Композиція хінолонового антибіотика (варіанти) і спосіб її одержання

1. Оральна композиція, що містить хінолоновий антибіотик, яка відрізняється тим, що вона складається з суміші: a) гелетвірного полімеру з в'язкістю від 5 до 400сПз, виміряною для 2%-ого водного розчину при температурі 20°С, і b) суміші принаймні двох похідних хінолону, що являють собою суміш солі з вільною основою або суміш солей, у вигляді одноразової добової терапевтичної дози. 2. Композиція за п.1, яка відрізняється тим, що як суміш дво х по хідних хінолону вона містить суміш солі з вільною основою. 3. Композиція за п.1, яка відрізняється тим, що як суміш дво х по хідних хінолону вона містить суміш двох солей. 4. Композиція за будь-яким з пп.1-3, яка відрізняється тим, що хінолоновим антибіотиком є ципрофлоксацин. 5. Композиція за будь-яким з пп.1-4, яка відрізняється тим, що двома похідними хінолону є гідрохлорид ципрофлоксацину і бетаїнат ципрофлоксацину. 6. Композиція за будь-яким з пп.1-5, яка відрізняється тим, що гелетвірним полімером є гідроксипропілметилцелюлоза з максимальною в'язкістю 75сПз, виміряною для 2%-ого водного розчину при температурі 20°С. 2 (19) 1 3 83616 4 гідрохлорид ципрофлоксацину і бетаїнат ципрофлоксацину. 17. Композиція за будь-яким з пп.12-16, яка відрізняється тим, що гелетвірним полімером є гідроксипропілметилцелюлоза з максимальною в'язкістю 75сПз, виміряною для 2%-ого водного розчину при температурі 20 °С. 18. Композиція за будь-яким з пп.12-17, яка відрізняється тим, що гідроксипропілметилцелюлоза демонструє в'язкість максимально 50сПз, виміряну для 2%-ого водного розчину при температурі 20°С. 19. Композиція за будь-яким з пп.12-18, яка відрізняється тим, що на одну масову частину гідроксипропілметилцелюлози вона містить 2-20 масових частин суміші активної речовини. 20. Композиція за будь-яким з пп.12-19, яка відрізняється тим, що композиція є комбінованим препаратом, що містить частину з миттєвим вивільненням і частину з пролонгованим вивільненням. 21. Композиція за п.20, яка відрізняється тим, що частина з миттєвим вивільненням включає одну частину активної речовини, дезінтегрант, агент, що покращує ковзкість, та змащувальну речовину, а частина з пролонгованим вивільненням включає другу частину активної речовини, кислоту, гідроксиметилцелюлозу, агент, що покращує ковзкість, та змащувальну речовину. 22. Композиція за будь-яким з пп.12-21, яка відрізняється тим, що вона вивільняє 80% активної речовини як у 0,1 N соляній кислоті, так і в ацетатному буфері при рН 4,5 у тесті з використанням лопатевого способу згідно з USP XXIV при 50 обертах на хвилину при температурі 37°С протягом від 1 до 4 годин. 23. Спосіб одержання композиції за пп.10 або 21, за яким частину активної речовини змішують з дезінтегрантом, гранулюють і змішують із агентом, що покращує ковзкість, та змащувальною речовиною (частина миттєвого вивільнення), і іншу частину активної речовини змішують з кислотою і гідроксипропілметилцелюлозою, гранулюють і змішують із агентом, що покращує ковзкість, та змащувальною речовиною (частина пролонгованого вивільнення), і частину миттєвого вивільнення і частину пролонгованого вивільнення таблетують з одержанням комбінованих таблеток і отримані таблетки лакують. Даний винахід відноситься до твердих оральних матричних композицій на основі хінолонового антибіотика пролонгованого вивільнення і способу їх одержання. Активні речовини з класу хінолонів давно відомі як антибіотики широкого спектру дії, і їх численні лікарські форми є комерційно доступними, наприклад, таблетки, ін фузійні розчини, очні краплі і т.