Застосування композиції біохімічних сполук, втягнутих в біоенергетичний метаболізм клітин, для запобігання та терапії захворювань

1. Застосування композиції двох або більшої кількості наступних біохімічних речовин: сукцинату, фумарату, L-малату, альфа-кетоглутарату при виготовленні фармацевтичної композиції для лікування нейромускульних розладів, енцефалопатії, неврологічних розладів, обумовлених дефіцитом фумарази, та нейродегенеративних захворювань, обумовлених дефіцитом аконітази, 2кетоглутаратдегідрогенази або сукцинатдегідрогенази. 2. Застосування композиції двох або більшої кількості наступних біохімічних речовин: цитрату, цисаконітату, ізоцитрату, оксалсукцинату, альфакетоглутарату, сукцинілкоферменту А, сукцинату, фумарату, L-малату, оксалацетату, а також ацетилкоферменту А та пірувату при виготовленні фармацевтичної композиції для лікування нейромускульних розладів, енцефалопатії, неврологічних розладів, обумовлених дефіцитом фумарази, та нейродегенеративних захворювань, обумовлених дефіцитом аконітази, 2-кетоглутаратдегідрогенази або сукцинатдегідрогенази. 3. Застосування композиції двох або більшої кількості наступних біохімічних речовин: коферменту Q-10 (убіхінону), убігідрохінону (убіхінолу), інших сполук родини убіхінону/убіхінолу, гему а (частина цитохрому а), гему b (частина цитохрому b) та гему с (частина цитохрому с) при виготовленні фармацевтичної композиції для лікування нейромускульних розладів, енцефалопатії, неврологічних розладів, обумовлених дефіцитом фумарази, та нейродегенеративних захворювань, обумовлених дефіцитом аконітази, 2-кетоглутаратдегідрогенази UA (21) 2003087690 (22) 14.02.2002 (24) 15.08.2006 (86) PCT/EP02/01545, 14.02.2002 (31) 60/268,825 (32) 14.02.2001 (33) US (46) 01.08.2006, Бюл. № 8, 2006 р. (72) Рат Маттіас, DE (73) Рат Маттіас, DE (56) WO 99 21565 A (BLASS JOHN P ; CORNELL RES FOUNDATION INC (US)) 6 May 1999 (1999-0506) WO 02 58488 A (N.V.NUTRICIA) August 2002 (200208-01) GB 2 322 551 A (WAUGH WILLIAM H) September 1998 (1998-09-02) EP 0 747 035 A (BEIERSDORF AG) 11 December 1996 (1996-12-11) WO 97 09975 A (BEIERSDORF AG ;SAUERMANN GERHARD (DE)) 20 March 1997 (1997-03-20) WO 95 15147 A (BEIERSDORF AG ;ENNEN JOACHIM (DE); SAUERMANN GERHARD (DE); STAEB F) 8 June 1995 (1995-06-08) US 5 378 722 A (MADSEN DAVID C ET AL) 3 January 1995 (1995-01-03) JP 2000 128784 A (KURESSENDO CORPORATION:KK), 9 May 2000 (2000-05-09) US 5 904 924 A (GAYNOR MITCHELL L ET AL) 18 May 1999 (1999-05-18) WO 95 12991 A (GRAMINEER AB ;SEMPER AB (SE); OLIN THOMAS (SE)) 18 May 1995 (1995-0518) EP 0 617 958 A (TOPOROV JURY M ;BURBENSKAYA NATALYA M (RU); KALANTAR IRINA LVOVNA) 5 October 1994 (1994-10-05) WO 94 14458 A (ABBOTT LAB) 7 July 1994 (199407-07) US 4 981 687 A (FREGLY MELVIN J ET AL) 1 January 1991 (1991-01-01) US 5 328 701 A (RICHMOND JOHN E ET AL) 12 July 1994 (1994-07-12) 2 (19) 1 3 76444 4 або сукцинатдегідрогенази. відновлений нікотинамідаденіндинуклеотид 4. Застосування композиції будь-якої або усіх на(NADH), нікотинамідаденіндинуклеотидфосфат ступних біохімічних сполук: цитруліну, аргінінсук(NADP), відновлений NADP (NADPH), хінолінат цинату, аргініну, орнітину та аспартату при вигото(NAD/NADP попередник), флавінаденіндинуклеовленні фармацевтичної композиції для лікування тид (FAD), відновлений флавінаденіндинуклеотид нейромускульних розладів, енцефалопатії, невро(FADH), флавінмононуклеотид (FMN), відновлений логічних розладів, обумовлених дефіцитом фумафлавінмононуклеотид (FMNH2), аденозиндифосрази, та нейродегенеративних захворювань, обуфат (ADP), аденозинтрифосфат (АТР), гуанозинмовлених дефіцитом аконітази, 2дифосфат (GDP), гуанозинтрифосфат (GTP), магкетоглутаратдегідрогенази або сукцинатдегідрогеній (Mg++), кальцій (Ca++), марганець (Mn++), мідінази. заліза сульфат-молібдат. 