Матриксна таблетка з регульованим вивільненням триметазидину

Реферат: Матриксна таблетка з регульованим вивільненням триметазидину містить триметазидин або його фармацевтично прийнятну сіль, полімер, допоміжні речовини. Як полімер введено полівінілацетат-полівінілпіролідон та співполімер метакрилової кислоти - етилакрилат (1:1), тип А. UA 71064 U (54) МАТРИКСНА ТАБЛЕТКА З РЕГУЛЬОВАНИМ ВИВІЛЬНЕННЯМ ТРИМЕТАЗИДИНУ UA 71064 U UA 71064 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Корисна модель належить до медицини і хіміко-фармацевтичної промисловості, зокрема до препаратів серцево-судинної дії у формі таблеток, які забезпечують регульоване вивільнення лікарської речовини, що забезпечує стабільний рівень її концентрації протягом тривалого часу відповідно до кінетики біотрансформації ліків. Відома матриксна таблетка з регульованим вивільненням триметазидину, яка містить полімер, допоміжні речовини, віск, причому як полімер використовується полімер метакрилової кислоти при наступному співвідношенні компонентів, мас. %: триметазидин 15-30 полімер метакрилової 20-31 кислоти віск 20-31 допоміжні речовини до 100, причому на таблетки-ядра нанесено плівкове покриття, кількість якого складає 2-3 % від маси таблетки-ядра. Як полімер метакрилової кислоти може використовуватися еудрагіт RS РО. Кількість полімеру метакрилової кислоти складає 20-31 % загальної маси таблетки-ядра. Як віск може використовуватися віск монтановий гліколевий. Кількість воску складає 20-31 % загальної маси таблетки-ядра. Як допоміжні речовини можуть використовуватися наповнювачі, розпушувачі та ковзні речовини. Як наповнювачі можуть використовуватися манітол, лактоза, кальцій водневий, фосфат дигідрат. Кількість наповнювачів складає 3-15 % загальної маси таблетки-ядра. Як розпушувач може використовуватися мікрокристалічна целюлоза. Кількість розпушувача складає 10-20 % загальної маси таблетки-ядра. Як ковзні речовини можуть використовуватися магнію стеарат або кальцію стеарат. Кількість ковзних речовин складає 0,5-1 % загальної маси таблетки-ядра. Плівкове покриття, нанесене на таблетки-ядра, може бути виконано на основі гідроксипропілметилцелюлози, наприклад, Opadry фірми Colorcon (патент UA № 12297 МПК (2006) А61K31/495; заявка № u200511114 від 24.11.2005.) Недоліками вищезгаданого препарату є те, що з огляду на індивідуальні особливості пацієнтів, цей препарат не може охопити всю клінічну гаму призначень препарату. При передозуванні триметазидину може виникнути зниження периферичного опору судин, та як наслідок, виникнення артеріальної гіпотензії. Найбільш близький до заявленого і вибраний як прототип є відомий винахід матриксної таблетки, яка при пероральному прийомі викликає продовжене вивільнення триметазидину або його адитивної солі і яка складається з гідрофільного матриксу, а продовжене вивільнення активної речовини забезпечується шляхом використання полімеру, похідного від целюлози. Ця матриксна таблетка, приймати яку бажано двічі на день, забезпечує продовжене вивільнення активної речовини, що досягається при збереженні великого максимального рівня плазми після кожного прийому. При цьому після кожного прийому рівень плазми в організмі людини досягає понад 70 цг/л, а до моменту наступного прийому підтримується рівень плазми, який перевищує або дорівнює 40 цг/л, чого не спостерігалося під час триразового на день прийому таблетки. Серед похідних целюлози, які використані у матриксі, виділяються целюлозні ефіри, такі як гідроксипропілцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза, гідроксиметилцелюлоза, метилцелюлоза та гідроксипропілметилцелюлоза. Серед полімерів, похідних від целюлози, перевага при виготовленні таблетки надається гідроксипропілцелюлозі. Частка полімеру, похідного від целюлози, складає від 25 до 50 % загальної маси таблетки. Гідрофільний матрикс містить різноманітні