Спосіб контрольованого яєчникового гіперстимулювання і фармацевтичний набір, що застосовується у такому способі

1. Застосування рекомбінантного ЛГ у виробництві фармацевтичної композиції для використання в способі керованої гіперстимуляції яєчників у жіночої особини ссавців, причому вказаний спосіб включає спільне введення вказаній жіночій особині: рекомбінантного ФСГ або ФСГ сечі в кількості, ефективній для стимуляції розвитку множинних фолікулів; ганіреліксу або цетрореліксу в кількості, еквівалентній денній підшкірній дозі щонайменше 0,5 мг ганіреліксу для запобігання передчасному викиду ЛГ; і рекомбінантного ЛГ в кількості, ефективній для запобігання або пригнічення симптомів недостачі лютеїнізуючого гормону (ЛГ), що є результатом введення ганіреліксу або цетрореліксу, з подальшим введенням CG сечі або рекомбінантного CG в кількості, ефективній для стимуляції продовження мейозу і лютеїнізації. 2. Застосування за п. 1, в якому спосіб додатково включає послідовність стадій: збору однієї або декількох яйцеклітин із зрілих оваріальних фолікулів; запліднення однієї або декількох яйцеклітин in vitro; перенесення отриманого в результаті ембріона в матку жіночої особини ссавця. 3. Застосування за п. 1 або п. 2, в якому рекомбінантний ЛГ вводять в кількості, ефективній 2 (19) 1 3 81251 4 10. Застосування за будь-яким з пп. 1-9, в якому рекомбінантний ФСГ або ФСГ сечі, ганірелікс або цетрорелікс і рекомбінантний ЛГ вводять щонайменше один раз на добу, переважно парентерально. 11. Фармацевтичний набір, що містить: щонайменше одну парентеральну або пероральну дозу, яка містить рекомбінантний ФСГ або ФСГ сечі в кількості, еквівалентній підшкірній дозі 501500 ME ФСГ; щонайменше одну парентеральну дозу, яка містить ганірелікс або цетрорелікс в кількості, еквівалентній підшкірній дозі 0,5-25 мг ганереліксу; щонайменше одну парентеральну дозу, яка містить рекомбінантний ЛГ, в кількості, еквівалентній підшкірній дозі 50-3000 ME ЛГ. 12. Фармацевтичний набір за п. 11, в якому доза, яка містить рекомбінантний ФСГ або ФСГ сечі, доза, яка містить ганірелікс або цетрорелікс, і доза, яка містить рекомбінантний ЛГ, об'єднані в картридж для щоденного разового підшкірного самовведення. Даний винахід відноситься до способу керованої гіперстимуляції яєчників жіночих особнів ссавців. Більш конкретно, даний винахід відноситься до способу керованої гіперстимуляції яєчників для лікування безпліддя у ссавців, причому вказаний спосіб містить введення жіночому особню ссавців речовини, що має активність фолікулостимулюючого гормону (речовина ФСГ) в кількості, ефективній для стимуляції розвитку множинних фолікулів, і антагоніста гонадотропінвивільняючого гормону (GnRH), в кількості, достатній для запобігання випадку передчасного викиду ЛГ після введення речовини, що індукує мейоз і лютеїнізацію (речовина МЛ), в кількості, достатній для стимуляції продовження мейозу і лютеїнізації. Інший аспект даного винаходу відноситься до фармацевтичного набору для застосування в даному способі керованої гіперстимуляції яєчників. Функція яєчників жіночих особнів ссавців регулюється гіпофізарними гормонами, які називаються гонадотропінами. Найбільш добре відомими гонадотропінами є фолікулостимулюючий гормон (ФСГ), який спричиняє дозрівання фолікулів, і лютеїнізуючий гормон (ЛГ), який викликає овуляцію. Після кожної менструації яєчники стимулюються ФСГ, що вивільняється гіпофізом, для зростання когорти фолікулів. Кожна така фолікула містить ооцит (яйцеклітину), який покритий шаром зернистих клітин. Під час зростання фолікулів формується декілька шарів зернистих