Проміжні сполуки для одержання дорамектину, яким властива антипаразитарна активність, спосіб їх одержання, спосіб одержання дорамектину та спосіб лікування

1 Производные дорамеїсгина формулы (III) (IV) где R - (С2-С5)-алканоил или арилоксиацетил 10 Соединение по п 9, где R - (С2-С5)алканоил, феноксиацетил или (СгС^алкилфеноксиацетил 11 Соединение поп 10, rfleR 1 - СН3С(=О)12 Соединение поп 10, где R1 - С6Н5ОСН2С(=О)13 Способ получения дорамектина формулы (I) О 1 ю ю (Ill) где R - это (С2-Сб)алканоил или арилоксиацетил, R - это водород или арилокситиокарбонил 2 Соединение по п 1, где R1 - (С2-С5) алканоил, феноксиацетил или (С1-С4) алкилфеноксиацетил, и R2 это водород или (dС4)алкилфенокситиокарбонил 3 Соединение по п 1, где R1 - С6Н5ОСН2С(=О)4 Соединение по п 3, где R2 - водород 5 Соединение по п 3, где R2 - n-CH3-C6H5OC(=S) 6 Соединение по п 2, где R1 - СН3С(=О)7 Соединение по п 6, где R2 - водород 8 Соединение по п 6, где R2 - n-CH3-C6H5OC(=S)9 Производные дорамектина формулы (IV) (I) отличающийся тем, что включает следующие последовательные стадии (а) взаимодействие соединения формулы (II) 45957 (г) взаимодействие указанного соединения формулы (IV), 1 где R - арилоксиацетил, с основанием в спирте с образованием соединения формулы (1) 14 Способ по п 13, где инертный газ - азот 15 Способ по п 14, где основание - ІЧНз, КОН, KCN, Na2CO3, NaHCO3 или NaOAc 16 Способ получения соединения формулы (1) (її) с ацилирующим агентом формулы (R СО)гО или R4COX, где R4 -арилоксиметил и X - CI или Вг , с образованием соединения формулы (I) отличающийся тем, что включает следующие последовательные стадии (а) взаимодействие соединения формулы сн. OR1 1 ? где R - арилоксиацетил и R - водород, (б) взаимодействие указанного соединения формулы (III), где R - арилоксиацетил и R2- Н, с соединением формулы R3OC(=S )Х, где R3 - арил и X - CI или Вг, с образованием соединения формулы (III) , где 1 R - арилоксиацетил и R - арил-окситиокарбонил, (в) взаимодействие указанного соединения формулы (III), где R1- арилоксиацетил и R2- арилокситиокарбонил, в инертном растворителе при температуре от 150°С до 200°С в течение от 2 до 48 часов с карбонатом кальция при непрерывной подаче инертного газа с образованием соединения формулы (IV) (II) с ацилирующим агентом формулы (R СО)2О или R4COX, где R4 -(С г С 4 )алкил и X - СІ или Вг, с образованием соединения формулы CH,Q 1 (IV) где R - арилоксиацетил, и ? где R - (С1-С4) алканоил и R - водород, (б) взаимодействие указанного соединения формулы (III) , где R1 - (С1-С4) алканоил и R2- Н, с соединением 5 45957 3 формулы R3OC(=S)X, где R - арил и X - СІ или Вг, 1 с образованием соединения формулы (III), где R (С1-С4) алканоил и R -арилокситиокарбонил, (в) взаимодействие указанного соединения формулы (III), 1 2 где R - (СгС4)алканоил и R - арилокситиокарбонил, в инертном растворителе при температуре от 150°С до 200°С в течение от 2 часов до 48 часов с карбонатом кальция при непрерывной подаче инертного газа с образованием соединения формулы (IV) (IV) где R - (С2-С5) алканоил или арилоксиацетил, отличающийся тем, что включает взаимодействие соединения формулы (IV) где R - (СгС4)алканоил, и (г) взаимодействие указанного соединения формулы (IV), где R1 - (С1-С4) алканоил, с алюмогидридом лития, цианоборгидридом натрия или триэтилборгидридом лития в инертном растворителе с образованием соединения формулы (1) 17 Способ по п 16, где инертный газ - азот 18 Способ по п 17, отличающийся тем, что включает взаимодействие указанного соединения формулы (IV), где R1 - (СгС4)алканоил, с три этилборгидридом лития 19 Способ по п 18, отличающийся тем, что включает смешение указанного соединения формулы (IV) , где R1 - (С1-С4)алканоил, с указанным триэтилборгидридом лития при температуре от -78°С до -70°С, выдержку при указанной температуре от -78°С до -70°С в течение от15 минут до 1 часа и последующим увеличением температуры до комнатной 20 Способ получения соединения формулы (IV) Настоящее изобретение относится к новым интермедиатам в получении соединения нижеприведенной формулы (1) •1 где R - (С2-С5) алканоил или арилоксиацетил и R - арилокси-тиокарбонил, в инертном растворителе при температуре от 150°С до 200°С в течение примерно 2 часов с карбонатом кальция при непрерывной подаче инертного газа 21 Способ по п 20, где инертный газ - азот 22 Способ лечения млекопитающих, страдающих паразитарным заболеванием или заболеваниями, отличающийся тем, что включает введение