Антиаритмічний препарат на основі глюконової кислоти

Винахід відноситься до антиаритмічних препаратів на основі солей глюконової кислоти, а переважно на основі глюконатів калію і/або магнію. Загальновідомо, що пароксизмальні порушення ритму серця служать однією з найважливіших причин раптової смерті людей. Особливо великий ризик летального кінця при шлуночковій политопній, груповій або ранній екстрасистолічній аритмії у хворих інфарктом міокарда в гострий період і у осіб з постінфарктним і атеросклеротичним кардіосклерозом або з вираженою серцевою недостатністю довільної етіології (Бобров В.А., Купновицкая И.Г. Рефракторные тахиаритмии. Киев: Здоров'я, 1994). Клітинно-іонний механізм формування аритмій може бути обумовлений різними факторами або їх комбінацією (Сулимов В.А. «Сицилианский гамбит»: патофизиологический подход к медикаментозной антиаритмической терапии/Лерапевтический архив. 1999, №8, с.67-74.). Дійсно, перед приступами аритмії усередині клітин міокарда концентрація іонів Na+ і Са2+ зростає, а іонів К+ і 2+ Мg зменшується зі зміною електрофізіологічних властивостей кардіоміоцитів. Однак відомі антиаритмічні препарати звичайно вузько орієнтовані на блокаду іонних каналів або для Na+ (I клас), або рецептор-опосередкованих каналів для Са 2+ (II клас), або для K+ (III клас). До IV класу зараховують препарати-антагоністи кальцію як такого, а до V класу - брадикардитичні препарати, що впливають на активність тільки синусового вузла. Тому успі х купірування приступів і наступного лікування і профілактики аритмій без посередньо залежить від правильного вибору лікарем антиаритмічних препаратів, що придатні для конкретних хворих у конкретних обставинах. Однак лише тривалим обстеженням можна визначити стан ЦНС, гормональний і електролітний статус, кислотно-лужний баланс і рівень метаболізму організму пацієнта, оцінити анатомо-функціональний стан кардіоміоцитів і, шляхом складних електрофізіологічних досліджень, установити тип іонного механізму пароксизмальних порушень серцевого ритму для надійного обґрунтування вибору антиаритмічного засобу або набору таких засобів. На жаль, на це звичайно бракує часу, і лікарі покладаються тільки на свій досвід, що породжує неминучі нерідко непоправні помилки. Так, ефективність медикаментозного купірування пароксизмальних порушень ритму не перевищує 60%-70%, профілактика виникнення повторних епізодів аритмій ефективна лише у 20%-30% пацієнтів, а у 12%-15% пацієнтів аритмія посилюється або трансформується в інші, найчастіше фатальні форми (ор cit Бобров В.А., Купновицкая И.Г. Рефрактерные тахиаритмии). Аналогічні, хоча і не настільки повні дані, були отримані в підсумку великих рандомізованих досліджень CAST і CAST II (1. The Cardiac Arrhythmia Supression Trial (CAST) Investigators //New EngI J. Med.-1989, V.321, pp.406412, 2 The Cardiac Arrhythmia Supression Trial I (CAST-II) Investigators //Ibid -1992, V327, pp 227-233) Було встановлено, що у хворих, які приймали антиаритмічні препарати/класу морацизин і флекаїнид, відповідно в 2 і 3,64 рази зростав ризик раптової смерті в порівнянні з хворими з контрольних груп, які не приймали ці препарати. Зазначені сумні наслідки обумовлені тим, що: жоден окремо узятий відомий антиаритмічний препарат не може нормалізувати іонний гомеостаз по всіх типах іонів, надлишок або дефіцит яких здатний викликати аритмію; кожен окремо узятий відомий антиаритмічний препарат дає побічні ефекти і тому має чимало протипоказань до застосування; кожен окремо узятий відомий блокатор іонних каналів будь-якого класу здатний при визначених обставинах збільшувати дисбаланс іонів у кардюмюцитах і, усупереч своєму призначенню, проявляти проаритмічну дію, виразність якої коливається в зазначених виїде межах 12-15%. Сказане неважко підтвердити загальнодоступними довідковими даними (див, наприклад Машковский М.