Застосування комбінації, що містить ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази (ннізт) у сполученні з інгібітором цитохрому р450

1. Комбінація, яка містить терапевтичнo ефективну кількість сполуки формули І O N N ЗВОРОТНОЇ (13) 1 ІНГІБІТОР 3 81003 4 індинавір, кетоконазол, мібефрадил, нефазодон, 13. Спосіб за п. 9, 10 або 11, у якому інгібітор нелфінавір, ритонавір, вітамін Е, бергамотин, CYP450 являє собою ритонавір. дигідроксибергамотин та грейпфрутовий сік. Даний винахід стосується вдосконаленого способу застосування сполуки формули І для лікування інфекції, що викликається ВІЛ-1. Сполука формули І являє собою ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази ВІЛ-1. Його хімічна назва 5,11-дигідро-11-етил-5метил-8-{2-{(1-оксидо-4-хінолініл)окси}етил}-6Ндипіридо[3,2-b:2',3'-е][1,4]діазепін-6-он, його хімічна структура наведена нижче. Синтез та застосування сполуки формули І для лікування ВІЛ-інфекції описані в [U.S. 6420359]. Дотепер була відома недостатня кількість даних стосовно метаболізму сполуки формули І в організмі людини та впливу, який може здійснювати цей метаболізм на фармакокінетичні параметри, та, якщо питання розглядати ширше, можливості його практичного застосування як лікарський засіб. При створенні винаходу було встановлено, що сполука формули І піддається несподівано швидкому метаболізму під дією цитохромів Р450, насамперед ізоформи CYP3A4. Той факт, що сполука формули І так швидко метаболізується під дією цитохромів Р450, був до цього часу невідомий, і цей факт створює проблему, що дотепер не враховували до уваги: метаболізм сполуки формули І під дією цитохромів Р450 відбувається так швидко, що важко підтримувати терапевтично ефективні рівні сполуки формули І у крові. У винаході запропоновано рішення цієї недавно виявленої проблеми: Було встановлено, що фармакокінетичні параметри сполуки формули І можна істотно поліпшувати шляхом спільного введення інгібітору цитохромів Р450, насамперед інгібітору CYP3A4. Було встановлено, що при спільному введенні з інгібітором цитохромів Р450, насамперед інгібітором CYP3A4, можна легко досягати терапевтично ефективних рівнів сполуки формули І у крові. Інгібування ферментативної активності цитохромів Р450, насамперед інгібування CYP3A4, приводить до зменшення метаболізму сполуки формули І і тим самим істотно поліпшує фармакокінетичні параметри лікарського засобу, у результаті чого для досягнення терапевтичної дії можна вводити менші його кількості. При цьому досягаються також більш високі рівні в крові. Таким чином, у винаході запропонований удосконалений спосіб застосування сполуки формули І для лікування інфекції, що викликається ВІЛ-1. У найбільш широкому смислі зазначений спосіб полягає в тому, що людині, яка потребує лікування інфекції, що викликається ВІЛ-1, спільно вводять кількість сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі та кількість щонайменше одного фармацевтично прийнятного інгібітору цитохромів Р450, насамперед інгібітору CYP3A4, якої досить для істотного інгібування ферментативної активності цитохромів Р450, насамперед CYP3A4, у результаті чого введена кількість сполуки формули І стає терапевтично ефективною. Передбачається, що терапевтична дія досягається в тому випадку, якщо відбувається зменшення швидкості реплікації вірусу. У даному винаході запропонований також спосіб підвищення рівнів сполуки формули І у крові людини, який полягає в тому, що людині, яка потребує лікування інфекції, що викликається ВІЛ1, вводять кількість сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі та кількість щонайменше одного фармацевтично прийнятного інгібітору цитохромів Р450, насамперед інгібітору CYP3A4, якої досить для істотного інгібування ферментативної активності цитохромів Р450, насамперед CYP3A4, у результаті чого відбувається інгібування метаболізму лікарського засобу та підсилюється і розширюється дія сполуки формули І. Таким чином, у винаході запропоновано застосування