Кристалічна форма оланзапіну, спосіб її одержання і фармацевтична композиція

1 Поліморфна модифікація оланзапшу - Форма II, яка має типову дебаєграму, що представлена нижченаведеними міжплощинними відстанями d(A) 10,2689 8 577 7,4721 7,125 6,1459 6,071 5,4849 5,2181 5,1251 4,9874 4,7665 4,7158 4,4787 4,3307 4,2294 4,141 3,9873 3,7206 3,5645 3,5366 3,3828 3,2516 Цей винахід має відношення до нової форми 2-метил-4-(4-метил-1-піперазиніл)-10Н-тіено [2,3-Ь] [1,5] бенздіазепша (яку у подальшому називають за його родовою назвою "оланзапшом"), більш конкретно, до нової кристалічної форми цієї сполу 3,134 3,0848 3,0638 3,0111 2,8739 2,8102 2,7217 2,6432 2,6007 2 Форма II за п 1, яка є, по суті, чистою 3 Форма II за п 2, до складу якої входить менш ніж, приблизно, 5% Форми І у ВІДПОВІДНОСТІ з ви щенаведеним визначенням 4 Форма II за п 3, до складу якої входить менш ніж, приблизно, 2% Форми І у ВІДПОВІДНОСТІ з ви щенаведеним визначенням 5 Форма II за будь-яким з пп 1-4, яка є вільною від сольвату 6 Форма II за будь-яким з пп 1-4, яка є безводною 7 Фармацевтична лікарська форма, до складу якої, як активний інгредієнт входить Форма II, як заявлено у будь-якому з пп 1-6, пов'язана з одним або більшою КІЛЬКІСТЮ її фармацевтичне прийнятних носив, наповнювачів або розріджувачів 8 Фармацевтична лікарська форма за п 7, яка є таблеткою 9 Спосіб одержання Форми II, який включає суспензування технічно чистого оланзапшу у етилацетаті у безводних умовах та кристалізування Форми II з утвореного таким чином розчину 10 Поліморфна модифікація оланзапшу - Форма II, для використання при лікуванні стану, вибраного з групи, до складу якої входять психоз, шизофренія, шизоідоподібний розлад, тривога у легкій формі, шлунково-кишковий розлад та гострі маніакальні стани ки та її фармацевтичних лікарських форм, до складу яких ця нова форма входить, як активний інгредієнт Було синтезовано і визначено властивості нової кристалічної форми оланзапшу, яка посідає О ю (О 44765 явні переваги у порівнянні з раніш відомою фор3,9873 мою, тобто матеріалом, котрий утворювали з ви3,7206 користанням методів, описаних у патенті США № 5 3,5645 229 382 (який згадують у подальшому, як "патент 3,5366 '382"), і котрий чітко відрізняється від неї за допо3,3828 могою рентгенівської діфрактометрм Як було 3,2516 встановлено, перша форма оланзапша (яку у по3,134 дальшому називають "Формою 1"), утворена ме3,0848 тодами, описання яких наведено у патенті '382, є 3,0638 метастабільною і не дуже добре придатною для 3,0111 комерційного використання у фармацевтичних 2,8739 лікарських формах Однак, у ВІДПОВІДНОСТІ З ЦИМ 2,8102 винаходом, було встановлено, що нововідкритий 2,7217 другий поліморф оланзапіна, який у подальшому 2,6432 буде називатися "Формою II", може бути отрима2,6007 ний у високочистій формі, вільний від Форми І та Типовий приклад дебаєграми для Форми II назабруднення такими розчинниками, як вода або ведено далі, де d представляє міжплощинну ацетонітрил, яка є стійкою, фармацевтичне вдавідстань, а 1/11) -типову відносну інтенсивність лою і, ВІДПОВІДНО, добре адаптованою для коD l/h мерційного використання у фармацевтичних 10,2689 100,0 лікарських формах, наприклад, таблетках 8,577 7,96 Оланзапін виявився багатообіцяючим препа7,4721 1,41 ратом при лікуванні психопатичних хворих і зараз 7,125 6,50 піддається випробуванням з цією метою На жаль, 6,1459 3,12 оланзапін, утворений за допомогою методів, опи6,071 5,12 саних у патенті V382, як правило має колір, який є 5,4849 0,52 небажаним для комерційного використування, 5,2181 6,86 особливо тому, що колір, як було встановлено, 5,1251 2,47 змінюється з часом, якщо препарат піддається 4,9874 7,41 впливу повітря Навіть обробка оланзапіну, утво4,7665 4,03 реного за допомогою методів, описаних у патенті 4,7158 6,80 '382, вуглецем, не ліквідує повністю небажаний 4,4787 1,48 колір Такий фармацевтичний