Д. Лекарственные средства. Пособие для врачей 14-е издание переработанное, исправленное и дополненное. В 2-х томах. Том 1, М.: ООО «Издательство Новая Волна», 2001, с.357-388) Зокрема, препарат підкласу Іа новокаїнамид (прокаїнамид) може викликати такі негативні ефекти, як гіпотензія, колапс, внутришньосерцеві блокади й асистолія, перезбудження, безсоння, головний біль і нудота (до блювоти), а при тривалому застосуванні - вовчаковий синдром. Він протипоказаний для тривалого застосування хворим навіть зі слабко вираженою серцевою недостатністю. Інший широко застосовуваний представник того ж підкласу - дизопірамид (ритмілен) - має антихолінерпчну дію і викликає сухість у роті, порушення акомодації й утр уднене сечовипускання Він явно гнітить скорочувальну здатність міокарда і тому протипоказаний хворим із серцевою недостатністю. Наступний представник цього підкласу - етмозин - здатний викликати запаморочення, а при одночасному застосуванні з інгібіторами моноамінооксидази - навіть психічні по рушення. Він діє короткочасно через що хворим приходиться приймати його до 6 разів на добу На цьому тлі нерідкі гіпотонія, порушення провідності й аритмогенні ефекти. Найрозповсюдженіший препарат підкласу Іb лідокаїн (ксилокаїн) ефективний лише при аритміях, що обумовлені ішемією міокарда, має низьку біодоступність при прийомі усередину, а при парентеральному уведенні здатний різко, аж до колапсу, знижувати артеріальний тиск і викликати сонливість, занепокоєння, шум у вуха х, оніміння язику, порушення зору, запаморочення і тремор. Препарат того ж підкласу мексилетин (мекситил) добре всмоктується при прийомі усередину, однак дає ті ж побічні ефекти, що й лідокаїн. Він протипоказаний при синдромі слабості синусового вузла, нирковій і печінковій недостатності. Препарат підкласу Іс етацизин (морицизин) негативно впливає на ЦНС, викликаючи запаморочення і/або оніміння різних частин тіла, на серцево-судинну систему, викликаючи гіпотонію, гнітячи провідну систему серця і знижуючи скорочуваність міокарда. Можливі погіршення коронарного кровообігу й аритмогенна дія. Препарат того ж підкласу аллапінин негативно впливає на ЦНС, викликаючи запаморочення, головний біль, гіперемію обличчя і диплопію, і на серцево-судинну систему, викликаючи гіпотонію, тахікардію і порушення провідності. Для всіх препаратів ІІ класу (b-адреноблокаторів) характерні порушення роботи ЦНС (неуважність, депресія, слабість), бронхо-легеневого апарата (бронхоспазм, аж до розвитку астматичного статусу), серцево-судинної системи (гіпотонія, гноблення провідної системи серця і скорочувальної здатності міокарда, брадикардія, синдром Рейно). Ці препарати не можна призначати при вагітності і цукровому діабеті. Найпопулярніший препарат ІІІ класу аміодарон (кордарон) іноді порушує роботу: серцево-судинної системи, викликаючи гіпотензію, стійку брадикардію, блокади, серцеву недостатність і, нерідко фатальні, аритмії, зв'язані з подовженням інтервалу QT; ЦНС, викликаючи атаксію, м'язову слабість і тремор; бронхо-легеневого апарата, викликаючи интерстиціальну пневмонію/альвеоли" або фіброз легень з нерідким летальним кінцем; шлунково-кишкового тракту, викликаючи нудоту, запори і медикаментозний гепатит; щитовидної залози, викликаючи гіпо- або гіпертиреоз; органів зору і шкіри (з ефектом фотосенсибілізації); імунної системи, викликаючи алергейні реакції; полового апарата у чоловіків, викликаючи еректильну дісфункцію. Аміодарон підсилює аритмогенну дію препаратів І класу (крім лідокаїна) і змінює метаболізм багатьох лікарських засобів. Інший препарат ІІІ класу со талол (гилукор), поряд з негативними ефектами, що притаманні вище згаданій групі b-адреноблокаторів, може викликати зниження скорочувальної здатності серця, блокади, тахікардію torsade de pointes, зв'язану з подовженням інтервалу QT, і виражену брадикардію. 