д. Для багатьох лікарських засобів, також для класу хінолонів, переважними є лікарські форми, що після однократного щоденного прийому забезпечують контрольоване, тривале і рівномірне вивільнення активної речовини. Таким чином, можна зберегти бажану концентрацію активної речовини в плазмі (далі: рівня в плазмі) і терапевтичну дію протягом тривалого періоду часу без великих змін. Лікарські форми, що вивільняють таким чином активну речовину протягом тривалого періоду часу, називають композиціями пролонгованої дії або з контрольованим вивільненням (controlledrelease(CR)). Проте, дуже важко одержати оральні композиції хінолону, які, незважаючи на тільки однократний щоденний прийом, гарантують досить високу дію антибіотика; тому пацієнт повинний щодня приймати, принаймні, дві дози. Однак бажано скоротити частоту прийому таких хінолонових антибіотиків до однократної щоденної дози. Різні способи одержання композицій з контрольованим вивільненням активної речовини в принципі відомі. Таким чином, часто прагнуть до того, щоб композиція залишалася в шлунку тривалий період часу для забезпечення швидкого і пов ного всмоктування активної речовини пролонгованої дії в резорбційному вікні (тобто в частині шлунково-кишкового тракту, в якому відбувається поглинання). Однак час перебування композиції в шлунку сильно залежить від виду і якості їжі, що знаходиться в ньому [S.S. Davis in G. Hardy et al., Drug Delivery to the Gastrointestinal Tract, Ellis Holwood Ltd., Chichester, England 1989]. Для збільшення часу перебування композиції в шлунку випробувалися різні добавки, які a) підвищували щільність композиції [європейська заявка на патент EP-A 265 061], b) спеціальні добавки, такі як міристат амонію, що, як відомо сповільнюють подальше пересування композицій у шлунково-кишковому тракті [R. Groning; G. Heug, Int. J. Pharm. 56, 111 (1989)], c) композиції, що розбухають у шлунку (балонні таблетки) (Agyilirah et al., Int. J. Pharm. 75,241 (1991)), d) композиції з широким поширенням у просторі (європейська заявка на патент EP-A 235 718), або є) біоадгезивні композиції, що повинні прилипати переважно до слизової оболонки шлунковокишкового тракту [R. Khosla, S. S. Da vis, J. Pharm. Pharmacol. 39, 47 (1987)]. Для здійснення інших способів досягнення пролонгованої дії використовують матрицю на основі гідрофільних полімерів і, при необхідності, фармацевтичних допоміжних речовин, у які впресована активна речовина. У водному середовищі полімер набухає до утворення гелю, який потім або (разом з важко розчинною активною речовиною) повільно руйнується або через котрий дифундує (добре розчинна) активна 5 83616 речовина. Такий полімер може бути гідрофільним, гідрофобним або змішаним гідрофільногідрофобним. Між іншим, дуже переважні матричні таблетки, оскільки вони порівняно недорогі і добре сумісні, і можуть бути отримані на доступному устаткуванні. Наступний спосіб полягає у використанні буферних або рН-залежних оболонок, які сприяють контрольованому вивільненню активної речовини у визначених частинах шлунково-кишкового тракту. Технічно дорогий спосіб полягає у використанні осмотичної системи (OROS), яка функціонує за наступним принципом: через водопроникну мембрану вода повільно проникає в таблетку і приносить туди складові, що розбухають у воді для попереднього набрякання; тиск, що виникає внаслідок об'ємного збільшення, видаляє активну речовину з таблетки через передбачений для цієї мети отвір. Недоліками всіх зазначених способів є зокрема дороге і складне одержання, між індивідуальна і внутрішньо індивідуальна варіабельність або залежність бажаної дії від стану організму. При одержанні композицій із пролонгованою дією також необхідно відповідно стежити за тим, де може відбутися поглинання активної речовини: чим менше резорбційне вікно, тим складніше здійснити одержання композицій із пролонгованою дією. Хінолони, такі як ципрофлоксацин, наприклад, переважно поглинаються у вер хній частині тонкої кишки (дванадцятипалої кишки); поглинання в нижній частині тонкої кишки й у товстій кишці більш низьке [S. Harder et al., Br. J. CNn. Pharmacol. 30. 