клітин. Поступово, один фолікул стає домінантним, а інші перетворюються в атретичний фолікул і дегенерують при апоптозі. Дозрівання фолікула під час звичайного менструального циклу відбувається за 12-14 днів. При збільшенні кількості зернистих клітин цими клітинами секретується більше естрогену. Як тільки домінантний фолікул досягає зрілості, фолікул розривається (овулює) під впливом? викиду ЛГ, який вивільняється слизовою у відповідь на збільшений рівень естрогену в сироватці крові (позитивний зворотний зв'язок). Ооцит вивільняється з фолікула в ампулу фалопієвої тр уби, де може статися запліднення. Ооцит або ембріон транспортується в матку за 5-7 днів, де може статися імплантація на фазі лютеїнізації. Фолікул, який звільнив ооцит, трансформується в новий орган, який продукує гормон: жовте тіло. Жовте тіло продукує прогестерон разом з естрогеном. Жовте тіло має обмежений термін життя приблизно 12-14 днів. Після вказаного періоду воно припиняє функціонувати, і в результаті рівень естрогенів і прогестеронів в крові падає. Таке зменшення прогестерону викликає некроз вистілки матки і, внаслідок цього, менструацію. Останні десятиріччя демонстрували, особливо в галузі індукції овуляції, розвиток і комерційне впровадження численних лікарських препаратів, сприяючих управлінню заплідненням безплідних пар. Серед інших такі препарати включають в себе антиестрогени (подібні до цитрату кломіфену і цитрату тамоксифену), пульсуючий GnRH, очищені і рекомбінантні гонадотропіни і агоністи і антагоністи GnRH. Окремі лікарські препарати, що використовуються, і режими застосування, які вибираються, в основному залежать від мети терапії, тобто індукція моно-овуляції у ановуляторних жіночих особнів або керована гіперстимуляція яєчників (КГЯ) для індукції розвитку множинних фолікулів як елемента в технологіях, що сприяють репродукції (TCP). Приклади способів TCP, які широко використовуються для лікування безпліддя жіночих і/або чоловічих особнів, включають в себе внутрішньоматкову інсемінацію (ВО) і фертилізацію in vitro (IVF). IVF може виконуватися інтрацитоплазматичною ін'єкцією сперми і без неї і включає в себе наступний за цим етап пересадки ембріона. КГЯ в цей час широко використовується в TCP. Перші результати КГЯ були незадовільними через випадки передчасного викиду ЛГ приблизно у 30% випадків. Такий передчасний викид ЛГ міг провокувати овуляцію ооцитів, які ще не досягли зрілості і/або це могло перешкоджати збору ооцитів для фертилізації in vitro (IVF). Виявлено, що введення агоністів GnRH дозволяє запобігти передчасним викидам ЛГ, а також програмувати терапевтичні цикли. У цей час агоністи GnRH використовуються в більшості циклів. Однак агоністи GnRH є незручними (тривалий період терапії), можуть ініціювати кістоз яєчників, є такими, що дорого коштують і не позбавлені несприятливих ефектів (побічних ефектів, 5 81251 збільшення випадків синдрому гіперстимуляції яєчників (СУТО) і т.д.). Останнім часом антагоністи GnRH вводять для запобігання передчасним викидам ЛГ і для уникнення проблем, пов'язаних з використанням агоністів GnRH. У [WO 98/58657 (AKZO NOBEL)] указано, що денна доза від 0,125 мг до 1 мг ганіреліксу запобігає випадкам передчасних викидів ЛГ і, в той же самий час, зберігає достатній рівень ЛГ для підтримки дозрівання фолікулів і біосинтезу естрогену. Також в CN 1 199 642 (ASTA Medica) описане щоденне підшкірне введення цетрореліксу в кількості 0,1-0,5мг для селективного придушення секреції ЛГ. Однак існують побоювання відносно показників вагітності, що спостерігаються в протоколах з використанням антагоністів