3 боку бронхо-легеневого апарата можливі бронхоспазм і приступи бронхіальної астми. Препарати IV класу - антагоністи кальцію групи фенталкіламінів (верапаміл, галлопаміл) негативно впливають на скорочувальну здатність міокарда що обмежує їх застосування у хворих з серцевою недостатністю (особливо в гострий період інфаркту міокарда) і при вагітності Дійсно, антагоністи кальцію гнітять функцію синусового й атрювентрикулярного вузлів, викликають брадикардію, гіпотонію, периферичні набряки, підвищену утому і запори. Тому їх звичайно призначають у сполученні з препаратами V класу, типовими представниками яких є алінидин і фаліпаміл. Поряд з описаними синтетичними органічними препаратами як антиаритмічні засоби нерідко використовують солі, дисоціація яких в організмі людини збільшує концентрацію іонів калію і/або магнію. Ці іони служать основними фізіологічними стимуляторами ферменту Na+-К+-АТФази, відповідального за підтримку електричного потенціалу спокою кардіоміоцитів (див., наприклад: Аритмии сердца. Под ред. В.Д.Мандела. В 3-х томах. Том 1, М.: Медицина, 1996, с.155-188). Іони K+ мають неспецифічну антиаритмічну дію, нормалізуючи генерування імпульсів ритму на тлі гноблення автоматичної активності ектопічних водіїв ритму, перериваючи циркуляцію порушення і вирівнюючи рефрактерність клітин у міокарді. Терапевтична ефективність калію майже однакова у хворих з його низкою і нормальною концентрацією в крові. Вплив іонів К+ на ритм залежить від електричної цілісності міокарда, початкової концентрації калію в крові і швидкості її зміни. Останній фактор дуже важливий, тому що для придушення аритмії нерідко досить увести пацієнту кілька міліграм-еквівалентів калію. При повторенні приступів аритмії калій уводять до нормалізації ритму. Невдачі такої терапії звичайно обумовлені продовженням уведення калію після придушення аритмії. Однак лікувальний ефект від застосування калію короткочасний. Далі, застосування хлориду калію як джерела іонів К+ вимагає точного розрахунку доз щоб уникнути гіперкаліємії. І, нарешті, при прийомі усередину хлорид калію може викликати укривання виразками шлунково-кишкового тракту і перфорацію виниклих виразок. Антиаритмічна і протифібриляторна дія іонів магнію ґрунтується на їх антагонізмі до іонів кальцію й особливо виражена при аритміях, що обумовлені помилковим застосуванням препаратів Іа і ІІІ класів і зв'язані з подовженням інтервалу QT. Беручи участь у багатьох ферментативних реакціях, іони Мg2+ відіграють важливу роль у регуляції метаболізму, включаючи синтез АТФ. Крім того, магній здатний модулювати роботу рецепторів і, тим самим, регулювати клітинну активність. Як і для калію, терапевтична ефективність магнію практично однакова у хворих з його низькою і нормальною концентрацією в крові. Тривале застосування магнію поліпшує стан хворих ішемічною хворобою серця і сприяє регресу атеросклерозу. У хворих з інфарктом міокарда застосування магнію зменшує ризик раптової смерті (Шилов A.M., Святов И.С., Кравченко В.В. и др. Применение препаратов магния для профилактики нарушений ритма сердца у больных острым инфарктом миокарда//Российский кардиологический журнал. 2002, №1, с.16-19.). Магній здатний регулювати коронарний кровотік і зменшувати негативн у інотропну дію ішемії (Чекман И.С. Биохимическая фармакодинамика. Киев: Здоров'я, 1991). На жаль, звичайно використовуваний у терапії сульфат магнію практично не всмоктується з шлунковокишкового тракту і проявляє послаблювальну дію. Тому його застосовують тільки парентерально. Однак при такому способі введення через швидку дисоціацію солі лікувальний ефект нетривалий, а побіжне насичення рідких середовищ сульфат-аніонами негативно впливає на організм людини в цілому. Цей небажаний ефект удається виключити застосуванням органічної солі, а саме оротату магнію (інакше магнероту). Однак він теж погано розчинний, теж проявляє послаблювальну дію, а залишок оротової кислоти при тривалому застосуванні магнероту сприяє жировій дистрофії печінки і вимагає медикаментозної корекції (Смирнов В.