указанным животным антипаразитарно эффективного количества соединения по п 1 23 Способ лечения млекопитающих, страдающих паразитарным заболеванием или заболеваниями, отличающийся тем, что включает введение указанным животным антипараэитарно эффективного количества соединения по п 9 45957 8 сано Даттоном с сотрудниками (см выше) Соединение формулы (11) является активным антипаразитарным и противоглистным соединением, что было изложено и защищено в патенте США № 5089480 Однако, дорамектин является предпочтительным Способ по настоящему изобретению позволяет использовать побочный продукт формулы (11) путем его превращения в более ценный антипаразитарный агент дорамектин формулы (1) именуемого далее дорамеїсгином, и усовершенствованному способу получения названных интермедиатов Изобретение также относится к применению названных интермедиатов в качестве антипаразитарных соединений Далее, изобретение относится к усовершенствованному методу получения дорамектина из соединения нижеприведенной формулы (11) (11) Дорамектин - антипаразитарный и противоглистный агент широкого спектра действия, принадлежащий к классу вторичных метаболитов, известных как авермектины Дорамектин может быть получен ферментацией штамма микроорганизма вида Strep tomyces avermitihs продуцирующего авермектин, такого как АТСС 31267, 31271 или 31272 в аэробных условиях в водной питательной среде, содержащей неорганические соли и усваиваемые источники углерода и азота, как это описано в патенте США № 5089430, на который здесь имеется ссылка Другим штаммом микроорганизма, продуцирующего авермектин, является Streptcmyces avermitihs ATCC 53568, который описан Даттоном с сотр (Dutten et al, Jcurnal of Antibiotics, 44, 357-65 (19991) ATCC 31267, 31272 и 31272 депонируются в соответствии с условиями Будапештского соглашения, в the Amenkan Type Culture Collection, 12301 Parklawn Drive Rockvill, Maryland 20852 , USA Во время процесса ферментации, который дает соединение вышеприведенной формулы (1), могут быть выделены различные побочные продукты Главный побочный продукт, который может быть выделен во время ферментации определенных выше микроорганизмов, имеет структуру, описанную выше формулой (11) Выделение соединения формулы (11) из ферментационного бульона Streptomyces avermitils ATCC 53568 опи Общим изменением в этом способе является отщепление гидроксигруппы по атому С-23 с образованием в молекуле олефиновой связи между положениями С-22 и С-23 Ранее сообщалось о способе такого же превращения незначительно отличающихся авермектинов, характеризующемся низким выходом Например, если по атому С-25 вместо втор-бутильной группы находится циклогексильная, то превращение достигается в результате пяти последовательных стадий с общим выходом приблизительно 3,6% ( Mrozik et al, Tetrahedron Letters, 1982, 23, 2377-78) В связи с низким выходом в данном способе желательно изобрести способ, в котором исходный материал более эффективно превращался бы в дорамектин Поэтому, целью настоящего изобретения является превращение соединения формулы (11) в дорамектин с высоким общим выходом Дальнейшей целью данного изобретения является получение полезных интермедиатов для данного способа Настоящее изобретение обеспечивает получение новых интермедиатов формулы (111) Где R1 - это (С2-С5) алканоил - или арилоксиацетил, и R - это водород или арилокситиокарбонил Данное изобретение далее обеспечивает получение новых интермедиатов формулы (1У) 45957 где R1 - это(С2-Сб) алканоил или арилоксиацетил В частности, предпочтительными соединениями по данному изобретению являются соединения формулы (111), где R1 - это (СгС5)алканоил, феноксиацетил или (С1-С4) алкилфеноксиацетил, и R2 - это водород или (С1-С4) алкилфенокситиокарбонил Особо предпочтительными соединениями в этой группе являются соединения формулы (111), где R - это ацетил или феноксиацетил, и R2 - это водород или птол и л о кс ити о ка рбо н ил Также предпочтительными соединениями по данному изобретению являются соединения формулы (1У), где R1 - это (С2-С5)алканоил, феноксиацетил или (СгС4)алкилфеноксиацетил Особо предпочтительными соединениями в этой группе являются соединения формулы (1У), где Ri - это ацетил или феноксиацетил Данное изобретение далее обеспечивает способ получения соединений формулы (1) (1) с», включающий последовательные стадии (а) взаимодействия соединения формулы (11) (11) с ацилирующим агентом формулы (R СО)гО или R4COX, где R4 -это арилоксиметил и х - это CI