комбінації, представленої вище та нижче в даному описі, для приготування лікарського засобу, призначеного для поліпшення фармакокінетичних характеристик сполуки формули І. Крім того, у винаході запропоновано застосування комбінації, представленої вище та нижче в даному описі, для приготування лікарського засобу, призначеного для підвищення рівнів сполуки формули І у крові людини. Крім того, у винаході запропонована комбінація, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі та кількість інгібітору цитохромів Р450, що має ефективність щодо поліпшення фармакокінетичних характеристик сполуки формули І. У винаході запропонована також фармацевтична композиція, яка містить представлену вище та нижче в даному описі комбінацію та фармацевтично прийнятний носій. Крім того, у винаході запропонований набір компонентів, який включає комбінацію, представлену вище та нижче в даному описі, який відрізняється тим, що (а) перша упаковка містить сполуки формули І або її фармацевтично прийнятну сіль та 5 81003 6 щонайменше один фармацевтично прийнятний циклоспорин, дилтіазем, еритроміцин, ітраконазол, носій, та індинавір, кетоконазол, мібефрадил, нефазодон, (б) друга упаковка містить інгібітор цитохромів нелфінавір, ритонавір, вітамін Е, бергамотин, Р450 та щонайменше один фармацевтично дигідроксибергамотин та грейпфрутовий сік [див. прийнятний носій. огляд інгібіторів, що мають клінічне значення, У винаході запропонований також спосіб CYP3A4 в GK Dresser та ін., Сlіn. Pharmacokinetics, профілактики або лікування ВІЛ-інфекції в людини, 38(1), січень 2000p., сс.41-57]. У контексті даного який полягає в тому, що людині, яка потребує винаходу кращим інгібітором CYP3A4 є ритонавір. такого лікування, спільно вводять комбінацію, У контексті даного опису поняття «лікування» представлену вище та нижче в даному описі. означає введення сполук, що мають противірусну У винаході запропоновано також застосування активність, пропонованих у даному винаході, у комбінації, представленої вище та нижче в даному сполученні одна з одною або по черзі згідно з описі, для приготування лікарського засобу, даним винаходом для полегшення або усунення призначеного для профілактики або лікування ВІЛсимптомів вірусної інфекції і/або зниження інфекції в людини. вірусного навантаження в пацієнта. Крім того, у винаході запропоновано У контексті даного опису поняття застосування сполуки формули І або її «попередження» або «профілактика» означає фармацевтично прийнятної солі для приготування введення сполук, що мають противірусну лікарського засобу, що містить комбінацію, активність, пропонованих у даному винаході, у представлену вище та нижче в даному описі, що сполученні одна з одною або по черзі згідно із призначено для профілактики або лікування ВІЛданим винаходом після того, як індивідуум інфекції в людини. піддався впливу вірусу, але до прояву симптомів У винаході запропоновано також застосування захворювання і/або до виявлення вірусу в крові. інгібітору цитохромів Р450 для приготування Під поняття «попередження» та «профілактика» лікарського засобу, що містить комбінацію, підпадає попередження передачі вірусу від матері представлену вище та нижче в даному описі, який до дитини, коли матір піддають перинатальному призначений для профілактики або лікування ВІЛлікуванню (безпосередньо перед родами) та інфекції в людини. необов'язково в період лактації. Крім того, у винаході запропоновано Винахід можна здійснювати на практиці застосування сполуки формули І або її шляхом введення або одного інгібітору CYP 450, фармацевтично прийнятної солі для приготування або декількох інгібіторів CYP 450. Під обсяг лікарського засобу, призначеного для винаходу підпадають обидва альтернативних профілактики або лікування ВІЛ-інфекції в людини, підходи. у сполученні з інгібітором цитохромів Р450. У контексті даного винаходу поняття «спільне Далі, у винаході запропоновано застосування ведення» стосується введення як сполуки