Фармацевтична дозована форма аморфного нелфінавіру мезилату

1. Тверда дозована оральна фармацевтична форма аморфного нелфінавіру мезилату, що включає аморфний нелфінавір мезилат і фармацевтично прийнятний, водорозчинний, неіонний синтетичний блокспівполімер етиленоксиду і пропіленоксиду, при цьому згаданий співполімер має точку плавлення щонайменше 40°С. 2. Дозована форма за п.1, в якій згаданий співполімер присутній у кількості від 40% до 65% від ваги нелфінавіру мезилату. 3. Дозована форма за п.1 або 2, в якій згаданий співполімер має точку плавлення від 40°С до 60°С. 4. Дозована форма за будь-яким з пп.1-3, в якій згаданий сспівполімер має величину HLB при 25°С щонайменше 14. 5. Дозована форма за п.4, в якій згаданий сспівполімер має величину HLB при 25°С від 14 до 29. C2 2 UA 1 3 76463 4 мезилат має молекулярну масу 663,90 (567,79 у нелфінавіру мезилату, що мали б задовільне розформі вільної основи). чинення і біодоступність, до цього винаходу ще не Нелфінавір мезилат випускається у вигляді були розроблені. Частково це може бути зумовле250мг таблеток (у розрахунку на нелфінавір у фоно гідрофобною природою лікарського засобу, рмі вільної основи). Він продається під торговою причиною якої є його низька водорозчинність. Крім ® маркою Viracept компанією Agouron того, нелфінавір мезилат у твердих препаратах з Pharmaceuticals, Inc., a Phizer. Відомо, що таблетвисоким вмістом даного засобу при контактах із ки Viracept® додатково містять силікат кальцію, фізіологічною рідиною утворює гелі. Гель затримує кросповідон, стеараї магнію, порошок FD&C blue розчинення і біодоступність лікарського засобу. #2, гідроксипропілметилцелюлозу і триацетин. [У Проблема гелеутворення додатково посилюється патенті США №6,001,851] (Albizati et al.), що налепри підвищеному лікарському навантаженні. жить Agouron Pharmaceuticals, Inc., описана комЦей винахід стосується твердої дозованої позиція таблеток (склад 9), що містить 292мг ВІЛоральної фармацевтичної форми аморфного неінгібітора, яким може бути нелфінавір мезилат. У лфінавіру мезилату, що містить аморфний нелфіпатенті не визначений комерційний склад, тобто, навір мезилат і фармацевтично прийнятний, водоViracept®, хоча описана композиція містить силікат розчинний, неіонний синтетичний блоксополімер кальцію, кросповідон і стеарат магнію. Силікат етиленоксиду і пропіленоксиду, при цьому блоксокальцію і кросповідон складають у композиції, опиполімер має точку плавлення щонайменше 40°С. саній у патенті, по 25% кожний. Фармацевтична форма нелфінавіру мезилату з Для дорослих пацієнтів рекомендована оральвисоким вмістом лікарського засобу за винаходом на доза нелфінавіру мезилату (розрахована на показує задовільне розчинення і біодоступність. вільну основу нелфінавіру) складає 750мг (3 табДаний винахід також стосується способу летки по 250мг) тричі на день або, в альтернативотримання твердої дозованої оральної фармацевному режимі, 1250мг (5 таблеток по 250мг) двічі на тичної форми аморфного нелфінавіру мезилату, день. Як при дворазовому, так і при триразовому який включає: (а) нагрів суміші аморфного нелфірежимі прийому лікарське навантаження на протянавіру мезилату і фармацевтично прийнятного, зі дня залишається суттєвим. Тому важливим пиводорозчинного, неіонного синтетичного блоксотанням залишається переносимість цього препаполімеру етиленоксиду і