или 10 Вг, с образованием соединения формулы (111) , 1 2 где R - это арилоксиацетил и R - это Н, (б) взаимодействия указанного соединения 1 2 формулы (111), где R - это арилоксиацетил и R 3 это Н, с соединением формулы К, ОС(=5 )Х, где 3 PN - это арил и х - это CI или Вг, с образованием 3 соединения формулы (111), где R - это арилокси2 ацетил и R - это арилокситиокарбонил, (в) взаимодействия указанного соединения 2 2 формулы (111), где R - это арилоксиацетил и R это арилокситиокарбонил, в инертном растворителе при температуре от 150°С до 200°С в течение от 2 до 48 часов с карбонатом кальция при непрерывной подаче инертного газа с образова1 нием соединения формулы (1У), где R - это арилоксиацетил, и (г) взаимодействия указанного соединенияформулы (1У), где R1 - это арилоксиацетил с основанием в спирте с образованием соединения формулы (1) В частности, предпочтительным способом в данном способе является тот, где инертный газ это азот Особо предпочтительным способом в данном предпочтительным способе является тот, где основание - это NH3, КОН, KCN, Na2C03, ЫаНСОз или NaOAc Еще более предпочтительными способами в особо предпочтительном способе являются те, в которых используются особо предпочтительные соединения по данному изобретению Данное изобретение далее направлено на способ получения соединения формулы (1), включая последовательные стадии (а) взаимодействие соединения формулы (11) с ацилирующим агентом формулы (R4CO)20 или R4COX, где R4 - (С г С 4 )алкил и х - это СІ й Вг, с образованием соединения формулы (111), где R1 это (С1-С4)алканоил и R2 - это Н, (б) взаимодействие указанного соединения формулы (111), где R1 - это (С-|-С4_)алканоил и R2 это Н, с соединением формулы R OC(=S)X, где R3 - это арил и х - это CI или Вг, с образованием со1 единения формулы (111), где R - это ( d С4)алканоил и R2 - это арилокситиокарбонил, (в) взаимодействие указанного соединения формулы (111), где R1 - это (С1-С4) алканоил и R1 это арилокситиокарбонил, в инертном растворителе при температуре от 150°С до 200°С в течение от 2 до 48 часов с карбонатом кальция при непрерывной подаче инертного газа с образованием соединения формулы (1У), где R1 - это ( d С4)алканоил, и (г) взаимодействие указанного соединения формулы (1У), где R1 - это (С1-С4) алканоил с алюмогидридом лития, цианоборгидридом натрия или триэтилборгидридом лития в инертном растворителе с образованием соединения формулы (1) В частности, предпочтительным способом в данном способе является тот, где инертный газ это азот Еще более предпочтительными способами в особо предпочтительном способе являются те, в которых используются особо предпочтительные соединения по данному изобретению Данное изобретение далее обеспечивает метод лечения млекопитающих от паразитарных 11 45957 12 заболеваний, включающий введение указанным дартных способов органической химии, хорошо млекопитающим антипаразитарно эффективного известных среднему специалисту в данной обласколичества соединения формулы (11) или (1У) ти Соединения по данному изобретению легко Соединение формулы (1У) по данному изополучают в соответствии со способом данного бретению легко получают в соответствии со споизобретения, который детально описан ниже собом данного изобретения взаимодействием соединения формулы (111) по данному изобретеСоединение формулы (1) в данном изобретению в высококипящем растворителе, таком как 2нии - это дорамектин, полезный антипаразитарметоксиэтиловый эфир или 2-этоксиэтиловый ный и противоглистный агент, который описан в эфир, но не ограничиваясь ими, при температуре патенте США № 5089480, на который здесь имеот 150°С до 200°С в течение от 2 до 48 часов Для ются ссылки Дорамектин по данному изобретедостижения максимального выхода в реакционную нию получают из соединения приведенной выше смесь непрерывно подают инертный газ, такой как формулы (1У) взаимодействием указанного соазот или аргон В частности, предпочтительно единения формулы (1У) с алюмогидридом лития, проводить реакцию от 156°-158°С в 2цианоборгидридом натрия или триэтилборгидриметоксиэтиловом эфире с непрерывным пропусдом лития или омылением эфира в зависимости канием азота в течение 12 часов По завершении от природы расщепляемого эфира реакции продукт формулы (1У) выделяют с исВ случае, если R2 - это (С2-С5)алканоил, (Сгпользованием известных среднему специалисту в С5) алканоил, (С2-С5) алканоилоксигруппу преданной области стандартных способов вращают в гидроксигруппу путем