5. Застосування композиції за будь-яким з пунктів 6. Застосування композиції біохімічних сполук за 1-4, яка також включає будь-яку або усі наступні будь-яким з пунктів 1-5, де така композиція ввобіохімічні сполуки: ліпоєву кислоту, ліпоамід, ацедиться пацієнтові у формі таблеток, пігулок, ін'єктилліпоамід, лізин, карнітин, аскорбат, тіамін, рицій, інфузій, інгаляцій, супозиторіїв або інших прибофлавін, нікотинову кислоту, ніацинамід, пантойнятних носіїв або засобів доставки. тенат, нікотинамідаденіндинуклеотид (NAD), від Крім того, щонайменше одне сопло виконане орієнтованим практично перпендикулярно до поздовжньої осі. Крім того, перший засіб подачі має два сопла, кожне з них орієнтовано практично перпендикулярно до поздовжньої осі, причому два сопла розташовані одне відносно іншого під кутом 180 градусів. Крім того, сопло в другому засобі подачі орієнтоване вздовж поздовжньої осі. Крім того, перший засіб подачі має першу довжину, а другий засіб подачі має другу довжину, де друга довжина є меншою за першу довжину, причому перший і другий засоби подачі приєднані до спільного колектора. Відповідно до даного винаходу також забезпечується пристрій для очищення внутрішніх каналів в лопатевій частині деталі двигуна, яка має щонайменше два канали, який включає: перший зонд, для введення в перший внутрішній канал, найближчий до передньої крайки лопатевої частини; другий зонд, для введення в другий внутрішній канал, найближчий до задньої крайки лопатевої частини; причому перший зонд має першу поздовжню вісь і щонайменше одне сопло, перпендикулярне до першої поздовжньої осі. Крім того, перший зонд має два сопла, які розташовані одне відносно іншого під кутом 180 градусів. Крім того, кожне з сопел орієнтоване перпендикулярно до першої поздовжньої осі. Крім того, канал, найближчий до передньої крайки, має отвір, що перетинається з каналом, найближчим до задньої крайки; причому другий зонд має більшу довжину, ніж відстань від кореневої частини лопаті до перетину зазначеної отвору і каналу, найближчого до задньої крайки; і перший зонд має довжину більшу за довжину другого зон да. Крім того, другий зонд має кінчик і сопло у кінчику, де сопло у другому зонді орієнтоване вздовж поздовжньої осі другого зонда, причому перший і другий зонди приєднані до спільного колектора. Також забезпечується спосіб очищення внутрішніх каналів усередині деталі турбінного двигуна, яка має щонайменше два канали, у якому: беруть пристрій, що включає перший засіб для подачі очисної рідини у перший з внутрішніх каналів та другий засіб для подачі очисної рідини у другий з внутрішніх каналів, де перший засіб має першу подовжню вісь і щонайменше одне сопло, орієнтоване Даний винахід відноситься до композицій біохімічних сполук, втягнених у біоенергетичний метаболізм живих клітин та до способу їх використання для запобігання та терапії захворювань та інших станів здоров'я у людини та