пропіленоксиду, де блократу пацієнтом. сополімер має точку плавлення щонайменше Блоксополімери етиленоксиду і пропіленокси40°С, при температурі від точки плавлення блокду, що перелічені як полоксамери у NF Monograph сополімеру до температури нижче температури "Poloxamer", випускаються у широкому діапазоні розкладення нелфінавіру мезилату, (b) перемішумолекулярних мас і температур плавлення. Вони вання суміші для отримання грануляту у розплаві, виробляються під маркою Lutrol® або Plutronic® і (с) переробка грануляту у розплаві у тверду докомпанією BASF Corporation. Полоксамери широко зовану оральну лікарську форму аморфного нелзастосовуються як фармацевтичні зволожуючі та фінавіру мезилату. солюбілізуючі засоби, звичайно у малих кільФіг.1 показує криві розчинення 625мг таблеток костях. нелфінавіру мезилату (Приклади II і III) у порівнянТакож було помічено, що полоксамери можуть ні з 250мг таблетками, що випускаються фармазастосовуватися у фармацевтичних препаратах цевтичною промисловістю на цей час (Приклад І). для посилення біодоступності ліків. [Наприклад, у Фіг.2 показує криві розчинення 625мг таблеток патенті США №5,834,472, Sangekar et al.,] доповінелфінавіру мезилату за винаходом (Приклади IV і дається, що введення неіонної поверхневоV) у порівнянні з іншими 625мг таблетками нелфіактивноїречовини, тобто, блоксополімера етиленавіру мезилату (Приклади II і III). ноксиду і пропіленоксиду, у композицію протигрибФіг.3 показує ефект концентрації Poloxamer кової сполуки, що має надзвичайно низьку водо188 на криві розчинення 625мг таблеток нелфінарозчинність, може посилити біодоступність цієї віру мезилату (Приклади VI, VII, VIII і IX). сполуки. [Патент США №5,281,420, Kelm et al.,] Фіг.4 показує середню концентрацію в плазмі стосується препарату лікарського засобу тебуфена протязі часу після прийому 2 625мг таблеток лону, протизапального, болезаспокійливого і/або нелфінавіру мезилату за винаходом (Приклад IV) у жарознижуючого засобу, що є по суті водонерозпорівнянні з застосуванням 5 250мг таблеток, що чинним. Поглинання тебуфелону із шлункововипускаються промисловістю (Приклад І). кишкового тракту є достатньо низьким. Kelm із Несподівано було виявлено, що під час грануспівробітниками описують тверду дисперсію тебуляції у розплаві аморфного нелфінавіру мезилату фелону, виготовлену шляхом спільного розплавз фармацевтично прийнятним, водорозчинним, лення полоксамеру і тебуфелону (температура неіонним синтетичним блоксополімером етиленоплавлення 70°С) з отриманням гомогенної розплаксиду і пропіленоксиду за винаходом спостерігавленої суміші. Тверді дисперсії з цієї гомогенної ється значне підвищення швидкості розчинення розплавленої суміші отримують шляхом охололікарського засобу, в результаті чого покращуєтьдження суміші до затвердіння. Поверхневося біодоступність. Нелфінавір мезилат, що застоактивну речовину полоксамер включають у склад совується для твердої дозованої лікарської форми композиції для забезпечення необхідної солюбіліза винаходом, є аморфним. Дозовані кількості розації високонерозчинного лікарського засобу при зраховані на основі вільної основи нелфінавіру, утворенні розплавленої суміші. якщо не вказане інше. Фармацевтична дозована Тверді дозовані оральні форми з високим вміформа за даним винаходом містить вищу дозу стом лікарського засобу , наприклад таблетки, нелфінавіру