35-39, (1990)]. Тому, для максимальної біодоступності активна речовина повинна бути вивільнена, перш, ніж композиція залишить дане резорбційне вікно. Крім того, необхідно сприймати до уваги сильний вплив значення рН навколишнього середовища на розчинність хінолонових активних речовин; розчинність зменшується при підвищенні рН. Тому задачею даного винаходу є одержання простих композицій хінолонового антибіотика з пролонгованою дією, які при однократному щоденному застосуванні гарантують достатню терапевтичну дію. Тому об'єктом даного винаходу є оральна матрична композиція антибіотика, що містить активну речовину хінолон, яка відрізняється тим, що вона вивільняє 80% активної речовини як у 0,1 N соляній кислоті, так і в ацетатному буфері при рН 4,5 (тест із використанням лопатевого способу USP XXIV при 50об./хв при температурі 37°Cпротягом від 1 до 4 годин). Для запобігання спливання таблеток при дослідженні їх поміщають у клітку з дроту, як, наприклад, описано в японській фармакопеї. Поняття «активна речовина хінолон» у рамках даного винаходу означає клас речовин, використовуваних у якості антибактеріальних речовин хінолоновим каркасом, зокрема хінолонкарбонові кислоти. Переважні активні речовини хінолону включаютьципрофлоксацин, оламуфлоксацин, клінафлоксацин, тровафлоксацин, кадрофлокса 6 цин, алатрофлоксацин-мезилат, гатифлоксацин, руфлоксацин, спарфлоксацин, левофлоксацин, ірлоксацин, грепафлоксацин, моксифлоксацин, прулифлоксацин, пазуфлоксацин, геміфлоксацин, ситафлоксацин, тосулфлоксацин, аміфлоксацин, ломефлоксацин, R-ломефлоксацин і нітрозоксацин-А. Найбільш переважною активною речовиною хінолону є ципрофлоксацин і його гідрати. Поняття «активна речовина хінолон» у рамках даного винаходу також включає похідні хінолону, що вивільняють активну речовину тільки в організмі (проліки), наприклад, складні ефіри хінолонкарбонової кислоти. Відповідно до переважного варіанту реалізації винаходу запропонована згідно з винаходом композиція як активну речовину містить комбінацію, переважно суміш, двох різних похідних хінолону. Таким запропонованим згідно з винаходом варіантом реалізації є, наприклад, композиція, що містить суміш двох різних солей хінолону як активну речовину. Переважний варіант реалізації відноситься до композицій, що як активну речовину містять суміш вільної основи хінолону і його солі. Найбільш переважними є суміші гідрохлориду ципрофлоксацину і бетаїнату ципрофлоксацину. Ципрофлоксацину гідрохлорид, наприклад, добре розчинний при низьких значеннях рН;але при значенні рН кишкового тракту (менше або дорівнює 6,5) розчинність значно знижується. Однак виявлено, що суміші гідрохлориду ципрофлоксацину і вільної основи ципрофлоксацину (бетаїну) вивільняються з композиції в масовому співвідношенні від 1:20до 20:1, зокрема 1:10 до 10:1, і досить незалежні від рН (в межі рН від 1 до 4,5). В результаті використання сумішей інших похідних, наприклад, солей, основ або проліків. Найбільш переважною є гідроксипропілметилцелюлоза (ГПМЦ). Зокрема переважною є ГПМЦ специфікації 2910 згідно USP XXIV, тобто зі змістом метокси від 28 до 30% мас. і змістом гідроксипропокси від 7 до 12% мас, наприклад, метолоза® 60 SH (Shinetsu, Японія). Бажаний ступінь пролонгованої дії композиції можна встановлювати вибором в'язкості і кількості ГПМЦ. В'язкість переважної ГПМЦ становить від 5 до 400спз, переважно максимально 75спз, зокрема максимально 50спз (відповідно вимірювана ротаційним віскозиметром для 2%-ого водного розчину при температурі 20°C). Зміст гідрофільного полімеру, переважно ГПМЦ, можна варіювати в широких межах. Однак переважно 1 масову частину гідрофільного полімеру використовують на 2-20, переважно 5-15, масових частин активної речовини. Для вивільнення активної речовини з дозованої форми також у тонкій кишці і збереження значення рН зовнішнього шару і навколишнього середовища композиції в кислих ділянках і внаслідок можливого