N, n’-(сульфонілди-1,4-фенілен)біс(n”,n”-диметилформамідин)-1,2,3,4-тетрагідро-6-метил-2,4-діоксо-5-піримідинсульфонат, що стимулює клітинний метаболізм і має імунотропну та антимікобактеріальну активність, і с

1 М,М'-(Сульфонілди-1,4-фенілен)біс(І\І",І\І"диметилформамідин)-1,2,3,4-тетрапдро-6-метил2,4-дюксо-5-піримідинсульфонат формули який стимулює клітинний метаболізм і має імунотропну та антимікобактеріальну активність 2 Спосіб одержання г\І,І\І-(сульфонілди-1,4фенілен)біс(М",г\І"-диметилформамідин)-1,2,3,4тетрапдро-6-метил-2,4-дюксо-5піримідинсульфонату формули СІЇ: + н по п 1, який відрізняється тим, що нагрівають еквімолекулярну КІЛЬКІСТЬ діамшодифенілсульфону та 6-метил-5-урацилсульфохлориду в диметилформаміді О CO Винахід належить до органічної хімії, а точніше, стосується нової біологічно активної хімічної сполуки г\І,г\Г-(сульфонілди-1,4-фенілен) біс (N",N"диметилформамідин)-1,2,3,4-тетрапдро-6-метил2,4-дюксо-5-піримідинсульфонату, що стимулює клітинний метаболізм і має імунотропну та антимікобактеріальну активність, та способу и одержання Широко ВІДОМІ лікарські препарати, які належать до групи сульфонопіримідинів, такі як діуцифон і димоцифон (М А Машковский, "Лекарственные средства", Москва, "Медицина", 1993г, с 387, Н М Голощапов и другие, "Изобретательство и рационализация в медицине" Республиканский вестник научных трудов", Москва, 1979г, с 129130, Н М Голощапов и другие, "Применение препарата "Димоцифон" в терапии больных лепрой, аллергодерматозами, нейродерматозами и герпетиформным дерматитом Дюринга", Методические рекомендации, Москва, 1978г) ВІДОМІ структурні аналоги гідрат діуцифону та діуцифон (авторське свідоцтво СРСР №322325), вони мають протилепрозну (авторське свідоцтво СРСР №459228, US, 3937829, GB, 1396667, Fr, 7337063) та імунотропну активність (авторське свідоцтво СРСР №938442) Проте, протитуберкульозна активність у них відсутня Крім того, зазначені речовини мало або зовсім не розчиняються у воді, а це знижує їх біологічну доступність і, отже, біологічну активність У зв'язку з цим лікувальні дози цих лікарських препаратів повинні бути достатньо високими Плоха розчинність і низка біологічна доступність діуцифонів не дає їм змоги проникати крізь клітинну мембрану, де, як правило, знаходяться збудники мікобактерюзів, та брати участь в їх ЖИТТЄДІЯЛЬНОСТІ Винахід, що заявляється, є новим і в літературі не описаний В основу винаходу покладено завдання ство (О (О 46163 таблиця 1 рення нової сполуки, легко розчинної у гарячій воді та 0,25% - 0,5% розчині новокаїну, і здатної вплиТаблиця 1 вати на функцію клітини, збільшуючи в ній вміст дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК), рибонуклеПереваги сполуки, що заявляється, в порівнянні з їнової кислоти (РНК) та білка, що має більш виражену протилепрозну й імунотропну активність, а діуцифоном також активного відносно до мікобактерій лепри, туберкульозу й атипових мікобактерій, а також Показник ефективнос- Сполука, що Діуцифон розробка способу одержання цієї сполуки, яка ті заявляється стимулює клітинний метаболізм і має імунотропну 3150мг/кг 2600м г/кг Токсичність й