мезилату у порівнянні з 250-мг табле 5 76463 6 ткою, що випускається промисловістю на цей час, і молекулярну масу від 6000Да до 18000Да, переє придатною для орального застосування. Для важно від 6800Да до 17500Да, і температуру плапереносимості та придатності для пацієнта максивлення переважно 40-60°С, більш переважно від мальна вага твердої дозованої оральної фарма49°С до 57°С. Придатна величина гідрофільноцевтичної форми звичайно складає від 1,0г до ліпофільного балансу (HLB) при 25°С складає що1,5г. Цей винахід включає тверді дозовані оральні найменше 14, переважно від 14 до 29, більш перефармацевтичні форми, що містять дозу нелфінаважно від 22 до 29. Сополімер легко розчиняється віру мезилату від 400мг, тобто, дози, при якій геу воді. Як правило, сополімер за винаходом має леутворюючий потенціал нелфінавіру мезилату вміст етиленоксиду (процент оксиетиленових груп) починає створювати проблему у випадку застосущонайменше 70% за вагою, переважно 70-85% за вання звичайних фармацевтичних наповнювачів і вагою. Придатні фармацевтично прийнятні, водоспособів виготовлення, і до 700мг. Дозована форрозчинні, неіонні синтетичні блоксополімери етима включає нелфінавір мезилат у кількості від леноксиду і пропіленоксиду перелічені у NF 400мг до 700мг, переважно від 500мг до 700мг. Monograph "Poloxamer". Переважні сополімери за Наприклад, переважна дозована кількість складає винаходом включають Lutrol® або Plutronic® F68, 625мг. F87, F108 і F127 (BASF Corporation). Дуже добрі Фармацевтично прийнятний, водорозчинний, результати були отримані із застосуванням неіонний синтетичний блоксополімер етиленоксиPlutronic® F68. Ці сополімери мають такі характеду і пропіленоксиду за винаходом, як правило, має ристики: Lutrol ® F68 F87 F108 F127 Poloxamer, NF Оксиетилен, % ваг. Молекулярна маса (Да) Точка плавлення (°С) 188 237 338 407 81,8+1,9 72,4±1,9 83,1±1,7 73,2±1,7 7680-9510 6840-8830 12700-17400 9840-14600 52 49 57 56 Фармацевтична дозована форма за винаходом містить сприятливу кількість блоксополімера від 40 до 65% за вагою нелфінавіру мезилату, переважно від 40 до 60% і більш переважно - від 50 до 55% за вагою нелфінавіру мезилату. Дозовану форму нелфінавіру мезилату за винаходом переважно отримують способом гарячої грануляції у розплаві. Спосіб гарячої грануляції у розплаві за винаходом включає змішування нелфінавіру мезилату і сополімеру і нагрів суміші до температури у діапазоні від точки плавлення блоксополімеру до температури нижче температури розкладення нелфінавіру мезилату. Спосіб гарячої грануляції у розплаві забезпечує отримання розплавленого грануляту у вигляді гранул лікарського засобу, інкапсульованих у сополімері. Нагріту суміш перемішують до отримання таких гранул розплаву. Переважно, суміш нагрівають до температури, при якій нелфінавір мезилат залишається у твердій формі у суміші нелфінавіру мезилату і сополімеру. Для отримання грануляту у розплаві може бути використаний змішувач з сорочкою або екструдер розплаву з сорочкою. Один або більше наповнювачів можуть бути включені у суміш нелфінавіру мезилату і сополімеру. Наповнювач може бути вибраний з групи, що включає стабілізатори, зволожувачі, зв'язуючі речовини, дезінтегранти, розріджувачі і солюбілізатори. Приклади добавок для введення у суміш нелфінавіру мезилату і сополімеру включають повідон, поліетиленгліколь і поліоксиетиленсорбітові ефіри жирних кислот C8-C18 (наприклад, Tween® 20, Tween® 60 і Tween® 80) і т.