тварин. Той факт, що багато захворювань людини розвиваються на клітинному рівні, є давно встановленим. „Клітинна патологія" Рудольфа Вірхова (1854) стала головним принципом патології. Незважаючи на те, що було, таким чином, визначене місцезнаходження початку цих захворювань - клітина - залишились недостатньо зрозумілими різноманітні механізми, що служать причиною неправильної роботи клітини. Життя неможливе без достатнього рівня біоенергії, що створюється на клітинному рівні. За допомогою ряду метаболічних шляхів білки, вуглеводи та жири перетворюються на аденозинтрифосфат (АТР). Наявність оптимальної кількості клітинної енергії є передумовою здоров'я. При нормальних станах, наприклад, у молодих та здорових особин, клітини організму створюють оптимальну для підтримання різноманітних функцій організму кількість клітинної енергії. З віком та при патологічних станах клітини організму часто не здатні до забезпечення достат 5 76444 6 нього рівня енергії для підтримання фізіологічних fumerase deficiency, Моl. Genet. Meta. 1998 April; функцій організму, незважаючи на оптимальне 254-62; Zinn et al., Abnormalities in succinal purins in споживання їжі. Крім того, було ідентифіковано fumerase deficiency), що нестача фумаратгідратази декілька спадкових захворювань, при яких фермевикликає тяжкі неврологічні пошкодження, а також, нти метаболізму клітинної енергії є ураженими, що що дефіцит фумарази представляє собою аутосоведе до неврологічних захворювань та інших клінімальну рецесивну енцефалопатію, що зачіпає як чних проявів. мітохондріальні ферменти, так і ферменти цитозоОдин з таких патологічних механізмів, що залю. Також було показано, що нестача аконітатгідлишаються нез'ясованими, полягає у дефіциті або ратази та 2-кетоглутаратдегідрогенази, а також відсутності біоенергії у клітині. При фізіологічних нестача сукцинатдегідрогенази може відповідати умовах біоенергія клітини забезпечується цукрами, за нейродегенеративні захворювання (Drugge J. білками та жирами, що катаболізуються у клітині. Med. Genet. 1995 May; 32 (5): 344-7, Hereditary Загальні шляхи катаболізму їжі для одержання myopathy with legtic archdiocese, succinate біоенергії у формі АТР представляють собою цикл dehydrogenase and aconitase deficiency; Dunkelman трикарбонових кислот, або цикл лимонної кислоти et al. Neuropediatric 2000 February; 31 (1): 35-8; 2(цикл Кребса), та подальший шлях метаболізму ketogluterate dehydrogenase deficiency with клітинної енергії, клітинний дихальний ланцюг (диintermittents to ketoglutaric aceturia). Було запропохальний ланцюг), а також тісно пов'язаний з ними новано, що енцефаломіопатія, кардіоміопатія та цикл сечовини. інші неврологічні захворювання можуть виникати Основні компоненти цих біохімічних шляхів завдяки спадковим або набутим мутаціям ДНК, що метаболізму були розкриті, та вони підсумовані на кодує ферменти, які каталізують проміжні етапи у Фіг.1-3. Незважаючи на те, що біохімічна структура біоенергетичному метаболізмі, зокрема, у циклі цих сполук є відомою, у даний час вони не викориКребса, дихальному ланцюгу та циклі сечовини. стовуються у медицині як запобіжні та терапевтиБагато з цих неврологічних розладів було найдено чні агенти. Я не знайшов жодного підручника з такими, що приводять до смерті. медицини, що рекомендує використання цих споОчевидно, що описані вищі дефіцити не облук