GnRH. Деякі дослідження вказують на те, що показники вагітності для антагоністів GnRH є більш низькими, ніж показники, що досягаються з агоністами GnRH. У недавно опублікованому WO 01/00227 (AKZO NOBEL) повідомляється, що виявлена відсутність зв'язку між показником імплантації і рівнем ЛГ, але існує зв'язок між рівнем антагоністів GnRH і показником імплантації. У вказаній заявці на патент обґрунтовується введення антагоністів GnRH в кількості, що залежить від маси тіла. Обгрунтований рівень знаходиться між 128 і 264мкг на добу. З вищесказаного очевидно, що успішне застосування антагоністів GnRH залежить від точної оцінки адекватної дози для ефективного запобігання викиду ЛГ без дуже сильного зниження рівнів ендогенного ЛГ. Оскільки адекватна доза дуже сильно залежить від індивідуальних фізіологічних особливостей, таких як маса тіла, застосування фіксованої дози до всіх жіночих особнів пов'язане з передчасними викидами ЛГ, що супроводжуються у деяких з них і невдалою імплантацією і показниками вагітності в інших. Це означає, що для досягнення високих успішних показників терапії необхідно підбирати дози індивідуально. Однак індивідуальний підбір дозованих рівнів, як запропоновано в [WO 01/00227], ускладнений тим, що саме введення не є тривалою операцією, або тим, що потрібний вибір одиниць дози, які містять різну кількість GnRH антагоністів. Таким чином, існує необхідність в надійному способі КГЯ з використанням антагоністів GnRH, який був би щонайменше настільки ж ефективний, як і подібні способи, в яких використовують агоністи GnRH, в тому, що стосується запобігання викидам ЛГ і показникам імплантації і вагітності. Автори встановили, що вищезгадана мета може бути реалізована за допомогою протоколу КГЯ, який містить спільне введення речовини ФСГ для стимуляції розвитку множинних фолікулів, і відносно високої дози антагоністів GnRH (еквівалентну підшкірній дозі щонайменше 0,5 мг ганіреліксу) для гарантії запобігання передчасному викиду ЛГ і речовини ЛГ. Виявлено, що спільне введення речовини ЛГ надає можливість для введення антагоніста GnRH при підвищених рівнях дозування без яких-небудь несприятливих 6 ефектів, наприклад, на показники імплантації або вагітності. Додатково виявлено, що введення більш високих доз антагоніста GnRH забезпечує більш надійне запобігання передчасним викидам ЛГ. Інша важлива перевага комбінованого введення відносно високих доз антагоніста GnRH і речовини ЛГ полягає в тому, що існує можливість для розробки рецептури лікарського засобу, який буде давати хороші результати у жіночих особнів з дуже різною фізіологією. Таким чином, існує можливість розробки єдиного фармацевтичного набору, який, відповідно, може бути застосований для ефективної терапії безпліддя, незалежно від фізіологічних особливостей жіночого особня. Оскільки відомі КГЯ протоколи, в яких використовують антагоністи GnRH, пов'язані з передчасними викидами ЛГ у деяких жіночих особнів (наприклад, з великою масою тіла) або дуже сильним придушенням ендогенного ЛГ в інших жіночих особнів, даний спосіб є набагато більш надійним. Отже, даний спосіб з більшою імовірністю приводить до успіху в показниках діючих ознак вагітності, ніж існуючі КГЯ протоколи, в яких використовують антагоністи GnRH. Здійснення винаходу Таким чином, один з аспектів даного винаходу відноситься до способу керованої гіперстимуляції яєчників у жіночих особнів ссавців, причому вказаний спосіб містить спільне введення вказаному жіночому особню: речовини, що має активність фолікулостимулюючого гормону (речовина ФСГ) в кількості, ефективній для стимуляції розвитку множинних