д. Нагріту суміш перемішують і утворюють гранули розплаву, що приводить до отримання грануляту розплаву, який включає один або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів. Тоді гранулят розплаву може бути розмелений і змішаний з одним або більше фармацевтичних наповнювачів. Наповню Величина HLB при 25°С 29 24 27 22 вач, що додається до розмеленого грануляту, може бути вибраний з групи, що включає мастильні засоби, дезінтегранти і розріджувачі. Фармацевтичним наповнювачем може бути, наприклад, мікрокристалічна целюлоза, кукурудзяний крохмаль, стеарат магнію і т.п. Спосіб гарячої грануляції у розплаві за винаходом включає гарячу грануляцію у розплаві нелфінавіру з фармацевтично прийнятним, водорозчинним, неіонним синтетичним блоксополімером етиленоксиду і пропіленоксиду, де сополімер має точку плавлення щонайменше 40°С, при температурі від точки плавлення сополімеру до температури нижче температури розкладення нелфінавіру мезилату. Переважно, температура складає від 50°С до 85°С, за умови, що ця температура не нижча, ніж точка плавлення сополімеру. Розплавлений гранулят, отриманий з додатковими фармацевтичними наповнювачами або без них, переробляють у тверду дозовану оральну лікарську форму. Для отримання таблеток гранулят розплаву може бути перероблений у тверду дозовану оральну лікарську форму шляхом помелу, змащування, пресування (таблетування) і, як правило, покриття плівкою з водного розчину. В одному з варіантів здійснення винаходу таблетки виготовляють таким чином: а) змішують аморфний нелфінавір мезилат у кількості від 400мг до 700мг (розрахунок для вільної основи) на одиничну дозу з сополімером за винаходом у кількості від 40% до 65% вагових від нелфінавіру мезилату; b) змішують порошкову суміш з етапу а) у високозсувному грануляторі з сорочкою при 60°±10°С за умови, що ця температура не нижча, ніж точка плавлення сополімеру, або в екструдері розплаву з сорочкою при 80°±5°С, до отримання гранул розплаву; 7 76463 8 охолоджують розплавлений гранулят до кімСклад таблетки за Прикладом III отримували натної температури; шляхом звичайного способу вологої грануляції. c) розмелюють гранулят з етапу (b) у дрібний Приклад IV: 625мг таблетка нелоннавіру мепорошок; зилату за винаходом d) змішують розмелений гранулят з етапу (с) з Склад мг/таблетку іншими придатними розріджувачами для таблеток, Ядро: такими як кукурудзяний крохмаль і мікрокристалічНелфінавір мезилат 730,625* на целюлоза; ® Poloxamer 188 (Lutrol F68) 394,375** e) змащують гранулят з етапу (d) придатним Кукурудзяний крохмаль 60,000 мастильним засобом, таким як стеарат магнію; Стеарат магнію 7,000 f) пресують кінцеву суміш з етапу (e) на таблеВага ядра 1192,000 тувальному пресі; Плівкове покриття: g) наносять на таблетку з етапу (f) покриття у НРМС 2910-6 cps 7,341 вигляді плівки з водного розчину. Pharmacoat 603 10,500 В альтернативному варіанті фармацевтична Тальк 5,969 форма за винаходом може бути виготовлена шляТитану діоксид 5,682 хом екструзії розплаву. Екструзія розплаву може Заліза оксид червоний 0,048 бути використана для отримання литих таблеток. Заліза оксид жовтий 0,048 Твердою оральною дозованою лікарською фоAquacoat ECD-30 5,987*** рмою може бути таблетка, капсула або каплета. Триацетин 