інгібітору цитохромів Р450 для приготування формули І або її фармацевтично прийнятної солі, лікарського засобу, призначеного для так і інгібітору або інгібіторів CYP 450 протягом профілактики або лікування ВІЛ-інфекції в людини, одного і того ж періоду часу, що становить 24год. у сполученні із сполукою формули І або її Зазначені лікарські речовини можна вводити у фармацевтично прийнятною сіллю. вигляді роздільних форм лікарського засобу або їх У контексті винаходу бажано інгібувати можна поєднувати в одну форму лікарського ферментативну активність цитохромів Р450, засобу. насамперед CYP3A4, таким чином, щоб ця Таким чином, комбінація, яка пропонована у активність знижувалася щонайменше наполовину. винаході, може містити сполуку формули І або її Однак для досягнення максимального поліпшення фармацевтично прийнятну сіль та інгібітор фармакокінетичних характеристик більш краще, цитохромів Р450, що включені або до складу щоб досягалося практично повне інгібування цієї однієї композиції, або до складу композиції, що ферментативної активності. складається з декількох частин. У контексті даного опису поняття Прикладом композиції, яка складається з «фармацевтично прийнятний» стосується таких декількох частин, є набір компонентів, що включає властивостей і/або субстанцій, які є прийнятними (а) першу упаковку, що містить сполуку для пацієнта з фармакологічної/токсикологічної формули І або її фармацевтично прийнятну сіль та точки зору та для фармацевта-хіміка, що щонайменше один фармацевтично прийнятний займається приготуванням лікарських засобів, з носій, та погляду фізичних/хімічних властивостей, що (б) другу упаковку, що містить інгібітор стосуються композиції, складу, стабільності, цитохромів Р450 та щонайменше один переносимості пацієнтом та біологічної фармацевтично прийнятний носій. доступності. Відносно комбінацій, способів та застосувань, У контексті даного опису поняття «інгібітор пропонованих у даному винаході, краща кількість цитохромів Р450» або «інгібітор CYP3A4» або сполуки формули І або її фармацевтично «інгібітор CYP 450» стосується будь-якого прийнятної солі означає терапевтично ефективну представника класу фармацевтичних агентів і/або кількість, де поняття «терапевтично ефективне» природних продуктів, що має здатність інгібувати слід розуміти в контексті даного винаходу, тобто щонайменше одну ізоформу CYP3A4 цитохромів коли сполуку формули І вводять разом з Р450. Цей клас включає (але не обмежуючись інгібітором цитохромів Р450. Краща кількість ними) ампренавір, атазанавір, кларитроміцин, сполуки формули І або її фармацевтично 7 81003 8 прийнятної солі становить від 50 до 3000мг, краще Методи, за допомогою яких можна одержувати від 50 до 500мг, найбільш краще від 50 до 300мг. ритонавір, ((2S,3S,5S)-5-(N-(N-((N-метил-N-((2Зокрема, найбільш краща кількість становить від ізопропіл-4-тіазоліл)метил)аміно)карбоніл)-L100 до 300мг. валініл)аміно)-2-(N-((5Відносно комбінацій, способів і застосувань, тіазоліл)метоксикарбоніл)аміно)-1,6-дифеніл-3пропонованих у даному винаході, краща кількість гідроксигексан), описані в ]заявці РСТ WO інгібітору цитохромів Р450 являє собою таку 94/14436, що опублікована 7 липня 1994р., та у кількість, що дозволяє поліпшувати заявці на патент U.S. сер. No. 08/469965, що фармакокінетичні характеристики сполуки подана 6 червня 1995р.]. формули І. У контексті даного винаходу Сполука формули І та інгібітор цитохромів поліпшення фармакокінетичних характеристик Р450, що застосовуються в способах, сполуки формули І означає, що концентрація пропонованих у даному винаході, можуть сполуки формули І у плазмі підвищується, перебувати як у вільній формі, так й у захищеній збільшується або розширюється в порівнянні з формі, тобто нести захисну(і) групу(и) на одній або варіантом, коли введення сполуки формули І декількох карбоксильних, аміно-, гідроксигрупах здійснюють не в сполученні з інгібітором або інших реакційноздатних групах, що цитохромів Р450. В