фолікулів; антагоніста гонадотропінвивільняючого гормону (GnRH) в кількості, еквівалентній денній підшкірній дозі щонайменше 0,5 мг ганіреліксу для запобігання передчасному викиду ЛГ; і - речовини ЛГ в кількості, ефективній для запобігання або придушення симптомів нестачі лютеїнізуючого гормону (ЛГ), що є результатом введення антагоніста GnRH; - з подальшим введенням речовини, що індукує мейоз і лютеїнізацію (речовина МЛ), в кількості, ефективній для стимуляції продовження мейозу і лютеїнізації, і причому речовину ЛГ не отримують з сечі людських жіночих особнів. Сеча жіночих особнів, більш конкретно, постклімактеричних жіночих особнів, містить підвищені рівні ФСГ і ЛГ. ФСГ виділяють з сечі жіночих особнів для використання в способах КГЯ. У принципі, ЛГ також може бути виділений з сечі жіночих особнів. Однак ЛГ сечі не підходить для використання в даному способі, оскільки він дуже швидко метаболізується. Тому речовину ЛГ, що використовується в даному способі, не отримують з сечі людських жіночих особнів. Термін "речовина ФСГ", як він використовується в даному описі, відноситься до речовини, яка виявляє функціональність, подібну до ФСГ, а також речовин, які здатні ініціювати викид ФСГ з гіпофіза. Аналогічно, термін "речовина МЛ" у відноситься до речовини, яка виявляє функціональність, подібну до ЛГ, а також 7 81251 до речовин, які здатні ініціювати викид ЛГ з гіпофіза. Термін "речовина ЛГ" ^ відноситься до речовини, яка виявляє функціональність, подібну до ЛГ. Отже, група речовин ЛГ не відноситься до речовин, які не мають функціональності, подібної до ЛГ, але які можуть ініціювати передчасний викид ЛГ. Термін жіночий особень, при будь-якій згадці в даному описі, відноситься до жіночих особнів ссавців. Переважно жіночий особень ссавців є homo sapiens. Для homo sapiens жіночі особні звичайно біологічно здатні до дітородіння у віці від 12 до 55. Даний спосіб КГЯ переважно використовується як частина IVF протоколу. Отже, в переважному варіанті здійснення, даний спосіб додатково містить послідовні етапи: - збору однієї або декількох яйцеклітин із зрілих оваріальних фолікулів; - запліднення однієї або декількох яйцеклітин in vitro; ? - перенесення отриманого в результаті ембріону в матку жіночого особня ссавця. Ембріон може бути перенесений в матку жіночого особня під час того ж циклу, в якому застосовують КГЯ протокол і збирають одну або декілька яйцеклітин, але також можливе перенесення ембріону в наступному циклі. Однак внаслідок введення речовини ЛГ даний спосіб забезпечує високі показники імплантації, якщо протокол КГЯ і перенесення ембріону відбуваються в одному циклі. Тому в особливо переважному варіанті здійснення керована гіперстимуляція яєчників і перенесення ембріону здійснюються в одному циклі. Спільне введення речовини ЛГ згідно з даним винаходом служить меті запобігання недостачі ЛГ (менше ніж 1 ME на літр сироватки крові) у жіночого особня під час терапії. Тому переваги даного винаходу потрібно особливо брати до уваги, якщо введення речовини ФСГ і антагоніста GnRH, без речовини ЛГ, може привести до зниження рівня ЛГ в сироватці крові нижче 1МЕ/літр, переважно нижче 0,5МЕ/літр. У переважному варіанті здійснення даного винаходу речовину ЛГ вводять в кількості, ефективній для збереження концентрації речовин ЛГ (ендогенних і екзогенних) в сироватці крові жіночого особня на рівні, що дорівнює або вище, ніж 1МЕ/літр, переважно вище, ніж 1,2ME ЛГ/літр. Речовини ЛГ, які відповідно можуть бути використані в даному способі, включають в себе рекомбінантний ЛГ (рнк-ЛГ), химерні або модифіковані яким-небудь чином