2,425 Дистильована вода 138,030**** Фармацевтична композиція може включати один Загальна вага 1230,000 або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів, вибраних з групи, що включає стабілізатори, * Еквівалент 625мг вільної основи нелфінавіру зволожувачі, зв'язуючі речовини, дезінтегранти, ** Близько 54%ваг./ваг. нелфінавіру мезилату розріджувачі, солюбілізатори і мастильні засоби. *** На основі вмісту сухих твердих речовин у 30% Наприклад, наповнювач може являти собою мікросуспензії кристалічну целюлозу, кукурудзяний крохмаль, **** Видаляється під час переробки; ця кількість востеарат магнію, повідон, поліетиленгліколь і поліоди не включає ту кількість води, що присутня у Aquacoat ксиетиленсорбітові ефіри жирних кислот C8-C18 ECD-30. (наприклад, Tween® 20, Tween® 60 і Tween® 80) і т.д. Склад таблетки за Прикладом IV отримували з ПРИКЛАДИ використанням способу гарячої грануляції у розпПриклад I: 250мг таблетка нелфінавіру мезилаві таким чином: лату (що виготовляється промисловістю) Етап 1) Нелфінавір мезилат і Lutrol® F68 зміУ цьому прикладі використовували таблетки ® шували у високозсувному грануляторі з сорочкою торгової марки Viracept . при температурі, встановленій на 25°±5°С, протяПриклад II: 625мг таблетка нелфінавіру мезигом 5 хвилин з використанням крильчатки на низьлату кій швидкості і ножа на низькій швидкості. Етап 2) Температуру сорочки піднімали до Склад мг/таблетку Нелфінавір мезилат 730,625* 60°±10°С за умови, що ця температура була не Кросповідон 240,000 нижча, ніж температура плавлення Lutrol® F68, Кальцію силікат 217,375 продовжуючи перемішування порошкової суміші Очищена вода q.s.** (етап 1) у високозсувному грануляторі з викорисСтеарат магнію 12,000 танням крильчатки на низькій швидкості і ножа на Вага таблетки 1200,000 низькій швидкості, доки не отримали придатний гранулят, тоді вимкнули крильчатку і ніж. * Еквівалент 625мг вільної основи нелфінавіру Етап 3) Нагрів сорочки вимкнули. Продукт ** Видаляється під час переробки охолодили до кімнатної температури шляхом пропускання водопровідної води (25°±5°С) через сорочку, з короткими періодичними вмиканнями криСклад таблетки за Прикладом II отримували льчатки і ножа на низькій швидкості. шляхом звичайного способу вологої грануляції. Етап 4) Гранулят з етапу 3 пропускали через Приклад ІII: 625мг таблетка нелфінавіру мезимлин. лату Етап 5) Близько 50% розмеленого грануляту з етапу 4 вміщували у двооболонковий змішувач. У Склад мг/таблетку змішувач додали кукурудзяний крохмаль і стеарат Нелфінавір мезилат 730,625* магнію (пропущені через сито з неіржавіючої сталі Кросповідон 100,000 з розміром чарунки #30). Залишок розмеленого Двоосновний кальцію фосфат, безвод169,375 ний грануляту з етапу 4 додали у змішувач і перемішуОчищена вода q.s.** вали протягом 8 хвилин. Стеарат магнію 10,000 Етап 6) Гранулят з етапу 5 пресували у таблеВага таблетки 1010,000 тку, що містила нелфінавір мезилат, вагою 625мг (розрахунок для вільної основи). * Еквівалент 625мг вільної основи нелфінавіру Етап 7) Суспензію для покриття готували та** Видаляється під час переробки ким чином: у контейнері з неіржавіючої сталі дис 9 76463 10 пергували триацетин і Aquacoat ECD-30 в очищетриацетин і Aquacoat ECD-30 в очищеній воді з ній воді з використанням пропелерної мішалки і використанням пропелерної мішалки і перемішуперемішували 45 