взаимодействия указанного соединения формулы (1У), где R1 - это (С2-С5) алканоил, с алюмогидридом лития, цианоборгидридом натрия или триэтилборгидридом лития в инертном растворителе при температуре от -100°С до 0°С в течение от 15 минут до 24 часов Применяют инертные растворители для данной реакции в зависимости от выбора восстанавливающего агента, выбирая, но не ограничиваясь, из таких растворителей, как диэтиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, 2-метоксиметиловый эфир и 1,2-диметоксиэтан Особо предпочтительным восстанавливающим агентом для данной реакции является триэтилборгидрид лития, а особенно хорошим растворителем является тетрагидрофуран В общем случае, температура в ходе смешения реагента с субстратом и в течение небольшого времени после этого, обычно от 15 минут до 1 часа, поддерживается от -78°С до 70°С Сразу после завершения смешения, обычно в течение от 15 минут до 1 часа, температуру медленно повышают до комнатной Реакционную смесь гасят и продукт формулы (1) выделяют с использованием известных среднему специалисту в данной области стандартных способов В случае, если R1 - это арилоксиацетил, арилоксигруппу превращают в гидроксигруппу путем взаимодействия указанного соединения формулы (1У), где R1 - - это арилоксиацетил, с гидроксидом щелочного металла в спирте при температуре от 75°С до 0°С в течение от 15 минут до 24 часов Особо предпочтительным гидроксидом щелочного металла является гидроксид калия и особо предпочтительным растворителем является метанол В общем случае, реакцию проводят при температуре -35°С в течение примерно 1 часа, после чего выделяют соединение формулы (1) с использованием известных среднему специалисту в данной области стандартных способов Альтернативно, реакцию проводят, заменяя гидроксид щелочного металла аммиаком В случае использования аммиака, реакцию в общем случае проводят при температуре от -35°С до 0°С в течение от 1 до 16 часов Реакцию предпочтительно проводят в метаноле при -15°С в течение 5-6 часов Продукт формулы (1) выделяют с использованием стан Соединения формулы (111) по данному изобретению, где R2 - это арилокситиокарбонил, получают в соответствии со способом по данному изобретению путем взаимодействия соединения формулы (111) по данному изобретению, где R2 это водород, с галогентиоформиатом формулы R3OC(=S)X, где R3 определен выше, в инертном растворителе в присутствии акцептора протона, такого как пиридин или 4-диметиламинопиридин, в течение от 30 минут до 12 часов Подходящие инертные растворители для данной реакции включают этилацетат, 1,2-диметокси-этан, 2метоксиметиловый эфир, 2-метоксиэтиловый эфир, ароматические растворители, такие как толуол, ксилол и бензол, и хлорированные растворители, такие как хлороформ и метилен-хлорид Предпочтительными растворителями для данной реакции являются этилацетат или толуол Предпочтительно проводить реакцию в течение от 2 до 4 часов Реакционную смесь нагревают до температуры от 40°С до температуры кипения выбранного для данной реакции растворителя Реакционную смесь гасят, и продукт формулы (111), где R2 - это арилокситиокарбонил, выделяют в соответствии со стандартными методами Соединения формулы (111) по данному изобретению, где R2 - это водород и R1 - это (С2-С5) алканоил или арилоксиаце-тил, легко получают в соответствии со способом данного изобретения Соединение формулы (11) реагирует с ацилирующим агентом в инертном растворителе в присутствии акцептора протона, такого как пиридин, 4-диметиламинопиридин, пиперидин, пирролидин, триэтиламин, морфолин или ди(изопропил)этиламин, но не ограничиваясь ими, при температуре от -75°С до 0°С в течение от 5 минут до 8 часов Подходящие инертные растворители для данной реакции включают ароматические растворители, такие как толуол, бензол или ксилол, или хлорированные растворители, такие как метиленхлорид, хлороформ или 1,2-дихлорэтан Подходящими ацилирующими агентами являются как галогенангидриды кислот, обычно - хлорангидриды, так и ангидриды кислот Если в качестве ацилирующего агента используется хлорангидрид кислоты, то особо предпочтительный органиче 13 45957 14 ский амин - это пиридин Если в качестве ацилиэктопаразитов животных и птиц, таких как клещи, рующего агента используется ангидрид кислоты, вши, блохи, мясные мухи, кусающие насекомые и то особо предпочтительный органический амин мигрирующие личинки двукрылых, которые могут это триэтиламин В общем случае, предпочтитепоражать домашний скот и лошадей льными