ексципієнти, наприклад, зв'язуючі, розріджувачі, змащувальні агенти та агенти, що підвищують плинність. Серед зв'язуючих агентів перевага при виготовленні таблетки надається полівідону. Частка полівідону складає від 3 до 12 % загальної маси таблетки. Серед розріджувачів перевага при виготовленні таблетки надається кальційводневому фосфат дигідрату, який забезпечує кращу плинність та кращу стисливість, ніж інші розріджувачі, такі як моногідрат лактози. Частка кальційводневого фосфату складає від 25 до 75 % загальної маси таблетки. Як змащувальні, використовуються стеарат магнію, стеаринова кислота, бегенат гліцерину та бензоат натрію. Що стосується агента, що підвищує плинність, перевагу надають колоїдному діоксиду кремнію. 1 UA 71064 U 5 10 15 20 25 30 35 4045 При виготовленні таблетки використовують триметазидин у формі дигідрохлориду. Частка триметазидину дигідрохлориду складає від 15 до 30 % загальної маси таблетки, переважно від 15 до 18 %. Згідно з патентом виявляється, що кінетика вивільнення активної речовини матриксної таблетки не залежить ані від кількості, ані від ступеня чистоти використовуваного похідного целюлози (патент № 80087 UA МПК (2006) А61K31/495, А61K9/22, А61Р11/00, А61K47/38; PCTVFR00/03546, 15.12.2000) Недоліками вищезгаданого препарату є недостатня стабільність в окремих випадках. Задача, на вирішення якої спрямовано технічне рішення, полягає в отриманні готового лікарського препарату - матриксної таблетки, приймати яку бажано двічі на день і яка б зберігала великий максимальний рівень плазми після кожного прийому, і яка б до того ж відповідала б всім фармакопейним вимогам, якісний і кількісний склад якого забезпечить висока технологічність виготовлення цього лікарського препарату, матриксної таблетки, при забезпеченні гарантованого стабільного продовженого вивільнення триметазидину або його фармацевтично прийнятної солі з фармацевтично прийнятною кислотою. Також, вирішується задача розширення номенклатури лікарських препаратів. Триметазидин, або 1-(2,3,4-триметоксибензил) - це сполука, яка шляхом підтримання енергетичного обміну речовин у клітині, що піддається гіпоксії або ішемії, дозволяє уникати руйнування міжклітинного рівня аденозину трифосфату (АТФ), забезпечуючи функціонування іонних насосів і натрієво-калієвих трансмембранних потоків та підтримує клітинний гомеостаз. Оскільки триметазидин має високий рівень засвоюваності та 6-годинний напіврозпад при вживанні форм препарату з швидким вивільненням, на момент прийому наступної дози в крові вже залишається низький рівень вмісту активної речовини. Водночас, відомо про важливість підтримування ефективного міокардного захисту протягом усієї доби. Тому і використовується триметазидин продовженого вивільнення. Згідно з даною корисною моделлю нова композиція зберігає позитивні характеристики композиції, описаної в прототипі, водночас забезпечуючи більш стабільний високий рівень подовженої дії протягом доби, що гарантує безперервний захист хворої людини. Поставлена задача вирішується тим, що лікарський препарат - матриксна таблетка, яка при пероральному прийомі викликає подовжене вивільнення триметазидину або його фармацевтично прийнятної солі від 10 % до 20 % від загальної маси таблетки, згідно з корисною моделлю, додатково містить як полімер полівінілацетат-полівінілпіролідон та співполімер метакрилової кислоти - етилакрилату (1:1), тип А при наступному співвідношенні, мас. %: триметазидин або його фармацевтично 10-20 прийнятна сіль полівінілацетат-полівінілпіролідон до 40 співполімер метакрилової кислоти до 70 етилакрилат (1:1), тип А допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна до 30 кремнію діоксид колоїдний безводний до 10 стеарат магнію або кальцію 0,5-1 тальк до 3 лактоза моногідрат до 10. На таблетки може бути нанесена оболонка, яка містить гідроксипропілметилцелюлозу, спирт полівініловий частково гідролізований, титану