хвилин. Додали НРМС 2910-6 вали 45 хвилин. Додали НРМС 2910-6 cps, тальк, cps, Pharmacoat 603, тальк, титану діоксид, заліза титану діоксид і FD&C Blue #2 і повільно диспергуоксид жовтий і заліза оксид червоний і повільно вали, обережно перемішуючи, щоб уникнути втядиспергували, обережно перемішуючи, щоб уникгування повітря. Перемішування продовжували ще нути втягування повітря. Перемішування продов60 хвилин або до отримання рівномірної суспензії. жували ще 60 хвилин або до отримання рівномірТемпературу впускного повітря піднімали до ної суспензії. 60°±3°С. Ядра з етапу 8 оббризкували суспензією Етап 8) Ядра з етапу 6 вміщували у перфородля покриття з етапу 7, при безперервному перевану ванну для нанесення покриття. Здійснювали мішуванні, з використанням системи розпилення нагрів теплим впускним повітрям з температурою стисненим повітрям і при підтриманні температури 50°±3°С, при періодичному вмиканні, доки темпевипускного повітря при 38°±3°С. Таким чином було ратура випускного повітря не досягла 38°±3°С. нанесене плівкове покриття, 28мг на таблетку (у Етап 9) Температуру впускного повітря піднідіапазоні 25-31мг на основі сухої ваги). мали до 60°±3°С. Ядра з етапу 8 оббризкували Приклад VI; 625мг таблетка нелфінавіру мезисуспензією для покриття з етапу 7, при безперервлату ному перемішуванні, з використанням системи Склад мг/таблетку розпилення стисненим повітрям і при підтриманні Нелфінавір мезилат 730,625* температури випускного повітря при 38°±3°С. Та® Poloxamer 188 (Lutrol F68) 182,656** ким чином було нанесене плівкове покриття, 38мг Кукурудзяний крохмаль 102,616 на таблетку (у діапазоні 35-41мг на основі сухої Стеарат магнію 10,262 ваги). Вага таблетки 1026,159 Етап 10) Температуру впускного повітря знижували до 40°±3°С і сушили таблетки з покриттям * Еквівалент 625 мг вільної основи нелфінавіру шляхом періодичного вмикання, доки втрата ваги ** Близько 25% ваг./ваг. нелфінавіру мезилату таблеток внаслідок сушки при 90°С не склала менше 1,8%. Нагрів вимкнули і охолоджували таблетки до кімнатної температури шляхом періодичноКомпозицію таблетки за Прикладом VI виробго вмикання. ляли шляхом гарячої грануляції у розплаві таким Приклал V: 625мг таблетка нелфінавіру мезичином: лату за винаходом Нелфінавір мезилат і Lutrol® F68 змішували у змішувачі протягом 10 хвилин. Склад мг/таблетку Порошкову суміш з етапу 1 вводили у ексЯдро: трудер розплаву з сорочкою, встановлений на Нелфінавір мезилат 730,625* 80°±5°С, продовжуючи ретельне перемішування ® Poloxamer 188 (Lutrol F68) 394,375** до отримання рівномірної розплавленої суміші. Мікрокристалічна целюлоза 40,000 Потім здійснювали етапи 3-6 Прикладу IV, як Кукурудзяний крохмаль 20,000 етапи 3-6 цього Прикладу. Стеарат магнію 7,000 Приклад VII: 625мг таблетка нелфінавїру меВага ядра 1192,000 зилату Плівкове покриття: НРМС 2910-6 cps Тальк Титану діоксид FD&C Blue #2 Aquacoat ECD-30 Триацетин Очищена вода Загальна вага 13,140 4,085 4,084 0,591 4,400*** 1,700 117,290**** 1220,000 * Еквівалент 625мг вільної основи нелфінавіру ** Близько 54%ваг./ваг. нелфінавіру мезилату *** На основі вмісту сухих твердих речовин у 30% суспензії **** Видаляється під час переробки; ця кількість води не включає ту кількість води, що присутня у Aquacoat ECD-30. У цьому прикладі застосовували спосіб грануляції у Прикладі IV, з використанням якісного і