растворителями для данных реакций, в Соединения формул (ІМ ) и (1У) также проявкоторых в качестве ацилирующего агента испольляют инсектицидную активность против паразитов зуются хлорангидрид или ангидрид кислоты, явжилищ, таких как тараканы, платяная моль, ковроляются хлорированные растворители В частновый жук и домашняя муха, равно как против насести, предпочтительным является метиленхлорид комых в зернохранилищах и на сельскохозяйстПо завершении реакции реакционную смесь гасят венных растениях, таких как пауки, афиды, 2 1 и продукт формулы (111), где R - водород и R гусеницы, и против мигрирующих прямокрылых, это (С2-С5)алканоил или арилоксиацетил, выдетаких как саранча ляют с использованием стандартных методов орСоединения формул (111) и (1У) вводятся в ганической химии виде составов, в соответствии с их специфическим назначением, подвергаемым лечению от укаСоединение формулы (11) может быть выдезанных паразитов или насекомых видам животных лено через ферментацию штаммами Streptomyces - "хозяев" При использовании в качестве противоavermitihs, производящими авермектин, такими как глистного средства соединение может вводиться АТСС 31267, 31271 или 31272, как это описано в перорально в виде капсул, шариков, таблеток или патенте США № 5089480, на который здесь делапредпочтительно в виде жидкого состава или, ются ссылки Другие методы получения соединеальтернативно, может вводиться в виде инъекции, ния формулы (11), включая выделение из фервливания или в виде имплантанта Такие составы ментативного бульона Streptomyces avermitils готовят обычным образом в соответствии со станАТСС 53568, описаны Даттоном с сотрудниками дартной практикой в ветеринарии Так, капсулы, (Dutton et al, Journal of Antibiotics, 44, 357-65 шарики или таблетки готовят смешением активно(1991) го ингредиента с подходящим тонко измельченНовые соединения (111)-(1У) по настоящему ным разбавителем или носителем, дополнительно изобретению используются как интермедиа™ в содержащим размельченный агент и/или связуюсинтезе соединения формулы (1), дорамектина, из щее, такое как крахмал, лактоза, тальк, стеарат соединения формулы (11) магния и т п Жидкий состав готовят диспергироНовые соединения (111)-(1У) по настоящему ванием активного ингредиента в водном растворе изобретению используются также как антипаразисовместно с дисперга-торами или смачивателями тарные агенты Применимость указанных соедии т п , а состав для инъекций готовят в форме стенений (111)-(1У) как антипаразитарных агентов рильного раствора, который может содержать друпродемонстрирована активностью указанных согие вещества, например достаточные количества единений в модельных опытах in, vivo на грызусолей или глюкозы, для придания раствору свойнах, как описано Грейшеном с сотрудниками ства изотоничности с кровью Эти составы могут (Gration et al, Veterinary Parasitology, 42, 1992, 273отличаться в отношении веса активного соедине279 ния в зависимости от вида животного - "хозяина", Соединения формул (111) и (1У) являются подвергаемого лечению, тяжести и типа инфекции высокоактивными антипаразитарными агентами, и веса тела "хозяина" В общем случае для пероимеющими применение, в частности, как противорального введения или инъекции доза примерно глистные средства, средства против эктопараот 0,001 до 10 мг/кг веса тела животного как разозитов, инсектициды и акарициды (средства против вая доза или в в виде раздельных доз в течение клещей) от 1 до 5 дней является достаточной, но могут Соединения формул (111) и (1У) эффективны быть обстоятельства, при которых показаны более при лечении и профилактике в разнообразных высокие или низкие дозы, и таковые входят в рамслучаях, вызванных эндопаразитами, включая, в ки данного изобретения Для перорального введечастности, гельминтиаз, который чаще всего выния или инъекции наиболее предпочтительна доза зван группой паразитических червей, именуемых от 0,02 до 2 мг/кг веса тела животного как разовая нематодами, и который может приводить к серьдоза или в виде раздельных доз в течение от 1 до езным экономическим потерям в свиноводстве, 5 дней овцеводстве, коневодстве и животноводстве вообще, равно как к поражению домашних животных Альтернативно, соединения могут вводиться с и птицы Дорамектин также эффективен против кормом для животных, для этой цели готовят кондругих нематод, которые поражают различные центрированную кормовую добавку или примесь виды животных, включая, например, Dirofilara, У для смешения с