антимікобактеріальну активність (2820-3410) (2166-3042) Задача вирішується тим, що згідно з винахоПротилепрозна актидом заявляється нова сполука г\І,г\Г-(сульфонілдивність (КІЛЬКІСТЬ міко0,014 0,556 1,4-фенілен) біс (N",N" -диметилформамідин)бактерій в лапці х 6 1,2,3,4-тетрапдро-6-метил-2,4-дюксо-510 ) піримідинсульфонат, такої формули, цілком зниПротитуберкульозна близько 50% + о щує мікобакактивність в дозі мікобактерій терії збудни4мг/мл зберігається ка Індекс стимуляції 3,8 (В/ч), 1,3 (В/ч), N імунної ВІДПОВІДІ 4,8 (п/о) 1,6 (п/о) яка стимулює клітинний метаболізм і має іму7,45 (в/ч), 4,92 (в/ч) нотропну й антимікобактеріальну активність Фагоцитарний індекс 7,8 (п/о) 5,0 (п/о) Спосіб одержання цієї сполуки, згідно з винаУчасть в обміні клітиходом, полягає в тому, що нагрівають еквімолекуни лярну КІЛЬКІСТЬ діамінодифенілсульфону та 6а) зміна КІЛЬКОСТІ білметил-5-урацилсульфохлориду в диметилформака в органах у мг % МІДІ селезінка Ця сполука стимулює клітинний метаболізм 19,7 ±0,3 16,9 ±0,3 печінка (обмін речовин), що виявляється у збільшенні КІ25,7 ±0,1 20,1 ±0,1 б) зміна КІЛЬКОСТІ ДНК ЛЬКОСТІ ДНК, РНК, білка У цьому відношенні він (мг %) у клітинах різперевершує стимулюючу дію гідрату діуцифону, них органів діуцифону та похідних піримідинових основ Також селезінка дана сполука виявляє антимікобактеріальну дію як 7,1 ±0,3 6,21 ±0,1 печінка відносно мікобактерій лепри, мікробактерій тубер23,9 ±0,7 16,9 ±0,3 в) зміна КІЛЬКОСТІ кульозу та ґрунтових мікобактерій її антимікобакРНК(мг %) в клітинах теріальна активність значно перевершує таку гідселезінки рату діуцифону та діуцифону за рахунок 81,1 ±1,7 67,2 ±1,7 г) включення ЗНбактерицидних властивостей, які певною мірою, іридину в РНК селезіймовірно, можна пояснити її участю в обміні речо150 120 нки (% від контролю) вин самої мікобактерії У реакціях клітинного, гуморального імунітету та функції макрофагів зазначена вище сполука виявила значно більшу З таблиці 1 випливає, що сполука, яка заявляактивність, ніж гідрат діуцифону та діуцифон, що ється, має переваги порівняно з діуцифоном вона свідчить про її високу імунотропну активність є менш токсичною, активною відносно мікобактеСполука, що заявляється, являє собою аморфний порошок зеленувато-жовтого кольору, температура плавлення 245 - 247°С Легко розчинна у гарячій воді, розчинна в диметилформаміді, диметилсульфоксиді, не розчинна у звичайних органічних розчинниках Структура підтверджується даними 14 та ПМР спектроскопії Дану сполуку одержують нагріванням еквімолекулярних кількостей діамшоди-фенілсульфону та 6-метил-5-урацил-сульфохлориду в диметилформаміді У цих умовах не утворюється, як можна було б очікувати, сульфонамідна похідна діамінодифенілсульфону (ДДС), а в першу чергу йде взаємодія діамінодифенілсульфону з диметилформамідом (US, 3133 078, ЗО GR Pettit, LR Garson , Can J chem, 1965, v 43, N 9, p 2640) Диметилформамідин, що утворився, далі утворює сіль з 6-метил-урацил-5-сульфокислотою Сполуку, що заявляється, було випробувано в експерименті на тваринах Переваги сполуки, що заявляється, в порівнянні з діуцифоном ілюструє рій лепри, туберкульозу та умовно