гонадотропіни з активністю ЛГ, низькомолекулярні сполуки з активністю ЛГ і їх суміші. Для запобігання симптомам недостачі ЛГ речовину ЛГ відповідно вводять в добовій дозі, яка еквівалентна підшкірній дозі щонайменше 1 ME, переважно, щонайменше 1,4ME, більш переважно, щонайменше 1,7ME і, найбільш переважно, щонайменше 2ME рекомбінантного ЛГ на кг маси тіла. Звичайна максимальна добова кількість, в якій вводять речовину ЛГ, не перевищує еквіваленту підшкірної дози 40ME на кг маси тіла. 8 Переважно вказана максимальна кількість добової дози не перевищує еквіваленту підшкірної дози 25ME на кг маси тіла, більш переважно, вона не перевищує еквіваленту підшкірної дози 15ME на кг маси тіла. Речовину ФСГ ліереважно вводять в кількості, еквівалентній добовій підшкірній дозі від 1 до 15 МБ ФСГ на кг маси тіла. Найкращі результати отримують даним способом, якщо антагоніст GnRH вводять в досить високій дозі для забезпечення запобігання передчасним викидам ЛГ практично всім жіночим особням, що одержують терапію. Таким чином, в переважному варіанті здійснення, антагоніст GnRH вводять в кількості, еквівалентній добовій підшкірній дозі щонайменше 0,6мг ганіреліксу, більш переважно, щонайменше 0,8мг ганіреліксу, і найбільш переважно, щонайменше 1,0мг ганіреліксу. У загальному випадку, антагоніст GnRH вводять в кількості, яка не перевищує еквіваленту добової підшкірної дози 4,0мг. Переважно, вказана кількість не перевищує еквівалента добової підшкірної дози 3,0 мг, більш переважно, вона не перевищує еквівалента добової підшкірної дози 2,5мг. Є принциповим те, що введення антагоніста GnRH починають значно раніше для мінімізації можливості передчасного викиду ЛГ. Надійним індикатором можливості передчасного викиду ЛГ є розмір оваріального фолікула, що розвивається, і більш конкретно, розмір найбільшого з цих фолікулів, що розвиваються. Переважно, антагоніст GnRH вводять щонайменше під час періоду початку руху, коли найбільший оваріальний фолікул, що розвивається, досягає середнього діаметра 14мм, переважно 12мм, найбільш переважно 10мм, і закінчуючи за день до введення речовини МЛ в кількості, ефективній для стимуляції продовження мейозу і лютеїнізації. Для досягнення необхідного ефекту гістології ендометрію антагоніст GnRH вводять щонайменше під час періоду, що починається або на 6 день після початку введення речовини ФСГ, або щонайменше за 4 дні до введення речовини МЛ, в кількості, ефективній для стимуляції продовження мейозу і лютеїнізації, в залежності від того, що є більш раннім, і закінчують за день до вказаного введення речовини МЛ. Для ефективної компенсації ефекту пониження ЛГ антагоністом GnRH, введення речовини ЛГ можна починати відразу або після невеликої паузи після початку введення GnRH антагоніста і потрібно продовжувати протягом всього періоду введення антагоніста GnRH. Переважно, речовину ЛГ вводять щонайменше під час періоду, що починається через 2 дні після початку введення антагоніста GnRH, і введення антагоніста, що закінчується після припинення GnRH. Більш переважно, речовину ЛГ вводять спільно з антагоністом GnRH під час терапії. Речовину ФСГ вводять прийнятним чином щонайменше під час періоду, що починається через 8 днів після мимовільної менструації у жіночого особня за день до введення речовини МЛ. Більш переважно, введення речовини ФСГ 9 81251 починають не пізніше 6 днів після менструації у жіночого особня, ще більш переважно, на другий день після менструації. У принципі, в даному способі може бути використаний будь-який відомий в даній галузі техніки антагоніст GnRH. Приклади відповідних антагоністів GnRH