обычным кормом для животных собак, и против различных паразитов, таких АпсуДля использования в качестве инсектицида и lostoma, Necator, Ascans, Strongyloides, Tnchinella, обработки сельскохозяйственных растений соедиCapillana, Trichuns, Enterobius и против других панения применяют в виде аэрозолей, порошков, разитов, найденных в крови или других тканях и эмульсий и им подобных в соответствии со станорганах, таких как нитевидные черви, и против дартной практикой в сельском хозяйстве Strongyloides и Tnchinella на внекишечных стадиИспользованный выше и в прилагаемой форях муле изобретения термин "инертный растворитель" относится к любому растворителю, который Соединения формул (111) и (1У) также ценны не реагирует с исходными метариалами, реагенпри лечении и профилактике эктопаразитических тами, интермедиатами или продуктами любым инфекций, включая, в частности, артроподных 15 45957 16 образом, отрицательно влияющим на выход целеUltrasphere ODS 5 Н 25 см х 4,6 мм (Beckman), > вого продуїсга Термин "инертный газ" относится к метанол гацетонитрил вода 559 383 58, 1,5 любому газу, который не реагирует с исходными мл/мин, УФ 245 нм) материалами, реагентами, интермедиатами или Пример 3 5,4"-0-дифеноксиацетилпродуктами любым образом, отрицательно 1 дорамектин (соединение формулы (1У), где R влияющим на выход целевого продукта л - это феноксиацетил Использованный выше и в прилагаемой форК раствору 8,5 г соединения, указанного в замуле изобретения термин "арил" означает фенил головке примера 2, в 90 мл 2-метоксиэтилового или фенил, произвольно замещенный одной, двуэфира добавляют 4,5 г карбоната кальция Затем мя или тремя (С1-С4) алкильными, (С1-С4) алкоксмесь нагревают при хорошем перемешивании и сильными группами или атомами галогена непрерывном пропускании тока азота до 156°Использованный выше и в прилагаемой фор158°С После выдерживания при 156°-158°С в темуле изобретения термин "арилокси" означает чение 24 часов анализ смеси показывает наличие фенилокси- или фенилоксигруппу, произвольно 6,68 г продукта (выход 90%) После фильтрации замещенную одной, двумя или тремя (С1-С4) алсмеси растворитель удаляют в вакууме, получают кильными, (С1-С4) алкоксильными группами или продукт в виде желтой смолы Время удерживаатомами галогена ния 10,4 минуты (ВЭЖХ, Ultrasphere ODS 5 Н , 25 > Настоящее изобретение проиллюстриросм х 4,6 мм (Beckman), метанол ацетонитрил вано следующими примерами Однако, следует вода 559 383 58, 1,5 мл/мин, УФ 245 нм) понимать, что изобретение не ограничивается Пример 4 5,4"-0-дифеноксиацетилспецифическими деталями этих примеров дорамектин (соединение формулы (1У), где R1 Пример 1 Соединение формулы (111) , это феноксиацетил) где R - это фенилоксиацетил и К раствору 1 г соединения, указанного в загоR2 - это водород ловке примера 2, в 20 мл 2-этоксиэтилового эфиРаствор 20 г соединения формулы (11) в 400 ра добавляют 500 мг карбоната кальция Затем мл метиленхлорида и 10 мл безводного пиридина смесь нагревают при хорошем перемешивании и охлаждают при пропускании азота до -78°С, и в непрерывном пропускании тока азота до 185°С течение 10 минут по каплям прибавляют 15,1 мл После выдерживания при 185°С в течение 5 часов феноксиацетилхлорида Реакционную смесь выреакционную смесь охлаждают до комнатной темдерживают при температуре от -70°С до -78°С в пературы и фильтруют Анализ раствора с помотечение 1,5 часов, затем гасят 250 мл насыщеннощью ВЭЖХ (Ultrasphere OSD 5 Н , 25 см х 4,6 мм > го раствора бикарбоната натрия Смесь перемешивают 1,5 часа, органический слой отделяют, (Beckman, ), метанол гацетонитрил вода повторно экстрагируют 250 мл насыщенного рас559 383 58, 1,5 мл/мин, УФ 245 нм) показывает твора бикарбоната натрия и осушают над безводналичие 796 мг продукта (выход 91%) ным MgSO4 Растворитель удаляют в вакууме, поПример 5 Дорамектин (соединение формулы лучают 25,7 г 97%-го продукта, указанного в О)) заголовке, в виде белого твердого вещества (выРаствор 500 мг соединения, указанного в заход 96%) Время удержания 7,9 минут (ВЭЖХ, головке примера 3, в 1 мл 2-метоксиэтилового эфира и 3,5 мл метанола охлаждают до -35°С и в Ultrasphere ODS 5 № 25см х 4,6мм (Beckman), метечение 1 минуты по каплям прибавляют 2,1 мл 2 танол ацетонитрил вода 559 383 58, 1,5 мл/мин, М раствора КОН в метаноле Реакционную смесь, УФ 245 нм) хорошо перемешивая, выдерживают при -35°С в Пример 2 Соединение формулы (111), течение 1 часа до завершения реакции, затем где R - это фенилоксиацетил