для запобігання та/або терапії захворювань у межені неврологічними розладами, але відобрапацієнтів. жають важливість біоенергетичного метаболізму Можливість дефіциту однієї або більшої кільклітин та дефіцитів шляхів такого метаболізму, що кості сполук циклу Кребса, дихального циклу та представляють собою цикл Кребса, дихальний циклу сечовини також підтверджується тим факланцюг та цикл сечовини. Такі дефіцити ведуть до том, що ці біохімічні шляхи метаболізму втягують відсутності біоенергії, що, таким чином, спричинює велику кількість ферментативних етапів. Нещодане тільки неврологічні ефекти, але відповідають вно було охарактеризоване перше молекулярне також за усі види захворювань людини, включаюзахворювання, що пов'язане з недостатністю фечи стани серцевої недостатності. Найбільш загарментів циклу Кребса. Генетичні порушення однольна форма, ідіопатична кардіоміопатія, спричиго або більшої кількості втягнених у цей процес нюється клітинними порушеннями роботи ферментів та/або одного або більше коферментів мільйонів серцевих міоцитів. Найбільш часта принеминуче приводять до дефіциту однієї або більчина цього порушення полягає у недостатній кільшої кількості біохімічних сполук цих шляхів метакості клітинної енергії, що позбавляє міоцити осболізму. новної енергії для функціонування серцевого Нещодавно було успішно використано декільнасосу. ка коферментів (наприклад, тіамін, нікотинову кисТаким чином, існує необхідність у способах та лоту, аскорбінову кислоту, рибофлавін, Мg++) циккомпозиціях для запобігання та лікування непралу Кребса при запобіганні та допоміжному вильного функціонування системи біоенергетичнолікуванні деяких станів. Проте немає самих по собі го метаболізму клітин. біохімічних сполук циклу Кребса, дихального ланОскільки було відкрито, що генетичні дефекти цюга та тісно пов'язаного з ними циклу сечовини. зачіпають цикл Кребса та інші цикли метаболічної Було знайдено (Stumpf et al. Friedreich attaxia: енергії клітин, представляється очевидним знайти III. Mitochondrial Malic Enzym Deficiency, Neurology засоби та способи для виправленння успадкова1982; 32: 221-7), що багато нервово-м'язових розних та набутих мутацій генів, що кодують ферменладів можуть мати в своїй основі мітохондріальні ти, важливі для компенсації дефіцитів в циклі Креметаболічні дефекти, які супроводжуються зменбса та інших метаболічних енергетичних циклах. шенням мітохондріальної ферментативної активНезважаючи на те, що генна технологія стає все ності, що бере участь у перетворенні яблучної більш розвиненою, вона все ще залишається надкислоти. Далі було виявлено (Walker et al., Journal звичайно теоретичною та такою, що може виклиof Inherited Metabolism Disorder 12 (1989), 331-332; кати порушення функціонування та спричинювати Gellera et al., Neurology 1990,40 (3 Pt 1): 495-9; невідомі побічні ефекти. Bourgeron et al., Mutation of the fumerase gene in З іншого боку, представляється очевидним two siblings with progressive enzephalopathy and компенсувати такі дефіцити в біоенергетичному fumerase deficiency, Journal of Clinical Investigations метаболізмі шляхом введення відсутніх компонен1994 June; 93 (6): 2514-8; Narajanan et al., тів в організм. Проте, незважаючи на те, що шляхи Congenital fumerase deficiency presenting with біоенергетичного метаболізму, зокрема, цикл Креhypothonia and areflexia, Journal