препарат, який 4,2294 23,19 змінює колір у плині часу, може спричинювати 4,141 11,28 особливе збентеження у психопатичних хворих, 3,9873 9,01 якщо буде вибрана дозована лікарська форма, 3,7206 14,04 наприклад, таблетки, з явними змінами кольору 3,5645 2,27 Таким чином, необхідна більш висока чистота і 3,5366 4,85 відсутність змін кольору Новий поліморф цього 3,3828 3,47 винаходу надає саме ті бажані фармацевтичне 3,2516 1,25 вдалі та необхідні властивості, які потрібні для 3,134 0,81 лікувального препарату, що підлягає введенню 3,0848 0,45 психопатичним хворим, має задовільну кольорову 3,0638 1,34 СТІЙКІСТЬ, та є, по суті, вільним від небажаних 3,0111 3,51 сольватуючих речовин, наприклад, води та аце2,8739 0,79 тонітрил у 2,8102 1,47 Цей винахід надає поліморф оланзапіну Фор2,7217 0,20 ми II, яка має типову дебаєграму, що представле2,6432 1,26 на наведеними міжплощинними відстанями 2,6007 0,77 d Представлені дебаєграми було отримано за 10,2689 допомогою рентгенівського дифрактомеру Sie8,577 mens D 5000, який має мідне джерело ви7,4721 промінюванняКа з довжиною хвилі А = 1,541 А 7,125 Цей винахід, далі надає поліморф Форми II у, 6,1459 по суті, чистій формі 6,071 Цей винахід надає також фармацевтичну 5,4849 лікарську форму, наприклад, таблетку, до складу 5,2181 якої входить Форма II, як активний інгредієнт, 5,1251 пов'язана з одним або більшою КІЛЬКІСТЮ фарма4,9874 цевтичне прийнятних наповнювачів У іншому 4,7665 варіанті втілення цього винаходу надається метод 4,7158 використання Форми II для лікування психотичного 4,4787 стану, тривоги у легкій формі, шлунково-кишкових 4,3307 станів, а також забезпечення фармацевтичних 4,2294 лікарських форм для використання у таких мето4,141 дах 44765 Поліморф, який отримують за допомогою процесу, опис якого наведено у патенті '382, буде означено, як Форма 1, і він має типову дебаєграму, по суті, як наведено далі, що була отримана за допомогою рентгенівського дифрактометру Siemens D 5000, де d представляє міжплощину відстань d 9,9463 8,5579 8,2445 6,8862 6,3787 6,2439 5,5895 5,3055 4,9815 4,8333 4,7255 4,6286 4,533 4,4624 4,2915 4,2346 4,0855 3,7206 3,8254 3,7489 3,6983 3,5817 3,5064 3,3392 3,2806 3,2138 3,1118 3,0507 2,948 2,8172 2,7589 2,6597 2,6336 2,5956 Типовий приклад дебаєграми для Формули І наведено далі, де d представляє міжплощинну відстань, а 1/11 -типову відносну інтенсивність D 11 /1 969463 100,0 8,5579 15,18 8,2445 1,96 6,8862 14,73 6,3787 4,25 6,2439 5,21 5,5895 1,10 5,3055 0,95 4,9815 6,14 4,8333 68,37 4,7255 21,88 4,6286 3,82 4,533 17,83 4,4624 5,02 4,2915 9,19 4,2346 18,88 4,0855 17,29 3,8254 6,49 3,7494 10,64 3,6983 14,65 3,5817 3,04 9,23 3,5064 4,67 3,3392 1,96 3,2806 2,52 3,2138 4,81 3,1118 1,96 3,0507 2,40 2,948 2,89 2,8172 2,27 2,7589 1,86 2,6597 1,10 2,6336 1,73 2,5956 Наведені дебаєграми було отримано за допомогою мідного джерела випромінювання Ка з довжиною хвилі А = 1,541 А Міжплощинну відстань у колонці, поміченій "d", виражено в ангстремах Типову інтенсивність наведено у колонці, поміченій "1/11" Нову фору оланзапшу, яка надається цим винаходом, доволі важко утворити у, по суті, чистій формі Однак, у ВІДПОВІДНОСТІ до винаходу, було відкрито, що у разі, якщо оланзапін достатньо високої чистоти, тобто технічно чистий (тобто оланзапін, до складу якого входить менш ніж, приблизно, 5% небажаних споріднених речовин і, переважно, менш ніж, приблизно, 1% небажаних споріднених речових та див Приклад 1), розчинити у етилацетаті у безводних умовах, Форму 11 можна викристалізовувати з утвореного таким чином розчину у, по суті, чистій формі, тобто ВІЛЬНІЙ від небажаної поліморфної модифікації або таких сольватів, як вода або ацетонітрил Безводні умови означають менш ніж один відсоток води, яка є присутня у етилацетаті У процесі приготування Форми II у ВІДПОВІДНОСТІ до цього винаходу, технічно чистий оланзапін може бути