и добавляют 252 мг ледяной уксусной кислоты, расR2 - это п -толилокситиокарбонил творенной в 0,5 мл метанола Прекращают охлаРаствор 10 г соединения, указанного в загождение и в течение 1 час по каплям прибавляют ловке примера 1, в 100 мл толуола и 30 мл без2,2 мл воды дли инициирования кристаллизации водного пиридина нагревают при пропускании После перемешивания при комнатной температуазота до 100°С и в течение 5 минут прибавляют ре в течение 1 часа кристаллы отфильтровывают, 7,7 мл 0-п-толилхлортионоформиата Реакционпромывают двумя порциями по 0,5 мл смеси меную смесь выдерживают при 100±5°С в течение 2 танол вода 7 3 и высушивают в вакуумной печи часов до завершения реакции, охлаждают приПосле перекристаллизации из водного метанола мерно до 50°С и растворители удаляют в вакууме получают 272 мг 93,8%-го продукта (выход 70,6%) с образованием коричневого осадка Осадок расВремя удержания 6,5 минуты (ВЭЖХ, Ultrasphere творяют в 120 мл толуола, раствор экстрагируют 120 мл воды и дважды - 100 мл насыщенного расOSD 5 №, 25 см х 4,6 мм (Beckman), метанолгацетвора бикарбоната натрия Отделяют органитонитрил вода 860 51899 1,5 мл/мин, УФ 245 ческий слой, упаривают до 80 мл, фильтруют и нм) хроматографируют, используя систему РгерПример 6 Дорамектин (соединение формулы 500(Waters Associates) Элемент имеет состав О)) гексаны этилацетат 75 25 Фракции, содержащие К раствору 6,6 г соединения, указанного в запродукт, объединяют, растворитель удаляют в головке примера 3, в 75 мл метанола, охлажденвакууме, получают 9,8 г 95,7%-го продукта в виде ного до -15°С, прибавляют 75 мл насыщенного желтовато-коричневого твердого вещества (выход раствора аммиака в метаноле Смесь вы83,2%) Время удерживания 15,2 минут (ВЗХХ, держивают при -15°С в течение 5,5 часов до завершения реакции, затем продувают азотом в те 17 45957 18 чение 30 минут Летучие примеси удаляют в ванатной температуры Летучие примеси удаляют в кууме, полученное желтоватое масло растворяют вакууме, осадок распределяют между 150 мл в 45 мл метанола и раствор очищают фильтрациэтилацетата и 150 мл воды, органический слой ей К раствору по каплям прибавляют 5 мл воды экстрагируют дважды насыщенным раствором для инициирования кристаллизации Смесь перебикарбоната натрия и однократно - водой Слой мешивают при комнатной температуре в течение этилацетата осушают (MgSO4) , растворитель 2 часов, после чего в течение 2,5 часов прибавудаляют под вакуумом Осадок растворяют в 25 ляют 6,3 мл воды После дальнейшего перемешимл этилацетата и 5 мл метилен хлорида, раствор вания в течение 1,5 часов твердую фазу отфильточищают фильтрацией и хроматографируют, исровывают и промывают двумя порциями по 2,5 мл пользуя систему Prep-500 (Waters Associates), оссмеси метанол вода (7 3) После высушивания в нащенную двумя картриджами с силикагелем вакуумной печи при комнатной температуре в теЭлемент имеет состав гексаны этил ацетат мечение 24 часов получают 3,75 г 87,7%-го продукта тиленхлорид 70 25 5 Фракции, содержащие про(выход 64%) дукт, объединяют, растворитель удаляют в вакуу1 Пример 7 Соединение формулы (111), где R ме, получают 19 г продукта в виде желтоватого - это ацетил и R2 -это водород твердого вещества (выход 82,6%) Время удержиК раствору 20 г соединения формулы (11) вания 17,1 минуты (ВЭЖХ, Ultrasphere OSD 5 Н , > в 200 мл метилен хлорида при пропускании азота 25 см х 4,6 мм (Beckman), метанол ацетонитрил прибавляют 28,6 г триэтиламина и 1,06 г 4вода 902 36 62, 1,0 мл/мин, УФ 245 нм) диметиламинопиридина Реакционную смесь Пример 10 5,4"-0-диацетил-дорамектин охлаждают до -5°С 0°С и по каплям в течение 5 (соединение формулы (1У), минут добавляют 14,5 г уксусного ангидрида где R1 - это ацетил) Смесь выдерживают 20 минут при 0°С до заверСуспензию 9,5 г карбоната кальция нагревают шения реакции, затем гасят при 0°С 200 мл насыдо 156°-158°С при непрерывном пропускании тока щенного раствора бикарбоната натрия Органичеазота Затем к этой смеси добавляют 18,7 г соский слой повторно экстрагируют дважды единения, указанного в заголовке примера 9, нанасыщенным раствором бикарбоната натрия и гревание, перемешивание и пропускание азота осушают (MgSO4) Растворитель удаляют под вапродолжают 25 часов После охлаждения до 50°с куумом, получают 22,2 г 95%-го продукта в виде смесь фильтруют и растворитель удаляют в вабелого твердого вещества (выход 96,7%) (ВЭЖХ кууме Осадок растворяют в 50 мл метиленхлориUltrasphere OSD 5 Н , 25 см х 4,6 мм (Bekman), > да, добавляют 