кількісного складу, представленого у наведеній вище таблиці. Різниця у покритті таблеток відображена в описаних нижче етапах 7 і 9, що замінюють тут етапи 7 і 9 Прикладу IV. Суспензію для покриття готували таким чином: у контейнері з неіржавіючої сталі диспергували Склад Нелфінавір мезилат ® Poloxamer 188 (Lutrol F68) Кукурудзяний крохмаль Стеарат магнію Вага таблетки мг/таблетку 730,625* 243,542** 109,457 10,946 1094,570 * Еквівалент 625мг вільної основи нелфінавіру ** Близько 33%ваг./ваг. нелфінавіру мезилату Виконували ту саму процедуру грануляції у розплаві, що описана у Прикладі VI. Приклад VIII: 625мг таблетка нелфінавіру мезилату за винаходом Склад Нелфінавір мезилат ® Poloxamer 188 (Lutrol F68) Кукурудзяний крохмаль Стеарат магнію Вага таблетки мг/таблетку 730,625* 343,824** 120,725 12,073 1207,247 * Еквівалент 625 мг вільної основи нелфінавіру ** Близько 47% ваг./ваг. нелфінавіру мезилату 11 76463 12 Виконували ту саму процедуру грануляції у зразків крові, зокрема, перед застосуванням, а розплаві, що описана у Прикладі VI. потім через 1, 2, З, 4, 5, 6, 8,10, 12, 15, 18 і 24 гоПриклад IX: 625мг таблетка нелфінавіру мезидини після застосування лікарського засобу. Зразлату за винаходом ки венозної крові об'ємом близько 5 мл збирали у гепаринізовані пробірки. Плазму відокремлювали Склад мг/таблетку шляхом центрифугування при 1500g і 4°С протяНелфінавір мезилат 730,625* гом 10 хвилин, у межах 60 хвилин після відбору ® Poloxamer 188 (Lutrol F68) 443,215** крові. Після цього зразки плазми зберігали при Кукурудзяний крохмаль 131,892 25°С до проведення аналізу. Вміст нелфінавіру у Стеарат магнію 13,189 зразках плазми визначали шляхом рідинної хроВага таблетки 1318,921 матографії і мас-спектрометрії (тандем LCMS/MS). Межу кількісного визначення встановили * Еквівалент 625мг вільної основи нелфінавіру на 4нг/мл. ** Близько 61% ваг./ваг. нелфінавіру мезилату Криві концентрації в плазмі з часом використовували для оцінки фармакокінетичних параметрів. Стандартні некомпартаментальні методи заВиконували ту саму процедуру грануляції у стосовували з використанням програмного розплаві, що описана у Прикладі VI. забезпечення WinNonlin 3.1. Час відбору зразка до Приклад X: Тест на розчинення прийому лікарського засобу приймали за нуль криКомпозиції таблеток, що містили нелфінавір вої, а моменти відбору зразків після прийому засомезилат (Приклади І-ІХ) оцінювали на розчинення бу відраховували як фактичні проміжки часу. Оціу 900мл 0,1Η розчину соляної кислоти, збалансонювали такі параметри: ваного при 37°±0,5°С з використанням лопатевого Сmах, максимальна концентрація в плазмі, що способу (USP Apparatus 2) при 50об/хв. Аліквоти спостерігалася зразків відбирали через різні проміжки часу і анаtmax, час максимальної концентрації в плазмі, лізували УФ-спектрофотометрією. що спостерігалася На Фіг.1. показані криві розчинення композицій AUC0-24год, розраховували з використанням об625-мг таблеток нелфінавіру мезилату, що не місчислювальних правил WinNonlin для часткових тили блоксополімера за винаходом (Приклади II і AUCs і лінійного трапецієподібного правила III) у порівнянні з композиціями 250мг таблеток, що AUC0-inf, розраховували за формулою випускаються промисловістю (Приклад І). РозчиAUClast+(Clast)/k), де оцінка k (константа термінальнення 625мг таблеток нелфінавіру мезилату без ної