Похідні 1,2,4-триазолу, що виявляють протитуберкульозну активність

Похідні 1,2,4-триазолу: N'-ацетил-2-(5-(4-нітрофеніл)-1Н-1,2,4-триазол-3ілтіо)ацетогідразид Корисна модель стосується фармацевтичної хімії, медицини і фармації та може бути використаною у створенні нових біологічно активних сполук у ряді похідних 1,2,4-тріазолу, які можуть бути застосовані в лікуванні туберкульозу. Головне джерело зараження - хвора на туберкульоз людина. Основні шляхи проникнення мікробактерій туберкульозу в організм людини або тварини такі: аерогенний, або інгаляційний, краплинний, або пилковий, аліментарний, контактний і внутрішньоутробний. Перебіг туберкульозного процесу може супроводжуватися ускладненнями. До яких належать ті, які найчастіше зустрічаються і пов'язані з особливостями і тяжкістю перебігу легеневого і позалегеневого туберкульозу, а також ті, що є наслідком хірургічних операцій з приводу легеневого, сечостатевого, кістково-суглобового та інших форм туберкульозу. Ускладненнями є: легенева кровотеча, ателектаз, легенево-серцева недостат ність (легеневе серце, спонтанний пневмоторакс, амілоїдоз, бронхіальні, торакальні фістули та ін.). Сучасний вітчизняний фармацевтичний ринок дуже обмежений наявністю високоефективних лікарських засобів для боротьби з туберкульозом. Тому проблема пошуку нових ефективних біологічно активних сполук, на основі яких можуть бути створені потенційні лікарські засоби, є актуальною, має теоретичну і практичну значимість. Найбільш близьким структурним аналогом біологічно активних сполук, що заявляються, є гідразид ізонікотинової кислоти (ізоніазид). Ізоніазид виявляє бактеріостатичну активність по відношенню до мікобактерій туберкульозу та використовується як лікувальний засіб. Прототип хоча і виявляє протитуберкульозну активність, однак її величина недостатньо висока. Крім того, тривалий прийом ізоніазиду може призвести до появи алергічних реакцій, розвитку психозу, появи периферичного невриту. H N N O2N S N O H H C N N C CH3 O H2 C , N'-(2-(5-(4-нітрофеніл)-1Н-1,2,4-триазол-3ілтіо)ацетил)бензогідразид H N N O2N H2 C S N O H H C N N C O , N'-(2-(5-(фуран-2-іл)-1Н-1,2,4-триазол-3ілтіо)ацетил)ізонікотиногідразид (13) , що виявляють протитуберкульозну активність. U N 50129 S (11) N O H H C N N C O UA O H2 C (19) H N N 3 50129 В основу корисної моделі поставлена задача створення нових біологічно активних сполук, хімічна структура яких забезпечує більш високу активність по відношенню до мікобактерій туберкульозу. Поставлена задача вирішується тим, що створено ряд нових похідних 1,2,4-тріазолу: N'-ацетил-2-(5-(4-нітрофеніл)-1Н-1,2,4-тріазол3-ілтіо)ацетогідразид (сполука 1) H N N O2N S N H2 C O H H C N N C CH3 O N'-(2-(5-(4-нітрофеніл)-1Н-1,2,4-тріазол-3ілтіо)ацетил)бензогідразид (сполука 2) H N N O2N S N H2 C O H H C N N C O N'-(2-(5-(фуран-2-іл)-1Н-1,2,4-тріазол-3ілтіо)ацетил)ізонікотиногідразид (сполука 3) H N N O N S H2 C O O H H C N N C N що виявляють активність по відношенню до мікобактерій туберкульозу. Хімічна структура сполук, що заявляються, забезпечує: високу активність по відношенню до мікобактерій туберкульозу, низьку гостру токсичність сполук, нескладну методику отримання. Таким чином, похідні 1,2,4-тріазолу, що заявляються, виявляють високу протитуберкульозну активність при низькій токсичності, внаслідок чого можуть бути використані у фармакології для створення нових лікарських препаратів зазначеної дії. Заявлені сполуки одержують взаємодією 0,5моль відповідного етилового естеру 2-(5-R1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетатної кислоти з 0,5моль гідразиду ацетатної кислоти (сполука 1), гідразиду бензойної кислоти (сполука 2) або гідразиду ізонікотинової кислоти (сполука 3) у середовищі нбутанолу з наступним випаровуванням розчинника. Приклад одержання сполук 1-3: Зокрема, для одержання N'-ацетил-2-(5-(4нітрофеніл)-1Н-1,2,4-тріазол-3ілтіо)ацетогідразиду (сполука 1) змішують 0,5моль етилового естеру 2-[5-(4-нітрофеніл)-1Н-1,2,4тріазол-3-ілтіо]ацетатної кислоти, 0,5моль гідразиду ацетатної кислоти та 50 мл н-бутанолу. Суміш підігрівають 10 годин, розчинник випаровують, одержуючи N'-ацетил-2-(5-(4-нітрофеніл)-1Н-1,2,4тріазол-3-ілтіо)ацетогідразид. Вихід: 83%. Жовта кристалічна речовина, розчинна у при нагріванні, розчинна в органічних розчинниках. Тпл=70-72°С