патогенних атипових мікобактерій, має високу імунотропну дію на макроорганізм (індекс стимуляції в 3 рази вищий, ніж у діуцифону) Крім того, вона бере участь в обміні клітини, стимулює и функцію в 1,5-2 рази краще, ніж діуцифон Враховуючи високу дію на мікобактерії лепри, туберкульозу та інших збудників, що знаходяться усередині клітини, а також успішні КЛІНІЧНІ випробування на носіях ВІЛінфекцм, можна припустити участь запропонованої речовини в обміні речовин різноманітних збудників, що знаходяться всередині клітини та є малодоступними для впливу інших препаратів, проникненню яких всередину клітини перешкоджає оболонка клітини Токсичність сполуки визначали на білих безпородних мишах вагою 18 - 20г у гострому ДОСЛІДІ за методом Літчфілда-Уїлкоксона (1) Вивчали вплив сполуки, що заявляється, на обмін клітини тварини Вивчення впливу запропонованого препарату на обмін клітини тварини про 46163 водилося в порівнянні з 6-метилдрацилом (метацилом), діуцифоном і гідратом діуцифону Тварин (самці білих щурів) розподіляли на 4 групи по 12 щурів у кожній Препарати розчиняли в дистильованій воді та вводили внутрішньочеревно по 100мг/кг щоденно протягом 6 днів На 7-й день їх забивали декапітацією, виділяли органи (нирки та надниркові залози, селезінку і печінку), зважу вали та брали шматочки тканин для дослідження РНК і ДНК визначали за методом Р Г Цанєва і Г Г Маркова (2), білок за методом Loury (3) Тварин і виділені органи зважували до і після досліду Результати проведених досліджень наведені в таблицях 2, 3, 4, 5, 6 Таблиця 2 Вага внутрішніх органів щурів в конці досліду (через 6 днів) КІЛЬКІСТЬ Група тварин Контрольна група Тварини, які одержували Тварини, які одержували Тварини, які одержували Тварини, які одержували метацил діуцифон гідрат діуцифону випробовувану сполуку При аналізі отриманих даних ясно видно, що випробовувана сполука значно сприяє збільшенню ваги печінок, нирок, надниркових залоз і селезінки порівняно з контролем, метацилом і діуцифоном У той самий час при гістологічному дослідженні даних органів не відзначається жодних патологічних тварин 12 11 12 12 12 Печінка, гр 7,001 7,801 7,947 8,947 10,389 Селезінка, гр 1,181 1,497 1,430 2,898 3,147 Надниркові залози, гр 35,7 36,1 36,2 41,1 52,9 Нирки, гр 1,601 1,671 1,701 2,021 2,787 (набряк клітин, переродження білкове, жирове тощо) змін в кожному органі Таким чином, функція органу під дією досліджуваної сполуки збільшувалась в середньому у півтора і більше разів Таблиця З Зміна КІЛЬКОСТІ білка (мг %) в органах при введенні різних сполук Група 14 голів 1 Контроль Метацил Діуцифон Гідрат діуцифону Сполука, що заявляється Р < відносно до контролю Печінка 2 19 1 ± 0 7 20 9 ± 0 7 20 1 ± 0 1 22 9 ± 0 7 25 7 ± 0 1 0,01 Нирки 3 15 9 ± 0 4 16 8 ± 0 3 16 2 ± 0 2 18 7 ± 0 3 21 3 ± 0 3 0,01 При аналізі даних таблиці 3 ясно простежується збільшення КІЛЬКОСТІ білка в кожному органі при прийомі досліджуваної сполуки в середньому більше, ніж на 30% Досліджували КІЛЬКІСТЬ ДНК І Селезінка 4 150 ± 0 6 17 1 ± 0 4 16 9 ± 0 3 18 4 ± 0 4 19 7 ± 0 3 С 3,001 М'яз 5 8 1 ±0, 1 8,6 ± 0 , 2 8 2 ±0, 2 10 ,9 ± 0 1 11 ,9 ± 0 2 0 01