розчинений у етилацетаті, наприклад, шляхом перемішування і та ш Кристал ізування з утвореного розчину може бути спричинено будь-яким традиційним процесом, у тому числі, внесенням затравки, охолодженням, дряпанням скла реакційної судини та іншими подібними засобами Термін "по суті, чиста", який використано у цьому описанні, означає Форму II, пов'язану з менш ніж, приблизно, 5% Форми І, переважно, з менш ніж, приблизно, 2% Форми І, та, більш переважно, з менш ніж, приблизно, 1% Форми І Далі, до складу "по суті, чистої" Форми II входить менш ніж, приблизно, 0,5% споріднених речовин, де "споріднені речовини" означають ХІМІЧНІ ДОМІШКИ або залишковий розчинник або воду Зокрема, до складу "по суті чистої" Форми II повинно входити менш ніж, приблизно, 0,05% від вмісту ацетонітрилу, більш переважно, менш ніж, приблизно, 0,005% вмісту ацетонітрилу У додаток до цього, до складу поліморфу цього винаходу повинно входити менш ніж 0,5% пов'язаної води У сприятливому випадку, новий поліморф цього винаходу буде вільним від сольватів, наприклад, той, що існує у безводній формі До складу фармацевтичних лікарських форм, які включають Форму II, повинно входити менш ніж, приблизно 10% Форми І, більш переважно, менш ніж, приблизно, 5% поліморфу Форми І Оланзапін посідає корисну, по відношенню до центральної нервової системи, активність Цю активність було продемонстровано за допомогою добре розроблених процедур, наприклад, як описано у патенті '382 Форма II, яка надається цим винаходом, має той же самий профіль рецепторної активності та такі ж самі варіанти терапевтичного використання, що й оланзапін, який описано у патенті '382 Таким чином, Форма II є придатною для лікування шизоідоподібних розладів, психозів, станів тривоги у легкій формі та функційних розладів кишечнику Форма II є ефективною у широкому діапазоні дозувань Фактична доза, призначена для введень, залежить від стану, який підлягає лікуванню Наприклад, при лікуванні дорослої людини можна використати дози, приблизно від 0,25 до 50мг/день, переважно, від 1 до ЗОмг/день і, найбільш переважно, від 1 до 20 мг/день Разова денна норма є звичайно достатньою, хоча можна вводити і більш дрібні дози Для лікування розладів центральної нервової системи придатний діапазон дозувань становить від 1 до ЗО мг/день, переважно, від 2,5 до 20мг/дснь Форма II, у нормальних умовах, може вводитися перорально і, з цією метою, вона, звичайно, використовується у вигляді фармацевтичної лікарської форми ВІДПОВІДНО, можна виготовляти фармацевтичні лікарські форми, до складу яких активним інгредієнтом входить Форма II, пов'язана з фармацевтичне прийнятним носієм При виготовленні композицій цього винаходу можна використовувати традиційні способи виготовлення фармацевтичних композицій Наприклад, активний інгредієнт, як правило, змішують з носієм, або розводять носієм, або є замикають у носи, який може мати форму капсули, саше, паперової або іншої ємкості Коли носієм прислуговуються, як розрідником, він може бути твердим, напівтвердим або рідким матеріалом, який виступає у ролі носія, наповнювача або середовища для активного інгредієнта Активний інгредієнт може бути адсорбовано на гранульовану тверду ємкість, наприклад, в саше Деякими прикладами придатних носив є лактоза, декстроза, сахароза, сорбіт, манніт, крохмалі, аравійська камедь, фосфат кальцію, альгінати, трагакант, желатина, сироп, метилцелюлоза, метил- та пропил-пдроксюензоат, тальк, стеарат магнію або мінеральне масло Композиції цього винаходу можна, при необхідності, формулювати таким чином, щоб забезпечити швидке, пролонговане або уповільнене виділення активного інгредієнту після введення хворому Одну з таких переважних лікарських форм швидкого виділення описано, наприклад, у патентах США №№ 5 079 018, 5 039 540, 4 305 502, 4 758 598 та 4 371 516, які включено до цього описання, як посилання Композиції для