of Children бса, були відкриті багато років тому, метаболізм Neurologic 1996 May; 11 (3): 252-55; Coughlin et al., біоенергії представляє собою дуже складний проMolecular analysis and prenatal diagnosis of human цес, який має місце, в основному, в закритій сис 7 76444 8 темі. У скелетній мускулатурі основна роль циклу такої композиції біохімічних сполук, а також їх тетрикарбонових кислот полягає у забезпеченні відрапевтичного застосування, у науковій літературі. новлювальних еквівалентів електронноДеталі одного або більшої кількості втілень транспортного ланцюга для синтезу АТР та для винаходу представлені на малюнках, що супровофункціонування як закритого циклу з суттєво повджують винахід, та в описі, який приведений нижним окисненням до двоокису вуглецю поступаючих че. Інші ознаки, об'єкти та переваги винаходу бувуглецевих скелетів. У печінці цикл трикарбонових дуть зрозумілі з опису та малюнків, а також з кислот функціонує як відкритий цикл з вуглецевипунктів формули. ми скелетами, що вступають та виходять з циклу Даний винахід характеризується застосуванна різних кінцях, для забезпечення субстратів для ням біохімічних проміжних сполук циклу Кребса біосинтетичних процесів у мітохондріях та цитозота/або дихального ланцюга для запобігання та лі (Zinn et al., Fumerase Deficiency: The new cause терапії, самостійно або у комбінації з біохімічними of mitochondrial enzephallomyopathy, the New кофакторами England Journal of Medicine, Volume 315, August a) Цикл Кребса 21,1986). Біохімічні проміжні сполуки циклу Кребса Таким чином, дефіцити основних біохімічних представляють собою цитрат, цис-аконітат, ізоцикомпонентів циклу Кребса, циклу сечовини та/або трат, оксалсукцинат, альфа-кетоглутарат, сукцидихального ланцюга не розуміються як ті, що є ніл-кофермент А, сукцинат, фумарат, малат, оксапричинним фактором або фактором, що сприяє лацетат, а також біохімічні сполуки, що є патології захворювання. Крім того, зараз не існує безпосередніми попередниками циклу Кребса, відомого запобіжного або терапевтичного рецепта, зокрема, ацетил-кофермент А та піруват. що містить комбінації біохімічних сполук цих шляЗа важливістю цих сполук для енергетичного хів метаболізму. Незважаючи на те, що ці дефіциметаболізму вони поділені на дві категорії для ти були відкриті багато років тому, вважається цілей винаходу: упередженням вводити сполуки для компенсації A. Категорія А (Таблиця 1): сукцинат, фумарат, таких дефіцитів завдяки описаному факту, що такі L- малат, альфа-кетоглутарат. цикли є закритими або дозволяють проводити B. Категорія В (Таблиця 2): цитрат, цисвтручання тільки обмеженими хімічними композиаконітат, ізоцитрат, оксалсукцинат, сукцинілціями, подібними вуглецевим скелетам. кофермент А, оксалацетат, а також ацетилНесподівано я виявив, що певні композиції кофермент А та піруват. сполук, які компенсують дефіцит ферментів у меb) Дихальний ланцюг таболічних циклах, є здатними до відновлення Біохімічні сполуки дихального ланцюга (Табуспадкованих або набутих дефектів, незважаючи лиця 3) представляють собою кофермент Q (убіхіна те, що невідомо, яким шляхом ці сполуки станон), убігідрохінон (убіхінол), інші сполуки родини ють ефективними, вступають у ці шляхи або вплиубіхінону/убіхінолу, гем а (частина цитохрому а), вають різними шляхами. Я також виявив, що негем b (частина цитохрому b) та гем