А. Ви тамини. М.; Медицина, 1974). Те ж можна сказати і про колись популярний оротат калію. Виражену антиаритмічну дію на тлі ішемічного і реперфузійного ушкодження міокарда проявляє аспарагінат магнію (ор cit Чекман И.С. Биохимическая фармакодинамика). Слід зазначити, що присутній у цій сполуці амінокислотний залишок включається в метаболічні процеси і може цілком утилізуватися в пластичних обмінах, а тому практично не шкідливий для людини. Видимо тому в клінічній практиці при пароксизмальних порушеннях серцевого ритму через передозування серцевих глікозидів нерідко (і переважно парентерально) застосовують практично еквімолярну суміш аспарагінатів калію і магнію, відому під торговими назвами панангін і аспаркам. Однак явно виражений антиаритмічний ефект звичайно досягається лише застосуванням комбінацій панангіну й інших антиаритмічних засобів. Тому відчувається гостра потреба в таких антиаритмічних препаратах, що були б практично нетоксичні і не проявляли б небезпечні побічні ефекти. Можна припустити, що ці препарати слід створювати на основі хімічних сполук, що, як і аспарагінова кислота, звичайно присутні як анаболіки в нормально функціонуючому людському організмі. З багатьох таких речовин можна виділити глюконову кислоту, яку інакше називають 2,3,4,5,6пентагідроксикапронова або 2,3,4,5,6-пентаоксигексанова кислота. Вона є субстратом пентозофосфатного шляху окислювання глюкози й у нормоксичних умовах служить донором піридинових нуклеотидів, що беруть участь у пластичних синтезах. Цей же пентозофосфатний шлях енергетичне забезпечує роботу іонних насосів, особливо в провідній системі серця, а в умовах ішемії і/або гіпоксії міокарда пентозофосфатний шунт поставляє субстрати гліколітичного шляху окислювання глюкози, що також сприяє нормалізації серцевої діяльності (Ольбинская Л.И., Литвицкий П.Ф. Коронарная и миокардиальная недостаточность.-М.: Медицина, 1987,с.75-76.). Відомо, що кальцієва сіль диметилгліцинового ефіру глюконової кислоти (пангамат кальцію) активує сукцинатдегідрогеназу з вираженою антитоксичною і кардіопротекгорною дією при локальній ішемії (Анисимов В.Е. Пангамат кальция.-Казань, 1965, с.7). Тоді ж в експериментах на кішках було показано, що застосування пангамата кальцію перед штучно викликуваною гіпоксією міокарда приблизно в три рази збільшує час до початку приступу аритмії в порівнянні з контролем (С.В.Андреев, А.В.Докукин, Ю.С.Чечулин, Ю.В.Букин Действие пангамовой кислоты на гипоксию сердца и головного мозга// Витамин B15 (пангамовая кислота) Свойства, функции и применение-М "Наука", 1965, с.80-90) Таким чином, незважаючи на те, що більш 35 років ніхто не розглядав глюконову кислоту і її похідні як основу практично придатних антиаритмічних препаратів, найближчим до пропонованого антиаритмічного препарату по технічній суті слід вважати довільний препарат на основі глюконової кислоти. Відповідно, в основу винаходу покладена задача шляхом вибору хімічних сполук на основі глюконової кислоти створити новий клас практично нетоксичних антиаритмічних препаратів, які при введенні в людський організм виявляли б комплексну мембранопротекторну дію і тим самим істотне прискорювали б купірування приступів аритмій різної етіології і знижували б ризик ускладнень при їх профілактиці і лікуванні. Поставлена задача вирішена тим, що антиаритмічний препарат на основі солей глюконової кислоти, згідно з винаходом, містить щонайменше одну сіль, у якій катіон обраний із групи, що складається з калію і магнію. Дійсно, як буде показано далі, практичне застосування кожної з можливих комбінацій катіонів калію і/або магнію з глюконат-анюнами дозволяє забезпечити мембранопротекторну дію незалежно від типових причин порушення цілісності клітинних мембран