включають в себе ганірелікс, цетрорелікс, попередник ганереліксу, попередник цетрореліксу, антагоністичні лінійні білкові аналоги гормону, що ви вільняє ЛГ [наприклад, як описано в патентах США 5,140,835 і 5,171,835], циклічні похідні гексапептиду [як описано в JP-A 61 191698] і похідні біциклічного пептиду [як описано в J. of Medic. Chem. (1993), 36, 3265-73] або їх суміші. Переважно, антагоніст GnRH, що використовується в даному способі, вибирають з групи, що складається з ганіреліксу, цетрореліксу або їх сумішей. У даному способі КГЯ використовують речовину ЛГ для запобігання симптомам недостачі ЛГ, з подальшою високою (одиничною) дозою речовини МЛ для стимуляції мейозу і лютеїнізації після того, як лідируючий фолікул досяг зрілості, і припинене введення ФСГ і антагоніста GnRH. Метою введення речовини МЛ на цій стадії циклу є імітація викиду ЛГ, який відбувається під час нормального менструального циклу і який індукує продовження мейозу, лютеїнізацію і овуляцію. Замість ЛГ може бути використаний широкий спектр інших фармацевтичних засобів для індукції таких відповідей. Переважно, речовину МЛ, що використовується в даному способі, вибирають з групи, що складається з рекомбінантного ЛГ, хоріонічного гонадотропіну сечі (uCG), рекомбінантного CG, гонадотропінвивільняючого гормону (GnRH), агоністів GnRH і інши х речовин, здатних стимулювати вивільнення ЛГ гіпофізом, химерних або будь-яких модифікованих гонадотропінів з ЛГ активністю, низькомолекулярних сполук з ЛГ активністю і їх суміші. Більш переважно, речовину МЛ вибирають з рекомбінантного ЛГ, хоріонічного гонадотропіну сечі (uCG), рекомбінантного CG, гонадотропінвивільняючого гормону (GnRH) і їх суміші. Більш переважно, речовиною МЛ, що використовується для стимуляції продовження мейозу і лютеїнізації є рек-ЛГ або uCG. Кількість речовини МЛ, що вводиться згідно з даним способом, переважно перевищує кількість, яка є еквівалентною підшкірній дозі щонайменше 2,000ME людського хоріонічного гонадотропіну сечі (uhCG), більш переважно, вказана кількість є еквівалентною підшкірній дозі 5,000-10,0000ME uhCG. Переважно речовину МЛ вводять в одиничній пероральній або парентеральній дозі. Найбільш переважно речовину МЛ вводять черезшкірно або перорально. У цьому документі термін "парентеральне введення" включає в себе всі способи введення, що вимагають ін'єкції, імплантації або локального введення, за винятком перорального/інтестинального шляхів введення. Відповідні приклади парентерального введення включають в себе внутрішньом'язове, 10 внутрішньовенне, підшкірне, інтравагінальне, черезшкірне, інтраназальне введення. Як вказувалося в даному описі вище, добре відомо, що ФСГ і ЛГ можуть бути виділені з сечі жіночого особня. ЛГ, виділений з сечі, є менш придатним для використання в даному способі, оскільки він має дуже короткий час напівжиття in vitro (t 1/2 :10-20 хвилин) і дуже швидко метаболізується. ЛГ, отриманий з рекомбінантної клітинної лінії (рек-ЛГ) є більш стабільним (t1/2:1213 годин). Отже, в особливо переважному варіанті здійснення речовину ЛГ, що використовується для запобігання і придушення симптомів дефіциту ЛГ, отримують з рекомбінантної клітинної лінії. Речовина ФСГ, що використовується в даному способі, відповідно може бути вибрана з групи, що складається з рекомбінантного ФСГ (рек-ФСГ), ФСГ сечі (мФСГ), агоністичних ФСГ мутеїнів і/або гетероциклічних низькомолекулярних сполук (менше 600 дальтон), що виявляють ФСГ атомістичну активність. Переважно речовина ФСГ є рек-ФСГ або мФСГ. Хоча ФСГ сечі діє практично також добре, як і рек-ФСГ, зазначено, що виділення