с (частина цимає необхідності виявляти, на якому проміжному тохрому с). етапі таких циклів існує дефіцит, і, таким чином, c) Цикл сечовини композиції сполук можуть використовуватися для Біохімічні сполуки циклу сечовини (Таблиця 4) компенсації можливої нестачі ферментів, незвапредставляють собою цитрулін, аргінінсукцинат, жаючи на те, де існують такі нестачі. Оскільки я аргінін, орнітин та аспартат. використовував такі композиції, які не містять споd) Кофактори метаболізму клітинної енергії лук, що спричинюють відомих побічних ефектів, та Біохімічні кофактори метаболізму клітинної які не є необхідними для компенсації та екскретуенергії (Таблиця 5) представляють собою ліпоєву ються без будь-якої шкоди. кислоту, ліпоамід, ацетил-ліпоамід, лізин, карнітин, Таким чином, метою даного винаходу є одераскорбат, тіамін, рибофлавін, нікотинову кислоту, жання композицій та способів для подолання таких ніацинамід, пантотенат, нікотинамідаденіндинукдефіцитів. леотид (NAD), відновлений нікотинамідаденіндиЦей винахід характеризується композицією бінуклеотид (NADH), нікотинамідаденіндинуклеотиохімічних сполук, втягнених у біоенергетичний медфосфат (NADP), відновлений NADP (NADPH), таболізм живих клітин, та способами їх застосухінолінат (NAD/NADP попередник), флавінаденінвання для запобігання та терапії захворювань та динуклеотид (FAD), відновлений флавінаденіндиінших станів здоров'я людини та тварини. нуклеотид (FADH), флавінмононуклеотид (FMN), Оскільки відсутність клітинної біоенергії є важвідновлений флавінмононуклеотид (FMNH2), аделивим патологічним механізмом, існує необхіднозиндифосфат (ADP), аденозинтрифосфат (ATP), ність забезпечення композиції біохімічних сполук, гуанозиндифосфат (GDP), гуанозинтрифосфат втягнених у цикл Кребса, дихальний ланцюг та/або (GTP), магній (Mg++), кальцій (Са++), мідь-сульфат цикл сечовини. заліза-молібден. Така композиція біохімічних сполук цих біохіСполуки, заявлені у цьому патенті, мають шимічних шляхів може забезпечити суттєві біоенерроке застосування у медицині. Сполуки, заявлені у гетичні молекули, що можуть підтримувати оптицьому патенті, можуть використовуватися для підмальний рівень клітинного енергетичного тримання та відновлення клітинної енергії суттєво метаболізму у клітинах, і, таким чином, роблять для кожної клітинної системи організму. Таким свій внесок у запобігання та терапію порушення чином, сполуки заявлені у даній заявці, можуть роботи та захворювань. використовуватися для запобігання та терапії шиЯ не знайшов жодного більш раннього опису рокого спектру захворювань людини, а також тва 9 76444 10 Таблиця 4 рин. В першому втіленні заявлені композиції хімічСполуки клітинного циклу сечовини них речовин, що втягнені у метаболізм біоенергії клітин циклу Кребса, дихального ланцюга та циклу Біохімічні сполуки Одиниці Заявлена кількість сечовини, усі пов'язані з ними проміжні сполуки Цитрулін мг 0,001-100,000 таких циклів та попередники, а також їх кофактори, Аргінінсукцинат мг 0,001-100,000 у випадку, коли не визначено, на яких проміжних Аргінін мг 0,001-10,000 етапах циклу існує такий дефіцит ферментів. Орнітин мг 0,001-10,000 Ще в одному втіленні заявлені біохімічні речоАспартат мг 0,001-10,000 вини циклу Кребса, як показано у Таблиці 1, категорія А. Таблиця 5 Ще в одному втіленні заявлені біохімічні речоБіохімічні коф актори вини інших проміжних