швидкості виключення) була здійснимою блоксополімера (Приклади II і III) було значно поt1/2, термінальний напівперіод існування, розвільнішим і менш повним, ніж розчинення 250-мг раховували за формулою Ln(2)/k, де оцінка k була таблеток, що випускаються промисловістю (Прикздійснимою лад І). Композиції таблеток за Прикладами II і III Результати цієї оцінки біодоступності наведені містили звичайні наповнювачі і були виготовлені у Таблиці 1 нижче. звичайним способом вологої грануляції. Як показано на Фіг.2, результати оцінки розчиТаблиця 1 нення свідчать про те, що розчинення 625мг таблеток нелфінавіру мезилату за винаходом (ПрикПерелік фармакокінетичних параметрів після застосулади IV і V) було значно швидшим і набагато вання 1250мг нелфінавіру мезилату (у формі вільної повнішим у порівнянні з розчиненням 625мг таблеоснови)*: 2 625мг таблетки за винаходом (Приклад IV) у ток нелфінавіру мезилату, що були отримані з випорівнянні з 5 250мг таблеток, що випускаються промикористанням звичайних фармацевтичних наповсловістю (Приклад І) нювачів і звичайного способу вологої грануляції Нелфінавір 1250мг (Приклади II і III). (на основі вільної основи) Параметр Криві розчинення таблеток за Прикладами VI(одиниця виміру) Приклад І Приклад IV IX показані на Фіг.3. Результати показують, що N=12 N=12 концентрація блоксополімера грає суттєву роль 3 AUC0-24( 10 год. нг/мл) для покращення швидкості і повноти розчинення Медіана (Міn-Мах) 43,5 (21,1-89,7) 37,0 (27,5-73,2) нелфінавіру мезилату. Приклади VI і VII містять Середнє 44,4 42,3 РоІохатег 188 у кількості 25% і 33% за вагою нелСереднє геометричне 41,8 40,0 фінавіру мезилату, відповідно. Приклади VIII і IX, CV% 38,6 37,4 що містять РоІохатег 188 у кількості 47% і 61% за Сmах (нг/мл) вагою нелфінавіру мезилату, відповідно, показуМедіана (Міn-Мах) 5275 (2520- 4585 (3680-8450) ють швидше і більш повне розчинення. 9590) Приклад XI: Фармакокінетичне тестування Середнє 5248 5200 250мг таблетки нелфінавіру мезилату, що виСереднє геометричне 4971 5042 пускаються промисловістю (Приклад І) і 625мг CV% 34,9 27,7 tmax (год.) таблетки нелфінавіру мезилату за винаходом Медіана (Міn-Мах) 4,0 (3,0-6,0) 4,0 (2,0-6,0) (Приклад IV) оцінювали на біодоступність в органіСереднє 4,1 4,0 змі людини. Кожний суб'єкт отримував деяку кільCV% 26,5% 35,4% кість таблеток даного складу, так щоб загальна 3 AUC0-snf( 10 год. нг/мл) кількість нелфінавіру мезилату складала 1250мг Медіана (Міn-Мах) 45,3(21,7-98,2) 37,8 (28,5-77,7) (розрахунок для вільної основи). У цьому досліді Середнє 46,5 43,7 для кожної фармакокінетичної кривої відбирали 13 13 Середнє геометричне CV% t1/2(год.) Медіана (Міn-Мах) Середнє Середнє геометричне CV% 43,5 41,2% 41,1 39,7 4,4 (3,3-6,8) 4,5 4,3 24,9% 3,9 (3,0-5,7) 3,9 3,8 22,0% * З їжею 76463 14 графік на Фіг.4, показують, що біодоступність в організмі людини 2 625мг таблеток нелфінавіру мезилату за винаходом (Приклад IV) була приблизно такою ж, як біодоступність 5 250мг таблеток, що випускаються промисловістю (Приклад І) при прийомі з їжею. Цей винахід переважно надає тверді дозовані оральні фармацевтичні композиції нелфінавіру мезилату з високим вмістом лікарського засобу, що мають задовільне розчинення і біодоступність. Дані, представлені у Таблиці 1 і нанесені на Комп’ютерна верстка Т. Чепелева Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601