активних складових частин з тканинної рідини пов'язане з більш низькою чистотою, меншою стійкістю продуктів і ризиком передачі захворювань. Отже, в більш переважному варіанті здійснення речовина ФСГ є ФСГ, отриманим з рекомбінантної клітинної лінії. Основною метою спільного введення речовини ЛГ в даному способі є запобігання дефіциту ЛГ, більш конкретно, з метою досягнення високих показників імплантації, тобто показників імплантації, які є щонайменше настільки ж хорошими, що і показники, які отримані з агоністами GnRH. Отже, в переважному варіанті здійснення даний спосіб використовують для терапії жіночих особнів, у яких дефіцит ЛГ є таким, що він несприятливо впливає на імплантацію ембріону. Даним КГЯ способом отримують найкращі результати, якщо речовину ФСГ і речовину ЛГ вводять щонайменше один раз на добу. Переважно, антагоністи GnRH також вводять щонайменше один раз на добу. Переважним способом введення є парентеральний, більш переважним підшкірний. Інший аспект даного винаходу відноситься до фармацевтичного набору для використання в способі керованої гіперстимуляції яєчників, причому набір містить: щонайменше одну парентеральну або пероральну дозу, яка містить одну або декілька речовин ФСГ в кількості, еквівалентній підшкірній дозі 50-1500ME ФСГ; щонайменше одну парентеральну дозу, яка містить один або декілька антагоністів GnRH в кількості, еквівалентній підшкірній дозі 0,5-25мг ганереліксу; щонайменше одну парентеральну дозу, яка містить одну або декілька речовин ЛГ в кількості, еквівалентній підшкірній дозі 50-3000ME рекомбінантного ЛГ; причому речовину ЛГ не отримують з сечі жіночих особнів людини. Вищезгадані дози, що 11 81251 містять речовину ФСГ, антагоніст GnRH або речовину ЛГ можуть бути скомпоновані як окремі дози, або вони можуть бути об'єднані в 2 або навіть в одну дозу. У переважному варіанті здійснення дози в даному наборі призначені щонайменше для щоденного разового введення, що містить одну або декілька речовин ФСГ в кількості, еквівалентній підшкірній дозі 100-1200ME ФСГ, один або декілька антагоністів GnRH в кількості, еквівалентній підшкірній дозі 0,5-4мг ганереліксу, і одну або декілька речовин ЛГ в кількості, еквівалентній підшкірній дозі 100-1000ME. Більш переважно, набір містить дозу, що містить один або декілька антагоністів GnRH в кількості, еквівалентній підшкірній дозі щонайменше 0,6мг ганереліксу, більш переважно, щонайменше 0,8мг ганереліксу, ,-ще більш переважно, щонайменше 1,0мг ганереліксу і найбільш переважно, щонайменше 1,1мг ганереліксу. Останні дози містять один або декілька антагоністів GnRH в кількості, яка не перевищує еквівалентну підшкірну дозу 3мг ганереліксу, більш переважно в кількості, яка не перевищує еквівалентну підшкірну дозу 2,5мг ганереліксу. Даний набір додатково може містити одиничну парентеральну або пероральну дозу, яка містить одну або декілька речовин ЛГ в кількості, еквівалентній підшкірній дозі щонайменше 2,000ME uhCG, переважно, еквівалентній підшкірній дозі 5,000-10,000ME uhCG. У більш переважному варіанті даного набору доза, яка містить одну або декілька речовин ФСГ, доза, яка містить один або декілька антагоністів GnRH, і доза, яка містить одну або декілька речовин ЛГ, об'єднана в картридж для щоденного разового підшкірного самостійного введення. Переважно всі дози в даному наборі є парентеральними дозами. Крім цього, парентеральні дози в наборі переважно відповідають внутрішньом'язовому або підшкірному введенню. Даний винахід додатково проілюстрований наведеними нижче прикладами, які, однак, не треба тлумачити як обмеження. Відмітні