діоксид, макрогол, триацетин, тальк, лактозу і барвники. Цю матриксну таблетку приймати бажано двічі на день. Як полімер використовують при виготовленні таблетки композицію полівінілацетатполівінілпіролідон в поєднанні з співполімером метакрилової кислоти - етилакрилат (1:1), тип А, що дозволяє створеній матриці забезпечити подовжене вивільнення триметазидину та створена матриця є стійкою до кислоти шлункового соку, що надає можливість забезпечення стабільного подовженого вивільнення діючої активної речовини навіть у пацієнтів з підвищеним вмістом кислоти шлункового соку. Як розріджувач використовують лактозу моногідрат. Як наповнювач використовують целюлозу мікрокристалічну. Як змащувальний агент використовують стеарат магнію або кальцію, тальк. Як агент, що підвищує плинність, використовують кремнію діоксид колоїдний безводний. 2 UA 71064 U 5 10 15 Технічний результат, який отримують при здійсненні корисної моделі, полягає у досягненні високого рівня та широкого спектра специфічної активності з одночасним зниженням або винятком побічних ефектів і протипоказань, розширенні спектра показань. Засіб для лікування, що заявляється, може бути використаний для тривалого лікування стенокардії: профілактики нападів стенокардії в монотерапії або в комбінації з іншими препаратами; для лікування вестибулярних розладів ішемічного походження, таких як запаморочення, шум у вухах, зниження шуму. Наводимо конкретні приклади здійснення корисної моделі. Варіант 1 триметазидин або його фармацевтично прийнятна 15 % сіль полівінілацетат30 % полівінілпіролідон співполімер метакрилової кислоти - етилакрилат (1:1), 20,05 % тип А целюлоза мікрокристалічна 20 % кремнію діоксид колоїдний 5% безводний стеарат магнію або кальцію 0,5 % тальк 1% лактоза моногідрат 8 %. Варіант 2 триметазидин або його фармацевтично прийнятна 10 % сіль полівінілацетат35 % полівінілпіролідон співполімер метакрилової кислоти - етилакрилат (1:1), 21 % тип А целюлоза мікрокристалічна 15 % кремнію діоксид колоїдний 6% безводний стеарат магнію або кальцію 1% тальк 2% лактоза моногідрат 10 %. Варіант 3 триметазидин або його фармацевтично прийнятна 20 % сіль полівінілацетат30 % полівінілпіролідон співполімер метакрилової кислоти - етилакрилат (1:1), 15 % тип А целюлоза мікрокристалічна 20 % кремнію діоксид колоїдний 5% безводний стеарат магнію або кальцію 1% тальк 3% лактоза моногідрат 6 %. Усі показники фармацевтичної композиції найкращі саме в варіанті 1. Якісний і кількісний склад лікарського препарату - матриксної таблетки, як антиангінального та антиішемічного засобу, що заявляється, повністю виконує поставлену у корисної моделі задачу створення високоефективного засобу для лікування стенокардії, кохлеарновестибулярних розладів ішемічного походження. Завдяки збереженню енергетичного метаболізму в клітинах, що зазнають гіпоксію або ішемію, триметазидин (або його фармацевтично прийнятні солі) запобігає зменшенню рівня 3 UA 71064 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 внутрішньоклітинного АТФ, забезпечуючи тим самим належне функціонування іонних насосів і трансмембранного натрієво-калієвого потоку при збереженні клітинного гомеостазу. Оптимізація енергетичного метаболізму в серці за допомогою триметазидину (або його фармацевтично прийнятних солей) є результатом часткового пригнічення окислення жирних кислот за рахунок інгібіції довголанцюгової 3-кетоацил СоА тіолази (3-КАТ). Це спричиняє посилення окислення глюкози, що забезпечує захист серця при ішемії. Одночасно триметазидин (або його фармацевтично прийнятні солі) збільшує обмін фосфоліпідів та їх включення в мембрану, забезпечуючи тим самим захист мембрани від ушкоджень. Антиангінальні властивості триметазидину (або його фармацевтично прийнятних солей) можна пояснити переключенням енергетичного обміну з окислення жирних кислот на утворення енергії переважно за рахунок окислення глюкози, який є