лікування станів центральної нервової системи, у залежності від способу введення, можна виготовляти у формі таблеток, капсул, гелю або суспензії для черезшкірної доставки, суспензій або еліксирів для перорального використання або супозиторів Переважно, композиції виготовляються у вигляді стандартної дозованої 8 44765 форми, кожна доза включає від 0,25 до ЮОмг, частіше, від 1 до ЗОмг активного інгредієнту У разі потреби у лікарській формі пролонговано виділення, до складу стандартної дози може входити від 0,25 до 200мг активного інгредієнту Переважною лікарською формою цього винаходу є капсула або таблетка, до складу якої входить 0,25 - 75мг або 1 - ЗОмг активного інгредієнту разом з його фармацевтичне прийнятним носієм ВИХІДНІ матеріали для цього винаходу можна утворити різними способами, добре відомими пересічним фахівцям у цій галузі Матеріал, що може бути використаний, як вихідний у процесі цього винаходу, може бути утворений за допомогою загальної процедури, як описано Чакрабарті (Chakrabarti) у патенті США №5 229 382 ('382), який у повній ЦІЛІСНОСТІ включено до цього описання, як довідковий матеріал Наступні приклади наведено з ілюстративною метою і вони не повинні розглядатися як такі, що обмежують обсяг заявленого винаходу До методів визначення властивостей сполуки, належать, наприклад, рентгенографічний аналіз, термогравіметричний аналіз ЛТА), діференційна скануюча калориметрія (DSC), титрометричний аналіз на воду та Н1 -ЯМР-аналіз на вміст розчинника Приклад 1 Технічно чистий оланзапін Проміжна речовина 1 До придатної тригорлої колби вносили таке Ді мети л сульфоксид (аналітичний) 6 об'ємів Проміжна речовина 1 75 г N-метилпіперазин (реактивний) 6 еквівалентів Проміжна речовина 1 може бути утворена за допомогою методів, відомих досвідченому фахівцю Утворення проміжної речовини 1 описано, наприклад, у патенті '382 Для видалення аміаку, який утворюється у ході реакції, проводили підповерхневе барботування азотом Реакційну суміш нагрівали до 120°С і цю температуру підтримували впродовж всієї реакції Хроматографування (високоефективна рідинна хроматографія) проводили доти, поки у неирорсагованому стані залишилось 97%, загальним ремішували за допомогою ВІДПОВІДНОГО знаряддя вмістом споріднених речовин на таблетковій машині 73% Приклад З Підпокровинй шар Таблетована лікарська форма Гідроксіпропилметилцелюлозу (1,5% в масовому відношенні) змішували з очищеною водою до Таблетовану лікарську форму виготовляли утворення розчину Таблетки розподіляли, пришляхом гранулювання активного інгредієнта з близно, на рівні долі і шляхом розпилу покривали ВІДПОВІДНИМ розрідником, змащувальною речовиїх розчином пдроксіпропилметилцелюлози Опеною, підробником, в'яжучою речовиною та пресурацію виконували у перфорованому розбризкувачі ванням для нанесення покриття Форма II аланзапшу 10,0мг Стеарат магнію 0,9мг Покриття таблеток оболонкою Мікрокристалічна целюлоза 75,0мг Кольорову суміш білого кольору (гід роксіпропил метил целюлоза, поліетиленгліколь, Повідон 15 Омг полісорбат 80 та дюксид титану) змішували з очиКрохмаль, який пресується щеною водою для утворення покроєної суспензії безпосередньо 204,1 мг Таблетки, вкриті підпокривним шаром, розПриклад 4 поділяли, приблизно, на рівні долі і шляхом розпиПорцію гід роксіпропил метил целюлози розчилу покрили їх суспензією, яка була описана вище няли в очищеній воді з метою утворення розчину Операцію виконували у перфорованому розбриздля грануляції Залишкову тонкоподрібнену кувачі для нанесення покриття гід роксіпропил метил целюлозу (загалом, 4,0% (в масовому відношенні) від кінцевої маси таблетки) Таблетку у оболонці злегка припорошували змішували з оланзапіном (1,18% в масовому карнаубським воском і наносили ВІДПОВІДНІ відношенні), лактозою (79,32% в масовому ідентифікаційні написи ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044) 456 - 20 - 90