Знайдено, % С 42,93, Н 3,61, N 25,07, S 9,44. C12H12N6O4S. Вирахувано, % С 42,86, Н 3,57, N 25,00, S 9,52. В ІЧ-спектрі сполуки, що заявляється відсутні характерні для гідразидів 2-(4-R-5-R1-1,2,4-тріазол3-ілтіо)ацетних кислот смуги поглинання NH2-гpyп у межах 3550-3200см-1. Також відсутні смуги при 1750-1735см-1, що свідчили б про наявність складної естерної групи -CH2-COOR. 4 Для одержання N'-(2-(5-(4-нітрофеніл)-1Н1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетил)бензогідразиду (сполука 2) змішують 0,5моль етилового естеру 2-[5-(4нітрофеніл)-1Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної кислоти, 0,5моль гідразиду бензойної кислоти та 50мл н-бутанолу. Суміш підігрівають 10 годин, розчинник випаровують, одержуючи N'-(2-(5-(4нітрофеніл)-1Н-1,2,4-тріазол-3ілтіо)ацетил)бензогідразид. Вихід: 41%. Біла кристалічна речовина, розчинна у воді при нагріванні, розчинна в органічних розчинниках. Тпл=201-203°С Знайдено, % С 51,25, Н 3,55, N 21,17, S 7,85. C17H14N6O4S. Вирахувано, % С 51,26, Н 3,52, N 21,11, S 8,04. В ІЧ-спектрі сполуки, що заявляється відсутні характерні для гідразидів 2-(4-R-5-R1-1,2,4-тріазол3-ілтіо)ацетних кислот смуги поглинання NH2-гpyп у межах 3550-3200см-1. Також відсутні смуги при 1750-1735см-1, що свідчили б про наявність складної естерної групи -CH2-COOR. Для одержання N'-(2-(5-(фуран-2-іл)-1Н-1,2,4тріазол-3-ілтіо)ацетил)ізонікотиногідразиду (сполука 3) змішують 0,5моль етилового естеру 2-[5(фуран-2-іл)-1Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]ацетатної кислоти, 0,5моль гідразиду ізонікотинової кислоти та 50мл н-бутанолу. Суміш підігрівають 10 годин, розчинник випаровують, одержуючи N'-(2-(5(фуран-2-іл)-1Н-1,2,4-тріазол-3ілтіо)ацетил)ізонікотиногідразид. Вихід: 59%. Кремова кристалічна речовина, розчинна у воді при нагріванні, розчинна в органічних розчинниках. Тпл=86-88°С Знайдено, % С 48,66, Н 3,52, N 24,38, S 9,34. C14H12N6O3S. Вирахувано, % С 48,83, Н 3,51, N 24,41, S 9,31. В ІЧ-спектрі сполуки, що заявляється відсутні характерні для гідразидів 2-(4-R-5-R1-1,2,4-тріазол3-ілтю)ацетних кислот, смуги поглинання NH2-гpyп у межах 3550-3200см-1. Також відсутні смуги при 1750-1735см-1, що свідчили б про наявність складної естерної групи -CH2-COOR. Сполуки, які досліджувались (сполука 1-3) було взято для дослідження в концентрації 0,2 мкг/мл середовища, ідентичні концентрації ізоніазиду в середовищі Левенштейна - Йєнсена при вивченні стійкості до антибіотиків за методом Каретті in vitro. В якості культури, обраної для тестування, використовували лабораторний штам H37RV, чутливий до антибактеріальних препаратів групи ГІНК. Робочу концентрацію досліджуваних речовин отримували шляхом розведення: 1. 100мг+100мл води стерильної - 1мг/мл. 2. 1мл 1-го розведення+9,0мл води стерильної - 100мкг/мл. 3. 1мл 2-го розведення +9,0мл води стерильної – 10мкг/мл. 4. 2мл 3-го розведення +98мл середовища 0,2мкг/мл. Середовище Левенштейна - Йєнсена з отриманою концентрацією досліджуваних речовин розливали по 5,0мл в стерильні пробірки та згортали в скошеному вигляді при 85°С протягом 30 хвилин 5 50129 в апараті для згортання сироватки крові. На готове середовище засівали суспензію лабораторного штаму H37RV, відкалібровану за стандартом мутності - 1McF (300*106мікр/тіл в 1,0мл) та розведену -4 до 10 стерильним фізрозчином. Як робочі розведення використовувалися 10-2 та 10-4, з них пара 6 лельно було зроблено два контрольних посіви на середовище Левенштейна - Йєнсена без додавання досліджуваних речовин. Посіви інкубовано в термостаті при 37°С. Облік результатів проводили через 3-4 тижні при появі хорошого росту на контрольних посівах. Таблиця № п/п 1. 2. 3. 4. Речовина Активність % Ізоніазид (гідразид ізонікотинової кислоти) N'-ацетил-2-(5-(4-нітрофеніл)-1Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетогідразид (сполука 1) N'-(2-(5-(4-нітрофеніл)-1Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетил)бензогідразид (сполука 2) N'-(2-(5-(фуран-2-іл)-1Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетил)ізонікотиногідразид (сполука 3) 100 110 120 115 Результати досліджень (таблиця) свідчать про досить високу протитуберкульозну активність сполук 1-3 в порівнянні з ізоніазидом. Комп’ютерна верстка А. Рябко Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601