і, щонайменше, ефективно купірувати приступи пароксизмальної аритмії. Перша додаткова відмінність полягає в тому, що основою антиаритмічного препарату є глюконат калію. Такий препарат найбільш ефективний при аритміях на тлі надлишку катіонів натрію і дефіциту катіонів калію в організмах пацієнтів. Друга додаткова відмінність полягає в тому, що основою антиаритмічного препарату є глюконат магнію. Такий препарат найефективніший при аритміях на тлі дефіциту катіонів магнію в організмах пацієнтів. Третя додаткова відмінність полягає в тому, що основою антиаритмічного препарату є суміш глюконатів калію і магнію. Препарати такого типу придатні при купіруванні приступів, профілактиці і лікуванні аритмій довільної етіології. Четверта, додаткова до третьої відмінність полягає в тому, що зазначена суміш на один моль глюконата калію містить не менш 1,0 моля глюконата магнію. Препарати такого типу кращі при профілактиці і лікуванні аритмій з урахуванням даних про дефіцит конкретних катіонів калію або магнію в організмі пацієнта. П'ята, додаткова до четвертої відмінність полягає в тому, що зазначена суміш на один моль глюконата калію містить від 4,0 до 6,0 молей глюконата магнію. Препарати такого типу найкращі при швидкому (протягом кількох секунд) купіруванні приступів пароксизмальної аритмії введенням розчину зазначеної суміші безпосередньо в кров'яне русло. Шоста, додаткова до третьої відмінність полягає в тому, що зазначена суміш додатково містить не менш 1,0 моля аміодарон у на один моль глюконата калію, що сприяє успішному купіруванню приступів аритмії навіть при прийомі суміші per os і підсилює її профілактичну дію. Сьома, додаткова до третьої відмінність полягає в тому, що зазначена суміш додатково містить не менш 1,0 моля інозину на один моль глюконата калію, що особливо ефективно при тривалій медикаментозній профілактиці аритмій довільної етіології. Далі суть винаходу пояснюється. (1) описом способів одержання експериментальних лікарських форм; (2) описом експериментів на лабораторних моделях аритмій різної етіології й отриманих результатів у порівнянні з результатами дії загальноприйнятих антиаритмічних препаратів; (3) методичними рекомендаціями щодо застосування препаратів запропонованого класу для купірування приступів аритмії та гіпрофілактики і лікування. (1) Спосіб одержання експериментальних лікарських форм. Сировиною у всіх випадках служили доступні як хімічні реактиви субстанції глюконата калію і глюконата магнію, що мали якість не нижче «хч» (хімічно чисті), і доступні на фармацевтичному ринку аміодарон і інозин (рибоксин). Оскільки в експериментах використовували тільки розчини для ін'єкцій, спосіб готування експериментальних зразків зазначених далі антиаритмічних препаратів згідно з винаходом включав наступні операції: розрахунок необхідних доз із застосуванням відомих фа хівцям методів, вагове дозування обраних сухи х інгредієнтів і їх змішування з ізотонічним розчином хлориду натрію або глюкози до одержання 5%, 10% або 20% розчинів для ін'єкцій. В експериментах з урахуванням мольного співвідношення іонів K/Мg і добавок аміодарону або інозину використовували заздалегідь заготовлені розчини з придатними молярними концентраціями і змішували їх перед застосуванням у необхідних пропорціях. Фахівцю зрозуміло, що готування твердих лікарських форм з необхідним вмістом субстанцій також не вимагає особливих зусиль. (2) Експериментальна перевірка препаратів згідно з винаходом. Антиаритмічну активність препаратів згідно з винаходом, механізм їх дії, спектр можливих застосувань і переваги перед відомими антиаритмічними препаратами визначали в експериментах на моделях аритмій серця з відомим патогенезом відповідно до процедури, що встановлена Міністерством охорони здоров'я України (В.А.Бобров, Н.А.Горчакова, В.Н.