альтернативному варіанті в залишилися (не захищених раніше). Захисні групи контексті даного винаходу можна вважати, що можуть являти собою будь-які захисні групи, відомі відбувається поліпшення фармакокінетичних в даній області. Приклади захисних груп азоту та характеристик сполуки формули І, якщо кисню наведені в [Т. W. Greene, Protecting Groups знижується метаболізм сполуки формули І, in Organic Synthesis, в-цтво Wiley, N. Y., 1981; в обумовлений цитохромами Р450, бажано Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum знижується щонайменше на одну третину, більш Press, під ред. J. F. W. McOmie, 1973; і в J. Fuhrhop краще щонайменше на половину, найкраще та G. Benzlin, Organic Synthesis, в-цтво Verlag щонайменше на дві третини в порівнянні з Chemie, 1983]. До захисних груп азоту відносяться метаболізмом сполуки формули І, коли її вводять трет-бутоксикарбоніл (ВОС), бензилоксикарбоніл, не в сполученні з інгібітором цитохромів Р450. ацетил, аліл, фталіл, бензил, бензоїл, тритил і т.п. Крім того, краща кількість інгібітору цитохромів У способах, пропонованих у даному винаході, Р450 являє собою таку кількість, що зменшує запропоновано застосування фармакологічно ферментативну активність цитохромів Р450, прийнятних солей і/або гідратів сполуки формули І насамперед ізоформи CYP3A4, бажано та інгібітору цитохромів Р450. До фармацевтично щонайменше на половину, у результаті чого прийнятних солей відносяться такі солі, які, як це поліпшуються фармакокінетичні характеристики очевидно для фармацевта-хіміка, що займається сполуки формули І. Найбільш краще вибирають приготуванням лікарських засобів, еквівалентні таку кількість, що приводить до практично повного вихідній сполуці з погляду складу, стабільності, інгібування зазначеної ферментативної активності, переносимості пацієнтом та біологічної у результаті чого виявляється можливим досягти доступності. Солі інгібітору цитохромів Р450 і максимального поліпшення фармакокінетичних сполуки формули І можуть включати біс-солі (кислі характеристик. солі), такі як кислі солі натрію, кислі солі калію та У тому випадку, коли як інгібітор цитохромів кислі солі кальцію, причому найбільш кращою є Р450 вибирають ритонавір або його кисла сіль натрію. фармацевтично прийнятну сіль, краща кількість Способи, пропоновані в даному винаході, сполуки формули І або її солі становить від 30 до можна застосовувати для лікування пацієнтів 1000мг, краще від 30 до 500мг, найбільш краще від заражених штамом 1 вірусу імунодефіциту людини 30 до 300мг. Зокрема, найбільш краща кількість (ВІЛ-1), що приводить до виникнення синдрому становить від 30 до 200мг. набутого імунодефіциту (СНІД) та пов'язаних з ним Методи, за допомогою яких можна одержувати захворювань. Для таких показань сполуку сполуки формули І, фармацевтичні композиції, що формули І та ритонавір можна вводити містять сполуку формули І, та їх застосування для пероральним, інтраназальним, трансдермальним, лікування інфекції, що викликається ВІЛ-1, описані підшкірним та парентеральним (включаючи в [U.S. 6420359]. внутрішньом'язовий та внутрішньовенний) Як описано нижче в прикладах 1 та 2, при шляхами в зазначених нижче дозах. спільному введенні сполуки формули І з Хоча при здійсненні даного винаходу на субтерапевтичною дозою ритонавіру практиці можна застосовувати широку підвищуються рівні та тривалість знаходження різноманітність інгібіторів цитохромів Р450, сполуки формули І у плазмі. При спільному кращим інгібітором, як зазначено вище, є введенні ритонавіру та сполуки формули І, хоча це ритонавір. Нижче винахід проілюстрований на й приводить до низького рівня ритонавіру в крові, прикладах, у яких більш докладно показано, яким відбувається підвищення концентрації сполуки чином можна здійснювати спільне введення формули І у плазмі настільки, що низька доза сполуки формули І та ритонавіру. сполуки формули І здійснює більшу терапевтичну У клінічних дослідах по вивченню взаємодії дію, ніж набагато більша