зменшення ризику осадження активної речовини при більш високому значенні рН рідини кишечнику, можливе введення в композицію органічної кислоти (у випадку застосування, переважно в частину з пролонгованою дією); таким чином, одержують активну речовину у формі, більш при 7 83616 йнятній для резорбції. Переважна для цієї мети кислота містить 2-10 атомів вуглецю і 1-4 карбоксильні групи, наприклад, така як оцтова кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, винна кислота і лимонна кислота. Крім активної речовини, гідрофільного полімеру, що забезпечує пролонговану дію, і, при необхідності, органічної кислоти, запропоновані відповідно до даного винаходу композиції можуть також містити вибухову речовину, наприклад, структурований полівінілпіролідон, такий як ®Колідон CL, зовнішнє мастило, наприклад, колоїдний оксид кремнію, такий як ®Аеросил, гідровані рослинні олії, стеаринову кислоту, тальк або їх суміші, вн утрішнє мастило, наприклад, стеарат магнію, а також, при необхідності, інші допоміжні речовини. Як внутрішнє мастило, так і зовнішнє мастило можуть бути введені в гранулят переважно перед фазою таблетування активної речовини також одержують миттєву активність. Навпаки, суміші стереоізомерів у рамках запропонованого винаходу не підпадають під поняття «комбінація двох різних похідних хінолону», однак підпадають суміші гідрату й ангідрату. Переважний варіант реалізації запропонованих згідно з даним винаходом композицій відноситься до матричних таблеток. Переважно матричні таблетки містять частину з пролонгованою дією(CR) і частину з миттєвим вивільненням (IR). Як полімери, що забезпечують пролонговану дію, для матриці прийнятними є полімери, що набухають у воді, наприклад, полісахариди, такі як крохмалі і похідні крохмалів (кукурудзяний крохмаль, пшеничний крохмаль, рисовий крохмаль, картопляний крохмаль, карбоксиметилові крохмалі, крохмалі з гліколятом натрію), прості ефіри целюлози, такі як алкілцелюлоза, гідроксиалкілцелюлоза, карбоксиалкілцелюлоза і солі їх лужних металів (метилцелюлоза, гідроксиметилцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, натрійкарбоксиметилцелюлоза, структурована карбоксиметилцелюлоза), декстрини, декстран, пектини, поліоза, гумміарабік, карагинани, галактоманани, такі як гуарова смола, альгін, альгінова кислота й альгінат, поліпептиди і протеїни, такі як желатин і казеїн, крім того, похідні хітину, такі як хітозан, цілком синтетичні полімери, такі як співполімери метакрилової кислоти (співполімери метилметакрилату, гідроксиметилметакрилату), полівініловий спирт, неструктурований полівінілпіролідон і співполімери полівінілпіролідону, і суміші названих сполук. Тому що полімери, які набухають у воді, у присутності води утворять гель, їх також можна позначити як «гелетвірні полімери». Часто як композиції з пролонгованою дією використовують високов'язкі полімери. Однак у даному винаході визначено, що низьков'язкі полімери впливають на характеристики вивільнення композицій. В принципі для пролонгованої дії можливе використання всіх гідрофільних полімерів з більш низькою в'язкістю. Поняття «низьков'язкі» у рамках даного винаходу позначає (видиму) в'язкість від 5 до 400мПа×с(спз), переважно максимально 75спз, зокрема максимально 50спз, вимірю 8 вану ротаційним віскозиметром для 2%-ого водного розчину при температурі 20°C. Потім може бути проведене лакування таблеток, щоб, при необхідності, замаскувати гіркий смак активної речовини, захистити активну речовину від впливу світла і/або надати таблеткам естетичного виду. Лакування проводять, наприклад, напилюванням водної суспензії з: плівкоутворювача, наприклад, ГПМЦ, пластифікатора, наприклад, поліетиленгліколя, і світлопроникних і світлоабсорбуючи х пігментів, наприклад, діоксиду титану. Для висихання води під час лакування можлива подача гарячого повітря на шар таблетки. Композиції пролонгованої