Гідрохлорид n-(5н-дибензо[d,f][1,3]діазепіл-6)малеїніміду як антиаритмічний і протисудомний засіб

Гідрохлорид N-(5H-flH6eH3o[d,f][1,3]flia3enin6)малешіміду О. неї як антиаритмічний та протисудомний засіб Винахід відноситься до сфери пошуку нових лікарських засобів антиритмічних та протисудорожної дії серед похідних діазепинового ряду Ними є ПОХІДНІ іміду малеїнової кислоти, заміщені по азоту на 5Н-дібензо- [d, f] [1,3]-діазепіл-6, формули неї Близьким структурним аналогом заявленої сполуки є речовина формули О О антиритмічна та протисудорожна, активність якої невідома [І] На теперішній час відомо велика КІЛЬКІСТЬ антиритмічних та протисудорожних препаратів Заявлений об'єкт по своїй антиритмічній та протисудорожній активності перевершує препарати, що застосовуються на СЬОГОДНІШНІЙ час, такі як новокашамід, лідокаш та фенобарбітал [2-5] Як біологічний аналог описаної сполуки, що використовуються в медичної практиці, лікувальні препарати новокашамід /Б/, ХІНІДІН /В/, кордарон /Г/, фенобарбітал /Д/ нищеприведенних формул (О ю 51610 І a Новокашамід та ХІНІДІН є антиритмічними засобами Застосування новокаїнаміду може викликати побічні явища утиск сердечної ДІЯЛЬНОСТІ, фібриляцію шлуночків, головну біль, нудоту, безсоння До недоліків хінідшу можна віднести відносно високу токсичність, при його застосуванні виникають бродікардм, сердечна недостатність Фенобарбітал застосовують як заспокоюючий засіб Але його загайне застосування викликає психічний утиск, головну біль, атоксію [6] В основу винаходу поставлена задача утворення N-/5Hдібензо-fd, f] [1, 3]-діазопіл-6/-малеіміда пдрохлориду як антиритмічного та протисудорожного засобу в якому відбувається заміщення нових похідних іміду малеїнової кислоти, який забезпечує підвищення протисудорожної активності та антиритмічного ефекту, тому може використовуватися як лікарській препарат Поставлена задача вирішується тим, що дана сполука Т-5Н-дібензо [d, f] [1-3]-діазепіл-6 малеіміду пдрохлориду може бути застосований як протисудорожний та протиаритмічний засіб Сполуку одержують взаємодією 2,2 діамінодіфенілу із пдрохлоридом іміноефіру малеіміда в абсолютному метанолі при КИП'ЯТІННІ на протязі ЗО хвилин [7] Взаємодія проходить по схемі Приклад 1 Суміш 1,84г/0,01 моля/ 2,2' діамінодіфенілута 2,03г/0,01 моля/ пдрохлориду ІМІНОефіру малеіміду в 50 мл абсолютного метилового спирту кип'ятять при температурі 64°С в колбі із зворотнім холодильником на протязі ЗО хвилин Залишок метанолу відганяють Після охолодження добавляють діетиловий ефір, випадають білі кристали, які промивають ацетонітрилом Вихід 2,65Г /74%/, т пл 177-178°С /3 розкладом/ Знайдемо С 6,2,73% Н 3,68% N12,92% СІ 10,90% Вирахувано С 62,70% Н 3,71% N 12,90% СІ 10,88% Структура C17H12N3O2CI і доведена ИКспектроскопією та мас-спектроскопіею В ИКспектрі сполуки І зняті в вазелиновому маслі Високоштенсивне поглинання, що викликане валентними коливанням амідного карбоніла при 1710см 1 є досить специфічним та неподібним на поглинання яких-небудь груп Тому воно досить надійно доводить наявність в структурі малеїнового фрагменту Теж саме можна сказати і про смути валентних коливань групи N/-H діадепінового ядра при 3200см \ котра знаходиться в зв'язаній формі Ця характерна смуга, як можно краще свідчить про наявність дібенздіазепінового фрагменту в системі Мас-спектр дає М+ = 289, тобто в йонному джерелі проходить дисоціація молекули із відщепленням НСІ М + = 289 досконально доказують структуру сполуки І Заявлений антиритмічний та протисудорожний засіб N/5H-fli6eH30-[d, f] [1, 3]-діазепіл-6/ малеіномідан пдрохлорид має перед відомими засобами ряд переваг 1 Сполука 1 в 4 рази перевершує по виразності антиритмічного ефекту новокаїнаміду, і значно перевершує лідокаїн при аконитиновій аритмії Таблиця 1 Вплив сполуки 1, новокаїнаміду та лідокаїну на аконитинову аритмію у щурів /п = 10/ Назва сполук, що вводяться Сполука 1 Новокашамід Лідокаїн Доза мг/кг в/венно 15 20 20 КІЛЬКІСТЬ тварин, у яких аритмія знята на період від 5 до 15 від 15 до ЗО до 5 хв вище ЗО хв хв хв 1 5 3 1 1 3 0 0 3 0 0 0 2 Не уступає хінідшу при строфантиновій аритмії і причому сполуки в І дозі 15мг/кг відновлює порушений ритм у всіх досліджених тварин [5] Нормалізація ритму наступає через 3-12 хвилин Аритмія не знята 0 6 7 після введення сполуки 1 і продовжується від 10 до ЗО хвилин Ново-кашамід в дозі 20мг/кг ні в одному із ДОСЛІДІВ аритмію не купірував, ХІНІДІН в дозі 10мг/кг відновляє порушення ритму у 4-х котів із 5 51610 п'яти З Перевершує протисудорожні дії фенобарбі 6 талу в 2,3 рази Таблиця 2 Протисудорожна аісгивність сполуки І та фенобарбіталу при електросудорогах у мишей Назва речовини Сполука 1 Фенобарбітал п п ЛДбО нг/кг і— п ЬДбО, 275,0 102,0 НГ/КГ 42,5 36,0 4 У нього відсутня негативна побічна дія на артеріальний тиск та роботу серця 5 Доступний та легко одержується в одну стадію із 2,2'-діаміно-діфенілу пдрохлориду іміноефіру малешіміду Джерела інформації, що була використана при складанні заявки 1 W Reid, A Sinharay Uber heberocychsche siebennngsysteme XlVWeitire Ringschlubreactionen mitO.O' -Diaminobmhenyl, Chem Ber, 98(11), 3523 (1965) 2 Амар E M , Кудрін А Н, Антиритмічна активність гексаметиленіміно-Р-бутоксіпрошюфенона /ТГ-І7Д новокаїноміду та хінідіна при аритміях серця, викликаних строфантином у котів Фармаколо Протисудорожний ЛД ПД5о/ЕД5о 6,5 2,8 гія та токсикологія, 1969, т 32 №5, С 568-569 3 Беленький М Л , Елементи кількісної оцінки фармакологічного ефекту - Л Держмед вид 1963 -152с 4 Веденеева З І "Вплив наркотичних засобів та новокаїну на експериментальну сердечну аритмію - Фармакологія та токсикологія 1955, т 18, №5, с 3-8 5 Матковський К Л Про протисудорожну дію новокаїну, ксилокашу та тримекашу», Оздоровлення, "Кишинів" 1964, №6, с 49-52 6 Перший Г И Нові лікарські засоби -М, Медицина, 1975, вып 18, с 56 7 Pinner A Chem Ber, 1883, 16р, 353 ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71