25 мл этилацетата и 70 мл гексаметанол ацетонитрил вода 902 36 62 1,0 нов, раствор фильтруют и хроматографируют, мл/мин, УФ 245 нм) используя систему Prep-500 (Waters Associates) , Пример8 Соединение формулы (111) , оснащенную двумя картриджами с силикагелем где R - это ацетил и ЭлМуп имеет состав гексаныгэтилацетат метиR2 - это водород ленхлорид 70 25 5 Фракции, содержащие продукт, К суспензии 5 г соединения формулы (11) в объединяют, растворитель удаляют в вакууме, 100 мл толуола при пропускании азота прибавляполучают 13,7 г 87%-го продукта в виде желтого ют 7,24 г триэтиламина и 266 мг 4твердого вещества (выход 74,8%) Время удержидиметиламинопиридина Смесь охлаждают до вания 11,1 минуты (ВЭЖХ, Ultrasphere OSD 5 Н , > 15°С и по каплям в течение 5 минут добавляют 25 см х 4,6 мм (Beckman), метанол ацетонитрил 3,58 г уксусного ангидрида Смесь перемешивают вода 902 36 62, 1,0 мл/мин, УФ 245 нм) 30 минут при -10°С -15°С до завершения реакПример 11 5,4"-0-диацетил-дорамектин ции, гасят 50 мл насыщенного раствора бикарбо(соединение формулы (1У), ната натрия и перемешивают 1 час при комнатной где R1 - это ацетил) температуре Органический слой повторно экстраК раствору 504 мг соединения, указанного в гируют дважды по 50 мл насыщенного раствора заголовке примера 9, в 25 мл 2-этоксиэтилового бикарбоната натрия и осушают частичной отгонэфира добавляют 250 мг карбоната кальция кой растворителя, используя насадку ДинаСмесь нагревают при хорошем перемешивании Старка Раствор анализируют методом ВЭЖХ (Ulи непрерывном пропускании тока азота до trasphere OSD 5 № , 25 см х 4,6 мм (Beckman), 183°-185°С После выдерживания при 183°-185°С метанол гацетонитрил вода 902 36 62, 1,0 в течение 1,5 часов анализ смеси показывает намл/мин, УФ 245 нм), он содержит 5,27 г продукта личие 364,4 мг (выход 84,7%) (выход 96,5%) Пример 12 Дорамектин (соединение формулы Пример 9 Соединение формулы (111), О)) где R - это ацетил и К раствору 7,3 г соединения, указанного в за2 R - это водород головке примера 10, в 145 мл безводного тетраК раствору 20 г соединения, указанного в загидрофурана при пропускании азота охлаждают головке примера 7, в 200 мл этилацетата при продо -72°С, прибавляют 59,5 мл 0,1 М раствора трипускании азота прибавляют 60 мл безводного пиэтилборгидрида лития в тетрагидрофуране Реакридина, затем добавляют 22,2 г 0-п-толилционную смесь перемешивают при -72° -70°С в хлортионоформиата, после чего выпадает желтый течение 1 часа и медленно нагревают до комнатосадок Смесь нагревают до температуры кипения ной температуры до завершения реакции Затем смесь гасят 75 мл воды и 75 мл метиленхлорида и и выдерживают 2 часа при хорошем размешиваперемешивают 1 час Слои разделяют, водный нии до завершения реакции и охлаждают до ком 20 19 45957 слой экстрагируют 75 мл метиленхлорида, объеэфира добавляют 2,5 г карбоната кальция Смесь диненные органические слои промывают насынагревают до 157°С при хорошем перемешивании щенным раствором бикарбоната натрия дважды и непрерывном пропускании тока азота через гапо 75 мл Растворители удаляют в вакууме, осазораспределительную трубку После выдерживадок растворяют в 54 мл метанола и раствор очиния при 154°-157°С в течение 30 часов смесь охщают фильтрацией К раствору по каплям в течелаждают до комнатной температуры, фильтруют и ние 20 минут прибавляют 6,9 мл воды для инианализируют с помощью ВЭЖХ Ultrasphere OSD 5 циирования кристаллизации Смесь № , 25 см х 4,6 мм (Beckman), метанол ацетонитперемешивают при комнатной температуре в терил вода 559 383 58, 1,5 мл/мин, УФ 245 нм) чение 15 минут, после чего в течение 30 минут по Анализ показывает наличие 3,93 г 5,4"-0каплям прибавляют 6,2 мл воды Смесь перемедифеноксиацетил-дорамектина (выход 84,3%) шивают в течение 18 часов, твердую фазу отдеЭтот опыт повторили при одинаковых условиляют фильтрацией, промывают двумя порциями ях, включая одинаковую загрузку соединения, укапо 2 мл смеси метанол вода 75 25 и высушивают в занного в заголовке примера 2 , но без пропускавакуумной печи, получают 4,27 г 89,5%-го продукния азота Выход продукта в этом случае составил та (выход 57,3%) 47,5%, показывая положительное действие проПример 13 Влияние пропускания азота на пускания азота реакцию термического отщепления К раствору 5,3 г соединения, указанного в заголовке примера 2, в 55 мл 2-метоксиэтилового ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044)456-20- 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71