатинові капсули для перорального застосування. Для виготовлення зазначених лікарських форм фармацевтичної композиції за корисною моделлю застосовують методи та устаткування, відомі фахівцям у даній галузі. Корисна модель ілюструється такими прикладами. Приклад 1. У місткість змішувача завантажували 0,3996кг крохмалю, 0,300кг натрій-карбоксиметилцелюлози та перемішували 5хв. Надалі до суміші додають 1,6002кг (±)-цис-3-(2'-бензімідазоліл)-1,2,2триметилциклопентан-карбонової кислоти й 3,1998кг 1,1-диметилбігуаніду гідрохлориду та продовжували перемішувати протягом 10хв. До одержаної суміші додавали 0,240кг 10% водного розчину полівінілпіролідону та перемішували до повного розподілу води. Вологе гранулювання одержаної маси проводили на грануляторі з розміром отворів 1,5мм. 40419 6 Одержаний гранулят висушували у сушильній шафі при 60°С до вологості 3-4%, обпудрювали 0,20004кг натрій-кроскармелози та надалі піддавали сухому гранулюванню через сітку з розміром отворів 1,0мм з подальшим обпудрюванням одержаного грануляту 0,060кг магнію стеарату. Таблетування грануляту проводили на таблетковому пресі, який придатний для одержання даної лікарської форми. Одержували 10000 таблеток середньої маси 600 мг з таким складом (мас. %): (±)-цис-3-(2'-бензімідазоліл)-1,2,2- 26,67; триметилцикло-пентанкарбонова кислота 1,1-диметилбігуаніду гідрохлорид - 53,33; крохмаль - 6,66; натрій-карбоксиметилцелюлоза - 5,0; натрій-кроскармелоза - 3,34; полівінілпіролідон - 4,0; магнію стеарат - 1,0. Одержані за вказаною технологією таблетки заявленої фармацевтичної композиції відповідають встановленим вимогам за технологічними показниками та мають ефективну фармакологічну дію. Приклад 2. У місткість змішувача завантажували 2,4кг лактози, 2,5кг (±)-цис-3-(2'-бензімідазоліл)-1,2,2триметилциклопентанкарбонової кислоти й 5,0кг 1,1-диметилбігуаніду гідрохлориду та перемішували суміш протягом 10хв. Вологе гранулювання одержаної маси проводили на грануляторі з розміром отворів 1,0мм. Одержаний гранулят висушували у сушильній шафі при 60°С до вологості 3-4% та надалі піддавали сухому гранулюванню через сітку з розміром отворів 0,5мм з подальшим опудрюванням одержаного грануляту 0,1кг магнію стеарату. Капсулювання грануляту проводили на апараті, який придатний для одержання желатинових капсул. Одержували 10000 капсул середньої маси 1000мг з таким складом (мас. %): (±)-цис-3-(2'-бензімідазоліл)-1,2,2триметилцикло-пентанкарбонова кис- 25,0; лота 1,1-диметилбігуаніду гідрохлорид - 50,0; лактоза - 24,0; магнію стеарат - 1,0. Одержані за вказаною технологією капсули відповідають встановленим вимогам за технологічними показниками та мають ефективну фармакологічну дію. Приклад 3. Дослідження впливу фармацевтичної композиції, що заявляється, на показники глюкозного гомеостазу у щурів з МС. Дослідження проведене на 20 статевозрілих щурах самцях лінії Вістар. Модель МС індукували хронічним введенням фруктози (200мг/л з питною водою протягом 6 тижнів) [10]. Прийнято вважати, що висока концентрація фруктози може порушувати ранні етапи трансдукції інсулінового сигналу, а саме процеси фосфорилювання інсулінового рецептору й інсулін-рецепторного субстрату (IRS-1) [11]. Заявлену фармацевтичну композицію та препарат-порівняння глібомет уводили тваринам перорально за допомогою зонду в дозах 75мг/кг маси 7 40419 тіла тварини у вигляді водної суспензії із Твіном-80 протягом 4 тижнів, починаючи з 3-го тижня експерименту. Контрольній групі тварин відповідно за аналогічною схемою уводили плацебо - 3-5% тонкодисперсну водну емульсію Твіну-80. Стан глюкозного гомеостазу піддослідних тварин оцінювали за показниками глікемії, інсулінемії й внутрішньочеревинного тесту толерантності до глюкози (ВЧТТГ) (3 г/кг маси тіла тварини). Площу під глікемічними кривими (AUC - area under curve) при проведенні ВЧТТГ розраховували за допомогою комп'ютерної програми «Mathlab». Базальну інсулінемію визначали радіоімунологічним методом «подвійних антитіл» за допомогою наборів «риоИНС-ПГ-125І». Коефіцієнт чутливості до інсуліну 8 розраховували за допомогою короткого інсулінового тесту [12]. Статистичний аналіз одержаних результатів проводили за методами варіаційної статистики за допомогою стандартних пакетів програм Ехеї (версія 7), Biostat і Statistica (Stat. Soft. Inc., USA). Порівняння двох груп з нормальним розподілом здійснювали із застосуванням параметричного класичного t-критерію Ст'юдента для незалежних вибірок і модифікованого tкритерію Ст'юдента з розділювальними оцінками дисперсій. Розбіжність результатів вважали статистично достовірними при р0,05 6,00±0,31 Фруктоза + глі-бомет Р1>0,05 (75 мг/кг) Р2>0,05 5,25±0,26 Фруктоза + заявлена Р1>0,05 фармацевтична компоР2>0,05 зиція (75 мг/кг) Р3>0,05 Група тварин, доза Базальна інсулінемія, ммоль/л 75,40±8,34 152,31±7,13 Р1