більш енергетично ефективним механізмом у клітинах, особливо в умовах гіпоксії та ішемії. Контрольні дослідження серед хворих на стенокардію показали, що триметазидин (або його фармацевтично прийнятні солі): - збільшує коронарний резерв, тим самим затримуючи розвиток ішемії, спричиненої навантаженнями, починаючи з 15-го дня лікування; - обмежує різкі коливання артеріального тиску без будь-яких достовірних змін частоти серцевих скорочень; - значно зменшує частоту нападів стенокардії; - сприяє суттєвому зменшенню необхідності споживання тринітрогліцерину. Дослідження показали, що у пацієнтів, які отримували 50 мг атенололу, додавання 35 мг триметазидину (або його фармацевтично прийнятних солей) 2 рази на день з продовженим вивільненням активної субстанції суттєво збільшувало час до появи зниження ST-сегмента на 1 мм при пробах із навантаженням порівняно з плацебо через 12 годинне після прийому триметазидину (або його фармацевтично прийнятних солей). Дослідження подвійним сліпим методом із контролем за плацебо показали, що триметазидин (або його фармацевтично прийнятні солі) ефективно зменшує ступінь, тривалість і частоту нападів запаморочення через антиішемічний ефект та за рахунок захисту вестибулярних нейронів від токсичної дії надмірної кількості ексцитотоксичних амінокислот. Триметазидин (або його фармацевтично прийнятні солі) не є вестибулосупресором і, таким чином, сприяє механізму вестибулярної компенсації; скорочує інтенсивність і періодичність появи шуму у вухах та попереджує рецидиви. При перцептивній глухоті триметазидин (або його фармацевтично прийнятні солі) забезпечує збільшення діапазону сприймання в децибелах і зменшує проблеми зі слухом. Дослідження подвійним сліпим методом із контролем за плацебо показали, що триметазидин (або його фармацевтично прийнятні солі): - покращує амплітуду b-хвилі електроретинограми, чутливої до ішемії, а також прогноз функціонального відновлення функції сітківки; - покращує гостроту зору та поле зору, що пов'язані зі сприятливими анатомічними змінами. Це спричиняє послаблення функціональних симптомів патології сітківки, особливо при старечій дегенерації жовтої плями. Треба зазначити, що максимальна концентрація триметазидину (або його фармацевтично прийнятних солей) в крові спостерігається в середньому через 5 годин після прийому таблетки. Протягом доби концентрація в плазмі є стабільною: протягом 11 годин після прийому таблетки концентрація триметазидину (або його фармацевтично прийнятних солей) у плазмі дорівнює або вище 75 % від максимальної концентрації. Стан стабільної концентрації встановлюється, найпізніше, на 60-у годину. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 50 55 60 1. Матриксна таблетка з регульованим вивільненням триметазидину, що містить триметазидин або його фармацевтично прийнятну сіль, полімер, допоміжні речовини, яка відрізняється тим, що як полімер введено полівінілацетат-полівінілпіролідон та співполімер метакрилової кислоти етилакрилат (1:1), тип А. 2. Матриксна таблетка за п. 1, яка відрізняється тим, що як полімер введено полімер полівінілацетат-полівінілпіролідон - до 40 % та співполімер метакрилової кислоти - етилакрилат (1:1), тип А - до 70 %. 3. Матриксна таблетка за пп. 1, 2, яка відрізняється тим, що як розпушувач використовується мікрокристалічна целюлоза. 4. Матриксна таблетка за одним із пп. 1-3, яка відрізняється тим, що містить компоненти при наступному співвідношенні, мас. %: 4 UA 71064 U триметазидин або його фармацевтично прийнятна сіль 10-20 полівінілацетат-полівінілпіролідон до 40 співполімер метакрилової кислоти - етилакрилат (1:1), тип А допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна кремнію діоксид колоїдний безводний стеарат магнію або кальцію тальк лактоза моногідрат до 70 до 30 до 10 0,5-1 до 3 до 10. Комп’ютерна верстка Д. Шеверун Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 5