Симорот и др//Экспериментальное и клиническое изучение антиаритмических средств: Методические рекомендации К.: Фармакологический комитет МЗ Украины, 1995). Такі моделі засновані на введенні стандартних аритмогенних препаратів. Дози усіх використаних препаратів зазначені далі в розрахунку на 1кг маси лабораторної тварини. Аконітинова модель заснована на внутрішньовенному введенні розчину сульфату або броміду аконітину в дозі 30-40мкг/кг і характеризується порушеннями серцевої діяльності в інтервалі від передсердної і шлуночкової екстрасистолії до фібриляції шлуночків, що виникають через 1,3-4 хвилини, тривають більш години й у контролі приводять до загибелі більшої частини тварин. Ця модель служить для виявлення порушень проникності клітинних мембран для іонів Na+, а придушення викликаних аконітином аритмій дозволяє включати досліджувані препарати в І клас, до якого належать лідокаїн і етмозин. Хлоридкальцієва модель заснована на швидкому внутрішньовенному введенні роз чину хлориду кальцію в дозі 200-250мг/кг і характеризується фібриляцією шлуночків і зупинкою дихання, які обумовлені токсичним впливом надлишку іонів Са2+. Ця модель (з урахуванням виразності порушень серцевої діяльності і кількості тварин, що вижили) дозволяє оцінити превентивну дію досліджуваних препаратів на серцево-судинну систему і можливість їх включення в І і IV класи Для порівняння використовували новокаїнамид у дозі 20мг/кг (М.R. Malinov, F.F.Battle, В.Malmud. Nervous mechanisms in ventncular arrhythmias induced by calcium chlond in rats//Circ Res -1953, V.1, pp.554-559). Хлоридбарієва модель заснована на внутрішньовенному введенні розчину хлориду барію в дозі 4мг/кг (Н.Brasch Protective effects of Na salicilate against digoxin- and ВаСІ2-induced arrhythmias in guinea-pigs//Eur. J.Pharmacol -1984, V.2, pp.297-301) Ця модель служить для виявлення порушень проникності клітинних мембран для іонів К+, а придушення хлоридбарієвих аритмій дозволяє включати досліджувані препарати в ІІІ клас, до якого належить аміодарон, застосований для порівняння в дозі 5мг/кг. Строфантинова модель заснована на внутрішньовенному введенні 0,12-0,25 мг/кг розчину зазначеного серцевого глікозиду, що блокує Nа+/K+-АТФазу, викликаючи відхилення від норми концентрацій іонів калію, натрію і кальцію усередині кардюмюцитів, і отруює ЦНС, викликаючи брадикардію, екстрасистолічну аритмію, пароксизмальну тахікардію і фібриляцію шлуночків, що в контролі звичайно приводить до загибелі тварин. Порівняння з аміодароном у дозі 5мг/кг дозволяє зараховувати досліджувані препарати до III класу. Мембранодеструктивна модель (UA Patent 43207 А) заснована на внутрішньовенно му введенні розчинів такого індуктора перекісного окислювання ліпідів і вільнорадикального окислювання білків, як суміш аскорбінової кислоти (50мг/кг), сульфату заліза (10мг/кг) і хлориду кальцію (100мг/кг), що уже на 1-й хвилині викликає порушення провідності і ритму, які закінчуються фібриляцією шлуночків. Придушення аритмій на такій моделі (у порівнянні з аміодароном у дозі 10мг/кг) указує на профілактичну ефективність досліджуваних препаратів. Усі маніпуляції з лабораторними тваринами виконували під етамінал-натрієвим (40мг/кг) наркозом. Електрокардіограми (далі ЕКГ) реєстрували в II стандартному відведенні від кінцівок. При аналізі враховували: кількість (n) піддослідних тварин з порушеннями ритму, особливості серцевої аритмії (особливо відзначаючи буквосполученням «ФЖ» фібриляцію шлуночків), тривалість синусового ритму (S/r) у хвилинах і кількість тварин, що вижили. Отримані дані обробляли статистично. У таблицях значками (") перед числами відзначені дані про ефективність відомих антиаритмічних препаратів, що рекомендовані вище зазначеною методикою МОЗ України як еталони для порівняння з ефективністю випробуваних препаратів на відповідній лабораторній моделі аритмії серця (АС). Значки (*) після чисел указують, що ста тистичні розходження р