етапів циклу Кребса. метаболізму клітинної енергії Ще в одному втіленні заявлені біохімічні речовини дихального ланцюга (Таблиця 3), включаючи Заявлена коферменти. Біохімічні сполуки Одиниці кількість Ще в одному втіленні заявлені біохімічні споЛіпоєва кислота мг 0,001-100,000 луки циклу сечовини. Ліпоамід (ліпоєва кислота+лізин) мг 0,001-100,000 Ще в одному втіленні заявлені кофактори, які Ацетил-ліпоамід мг 0,001-100,000 поліпшують ферментативні реакції метаболізму, Лізин мг 0,001-100,000 та їх попередники, вітаміни та простетичні групи та Карнітин мг 0,001-100,000 активатори ферментів. Аскорбат мг 0,001-100,000 Таблиця 1 Сполуки категорії А циклу Кребса Біохімічні сполуки Сукцинат Фумарат L-Малат Альфа-кетоглутарат Одиниці мг мг мг мг Заявлена кількість 0,001-100,000 0,001-100,000 0,001-100,000 0,001-100,000 Таблиця 2 Сполуки категорії В циклу Кребса Біохімічні сполуки Піруват Ацетил-кофермент А Цитрат Цис-аконітат Ізоцитрат Оксалсукцинат 2-оксоглутарат Сукциніл-кофермент А Оксалоацетат Одиниці мг мг мг мг мг мг мг мг мг Заявлена кількість 0,001-100,000 0,001-100,000 0,001-100,000 0,001-100,000 0,001-100,000 0,001-100,000 0,001-100,000 0,001-100,000 0,001-100,000 Таблиця 3 Сполуки клітинного дихального ланцюга Біохімічні сполуки Одиниці Кофермент Q-10 (убіхінон) Убігідрохінон (убіхінол) Гем а (частина цитохрому а) Гем b (частина цитохрому b) Гем с (частина цитохрому с) мг мг мг мг мг Заявлена кількість 0,001-100,000 0,001-100,000 0,001-10,000 0,001-10,000 0,001-10,000 Тіамін Рибофлавін Нікотинова кислота Ніацинамід Пантотенат Нікотинамідаденін-динуклеотид (NAD) Відновлений нікотинамідаденіндинуклеотид (NADH) Нікотинамідаденіндинуклеотидфосфат (NADP) Відновлений NADP (NADPH) Хінолінат (попередник NAD/NADP) Флавінаденіндинуклеотид (FAD) Відновлений флавінаденіндинуклеотид (FADH) Флавінмононуклеотид (FMN) Відновлений флавінмононуклеотид ((FMNH2) Аденозиндифосфат (ADP) Аденозинтрифосфат (АТР) Гуанозиндифосфат (GDP) Гуанозинтрифосфат (GTP) ++ Магній (Mg ) ++ Кальцій (Са ) 4 1 Марганець (Μη " ") Мідь Сульфат заліза Молібден мг мг мг мг мг 0,001-100,000 0,001-100,000 0,001-100,000 0,001-100,000 0,001-100,000 мг 0,001-100,000 мг 0,001-100,000 мг мг 0,001-100,000 0,001-100,000 мг мг 0,001-100,000 0,001-100,000 мг мг 0,001-100,000 0,001-100,000 мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг мг 0,001-100,000 0,001-100,000 0,001-100,000 0,001-100,000 0,001-100,000 0,001-100,000 0,001-100,000 0,001-100,000 0,001-1,000 0,001-1,000 0,001-1,000 мг = міліграми Ряд втілень винаходу було описано. Проте зрозуміло, що можуть бути зроблені різноманітні модифікації без відходження від духу та границь винаходу. Згідно з цим інші втілення знаходяться у межах наступних пунктів. 11 76444 12 Фіг.1 графічне зображення шляху метаболізму циклу Кребса, що також відомий як цикл трикарбоновіх кислот або цикл лимонної кислоти Ферментативний комплекс NADH-Q редуктаза Сукцинат-Q редуктаза Цитохром-редуктаза Цитохром с Цитохром оксидаза Простетична група Флавіновий мононуклеотид Fe-S FAD Fe-S Гем b Гем b Гем с Fe-S Гем с Гем а Гем а Фіг.2 є графічним зображенням шляху метаболізму дихального ланцюга, що відомий під назвою окисного фосфорилювання 13 76444 14 Фіг.3 графічне зображення шляху метаболізму циклу сечовини Комп’ютерна верстка Т. Чепелева Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601