доза сполуки формули І лікарських засобів проводили дослідження при її індивідуальному введенні. Це є наслідком не спільного введення ритонавіру та сполуки тільки збільшення концентрації сполуки формули І формули І, причому субтерапевтичну дозу у плазмі, але також й уповільнення елімінації ритонавіру, що становила 100мг, вводили за сполуки формули І. 12год. до введення сполуки формули І. Було 9 81003 10 встановлено, що вивчена доза ритонавіру одержують шляхом змішування сполук, здійснювала важливі та значні впливи на пропонованих у даному винаході, з інертним ефективність сполуки формули І шляхом фармацевтичним розріджувачем та заповнення підвищення, збільшення або розширення сумішшю твердих желатинових капсул концентрацій сполуки формули І у плазмі. Крім відповідного розміру. М'які желатинові капсули того, було встановлено, що концентрації сполуки одержують шляхом автоматизованого формули І у плазмі можна змінювати також капсулювання суспензії сполук, пропонованих у шляхом зміни дози сполуки формули І, однак даному винаході, із прийнятним інертним маслом, шляхом зміни дози сполуки формули І не можна таким як рослинне масло або легкий рідкий досягати розширення концентрацій у плазмі. Ці вазелін. Сиропи одержують шляхом розчинення результати свідчать про те, що можна досягати і сполук, пропонованих у даному винаході, у підтримувати перенос сполуки формули І у плазму водному носії та додавання цукру, ароматичних за допомогою різних, але строго певних комбінацій коригентів та консервантів. Еліксири одержують із доз ритонавіру. Така фармакокінетична взаємодія використанням водно-спиртового носія, такого як лікарських засобів потенційно має велике клінічне етанол, придатних підсолоджувальних речовин, значення внаслідок різних причин, які включають: таких як цукор або сахарин, та ароматичного - більш високу антивірусну активність сполуки коригенту. Суспензії одержують із використанням формули І, оскільки антивірусна активність водного носія та суспендуючого агента, такого як залежить від рівнів лікарського засобу та аравійська камедь, трагакант або метилцелюлоза. тривалості їх знаходження в плазмі, У результаті підвищення біологічної - можливість зменшення дози сполуки доступності в сполученні зі збільшенням часу формули І, яку вводять, що може сприяти напівжиття виявляється можливим ефективно (в дотримання пацієнтом режиму та схеми 30 разів) зменшувати кількість необхідних антивірусної терапії, стандартних дозсполуки формули І. - максимально можливе поліпшення профілю Якщо сполуки, що пропоновані в даному безпеки, оскільки для виявлення необхідної винаході призначені для парентерального антивірусної дії можна застосовувати меншу дозу введення, то його можна здійснювати шляхом сполуки формули І. ін'єкції або внутрішньовенної інфузії. Розчини для Найменша доза ритонавіру, що тестується, парентерального введення одержують шляхом яка становить 100мг і введена двічі на день, була розчинення сполук, пропонованих у даному вибрана з тієї причини, що вона являє собою дозу, винаході, у водному носії та стерилізації розчину яка міститься в єдиному доступному типі таблетки фільтрацією перед його внесенням у відповідну ритонавіру, що надходить у продаж. При такому запечатувану пляшечку, або ампулу. Суспензії для рівні дози ритонавір підвищував концентрації парентерального введення одержують практично сполуки формули І у плазмі майже в 40 разів, як це в такий же спосіб за винятком того, що випливає з результатів вимірювання площі під застосовують стерильний носій для суспензії та кривою. сполуки, пропоновані в даному винаході, Час напівжиття сполуки формули І за стерилізують етиленоксидом або придатним газом відсутності ритонавіру становив приблизно 2год. перед їх суспендуванням у носії. при використанні однократної дози 1-100мг, Точний шлях введення, дозу або частоту внаслідок чого клінічне застосування такої форми введення легко може визначати спеціаліст у даній виявлялося нижче