особливості, викладені в наведеному ви ще описі, в наведених нижче прикладах і формулі винаходу, як окремо, так і в будь-якому їх поєднанні, є матеріалом для здійснення даного винаходу в різних його видах. Приклади Приклад 1 У відкритому контрольованому клінічному випробуванні провели дослідження на ефективність, безпеку і переносимість запобігання передчасному ендогенному викиду ЛГ у 90 випробуваних жіночих особнів, що зазнали КГЯ і подальшого IVF і пересадки ембріону (ПЕ) з використанням щоденного підшкірного введення, починаючи з 6 дня терапії рекомбінатним ФСГ до і включаючи день терапії hCG сечі, 0,25мг цетрореліксу (30 випробуваних), 2,0мг цетрореліксу (ЗО випробуваних) або 2,0мг цетрореліксу, спільно з 400ME рек-ЛГ (30 випробуваних). 12 Хоча така терапія підходить для всіх типів IVF пацієнтів (наприклад, у віковому діапазоні від- 18 до 45 років, з виявленим полікістозним· синдромом яєчників або без нього, і з регулярними циклами або без), при дослідженні були встановлені наступні критерії: здорові партнери жіночих особнів в безплідних парах; вік під час випробування між 20 і 39 роками; регулярні менструальні цикли і готовність дати письмово оформлену згоду. Однак не робилися спеціальні заходи відносно маси тіла або індексу маси тіла. Перед першим введенням рекомбінантного ФСГ взяли зразки крові для гормонального аналізу (естрадіолу і ЛГ) і провели стандартний аналіз сечі для виключення випадків вагітності. Терапію рекомбінантним ФСГ почали з 2 або 3 дня менструації шляхом щоденної підшкірної ін'єкції до дня введення hCG. Під час перших 5 днів терапії рекомбінантним ФСГ була встановлена щоденна доза в 150ME. Починаючи з 6 дня, для гормонального аналізу брали зразки крові раз на два дні до введення лікарської речовини і проводили ультразвуковий контроль росту фолікулів для коректування, при необхідності, денної ін'єктованої дози рекомбінантного ФСГ. Вводили підшкірну ін'єкцію hCG сечі (10,000ME), коли щонайменше три фолікули перевищували діаметр 17 мм, як було виміряно за допомогою ультразвукового сканування, і потім проводили витягання ооциту, звичайно через 3036 годин. Щоденна підшкірна доза 2,0мг цетрореліксу (з 400 ME рек-ЛГ або без нього) була визначена, як більш ефективна в запобіганні передчасному підвищенню ЛГ, ніж підшкірна доза 0,25мг. Така ефективність особливо очевидна у IVF пацієнтів, що зазнали КГЯ, які мали вагу тіла більше 75кг. Додатково, щоденне підшкірне введення цетрореліксу при щоденній дозі 2,0мг (з 400ME рек-ЛГ або без нього) є добре переносимим і не виявляє очевидних несприятливих ефектів у жіночих особнів, що зазнали КГЯ і подальшого IVF і ПЕ. Приклад 2 Ооцити витягли з жіночих особнів людей, які зазнали КГЯ, як викладено в прикладі 1. Ооцити потім запліднили in vitro і через два дні не більше ніж два ембріони перенесли в матку пацієнтки. По порядку величини, найбільш високі показники імплантації і вагітності отримали у IVF пацієнток, у яких передчасним викидам ЛГ запобігали за допомогою щоденної дози комбінації 2,0мг цетрореліксу і 400ME рек-ЛГ,.- Більш низькі показники імплантації і вагітності отримали у IVF пацієнток, в яких передчасним викидам ЛГ запобігали за допомогою щоденної дози 0,25мг цетрореліксу. Нарешті, найбільш низькі показники імплантації і вагітності отримали у IVF пацієнток, в яких передчасним викидам ЛГ запобігали за допомогою щоденної дози 0,2мг цетрореліксу (без спільного введення рек-ЛГ). Приклад 3 Повторювали приклади 1 і 2, використовуючи 2,0 мг ганіреліксу замість 2,0 цетрореліксу. 13 81251 Отримали результати дуже схожі з результатами, описаними в прикладах 1 і 2. 14