оптимального. При спільному області, і вона залежить від віку, ваги, загального введенні з ритонавіром у дозі 100мг час фізичного стану або інших клінічних симптомів, напівжиття збільшувався до 15год., що свідчить специфічних для пацієнта, що підлягає лікуванню. про можливості застосування комбінації лікарських Винахід, представлений в цілому в даному засобів, яка містить сполуку формули І та низьку описі, може стати більш зрозумілим з посиланням дозу ритонавіру, для лікування СНІДу. на наведені нижче приклади, які наведені тільки з Спеціалістам у даній області відомі методи метою ілюстрації та не обмежують його обсяг. одержання відповідних фармацевтичних форм Приклад лікарських засобів, що містять сполуки, Фармакокінетична взаємодія лікарських пропоновані в даному винаході. Приклади таких засобів, що представляють собою сполуки форм лікарських засобів включають пероральні формули І та ритонавір композиції, такі як таблетки або капсули, або Матеріали та методи: парентеральні композиції, такі як стерильні Для оцінки потенціалу фармакокінетичної розчини. взаємодії між лікарськими засобами, що Для перорального введення можна представляють собою протеазні інгібітори сполуки приготовляти як тверді, так і рідкі форми формули І та ритонавір, проводили дослідження лікарського засобу. Тверді композиції одержують на одній групі добровольців, яким вводили шляхом змішування сполук, пропонованих у однократну дозу. Сполуки формули І вводили у даному винаході, із загальноприйнятими вигляді розчину, що містить 5 або 12,5мг сполуки інгредієнтами, такими як тальк, стеарат магнію, формули І та ексципієнти, а ритонавір вводили в вторинний кислий фосфат кальцію, змішана дозі 100 мг у вигляді продукту (Norvir), що кремнієвокисла сіль магнію та алюмінію, сульфат надходить в продаж, за 12год. і разом із кальцію, крохмаль, лактоза, аравійська камедь, введенням сполуки формули І. Вихідні метилцелюлоза або функціонально близькі фармакокінетичні дані для сполуки формули І фармацевтичні розріджувачі та носії. Капсули одержували після введення однократних доз аж 11 81003 до 100мг. Дані, що одержані при спільному введенні лікарських засобів, порівнювали з вихідними даними. Дослідження проводили на здорових добровольцях. Аналізи фармакокінетичних характеристик проводили на основі результатів, одержаних на цих добровольцях. Фармакокінетичні та статистичні методи Фармакокінетичні параметри, такі як AUC, Сmах, tmax, кліренс після перорального введення і кінцевий час напівжиття, визначали за допомогою стандартних некомпартментальних методів. Результати Вплив ритонавіру на сполуку формули І У таблиці 1 та на Фіг. представлені середні (±С.К.В.) концентрації сполуки формули І після введення сполуки формули І індивідуально й у сполученні з ритонавіром (РТВ). Оцінки фармакокінетичних параметрів сполуки формули І після її введення пероральним шляхом у дозах аж до 100мг представлені в таблиці 2. У присутності ритонавіру середнє значення Сmах для сполуки формули І зростало приблизно в 5-6 разів, у той час як величини AUC для сполуки формули І зростали приблизно в 40 разів внаслідок збільшення часу напівжиття від 2 до 15год. (проілюстровано на Фіг.). Обговорення Результати даного дослідження виявили наявність істотної фармакокінетичної взаємодії між сполуками формули І та ритонавіром. Було встановлено, що ритонавір має здатність як інгібувати метаболізм лікарських засобів, що є субстратами цитохромів Р450 3А (CYP3A) (CYP3A являє собою основну ізоформу Р450 на фазі І метаболізму сполуки формули І), так і впливати на абсорбцію за допомогою інгібування Рглікопротеїну. Було встановлено також, що концентрації ритонавіру в плазмі зменшуються в присутності сполук (таких як рифампін), які, як відомо, індукують метаболізм. Можна очікувати, що дози ритонавіру, більш низькі в порівнянні з використаними в розглянутому дослідженні, будуть достатніми для істотного збільшення концентрацій сполуки формули І у плазмі. 12 13 81003 14