дії можуть бути отримані з використанням описаних компонентів. Для одержання швидкого пересування і високого рівня активної речовини в плазмі крім частини з пролонгованою дією(СR) також можливе використання частини з миттєвим вивільненням(ІR). Під композиціями з миттєвим вивільненням(ІК) у рамках даного винаходу розуміють такі композиції, що наскільки можливо швидко вивільняють активну речовину, переважно протягом від 3 хвилин до менш, ніж 60 хвилин, відповідно до лопатевого способу USP XXIV. Ін тенсивність вивільнення можна регулювати зміною лікарської форми, наприклад, зміною змісту вибухової речовини, або параметрами одержання в визначених межах. Частини з миттєвим вивільненням запропонованих відповідно до даного винаходу композицій повинні містити необов'язково два різних похідних хінолону. Таким чином, можливе одержання комбінованих препаратів, що в одиничній дозованій формі містять композиції з різними профілями вивільнення: тобто, можливе застосування композицій з різними профілями вивільнення для того, щоб за часом точно регулювати їхній рівень у плазмі. Під «комбінованими препаратами» у рамках даного винаходу розуміють не тільки одиничні дозовані форми (так називані змішані комбінації) і комбінації, які окремо одна від одної містять по одній ком позиції з різними профілями вивільнення (комплекти частин), а також одночасно або за часом додавані частини пролоногованого вивільнення(СР) або миттєвого вивільнення(ІR), оскільки їх застосовують для лікування і профілактики тих же хвороб. Отже, об'єктом даного винаходу також є комбінована композиція, що включає частину з миттєвим вивільненням і частину з пролонгованою дією, наприклад, у формі двошарових таблеток. Частина з миттєвим вивільненням може містити активну речовину хінолон (наприклад, гідрохлорид ципрофлоксацину і бетаїнат ципрофлоксацину), вибухову речовину (наприклад, структурований полівінілпіролідон, такий як Колідон® CL), зовнішнє мастило (колоїдний оксид кремнію, наприклад, Аеросил®) і внутрішнє мастило (наприклад, стеарат магнію), а також, при необхідності, органічну кислоту або інші допоміжні речовини. Частина з пролонгованою дією може містити активну речовину (гідрохлорид ципрофлоксацину і бетаїнат ципрофлоксацину), полімер, що забезпечує пролонговану дію (наприклад, ГПМЦ 9 83616 низької в'язкості), органічну кислоту (наприклад, бурштинову кислоту), зовнішнє мастило (наприклад, колоїдний оксид кремнію) і внутрішнє мастило (наприклад, стеарат магнію), і, при необхідності, інші допоміжні речовини. Вихідні матеріали для частини з миттєвим вивільненням і пролонгованою дією можуть бути введені перед таблетуванням (наприклад, способами вологої або сухої грануляції). Гранулят може бути змішаний із зовнішнім і внутрішнім мастилом, і такий здатний пресування гранулят може бути таблетований обома шарами (наприклад, при використанні доступних машин для двошарового таблетування) з одержанням двошарових таблеток. Частина зовнішнього мастила також може бути гранульована. Тому що додавання органічної кислоти підвищує вивільнення активної речовини, зокрема гідрохлориду ципрофлоксацину і бетаїнату ципрофлоксацину, також можливо домішування органічної кислоти до миттєво-вивільнюваної частини(IR) композиції. Запропоновані відповідно до даного винаходу композиції пролонгованої дії містять переважно 500-1000 мг активної речовини, розрахованого в якості бетаїну, на однокомпонентну дозовану форму. Під «одиничними дозованими формами» розуміють такі композиції, що застосовують у виді одиничних доз, наприклад, таблеток, драже або капсул. Для одержання запропонованих відповідно до даного винаходу композицій пролонгованої дії з CR і IR частинами можливе використання, наприклад, наступного способу: дляодержання миттєвовивільнюваної(ІР) частини активну речовину (переважно у виді суміші двох похідних) змішують з вибуховою речовиною, зокрема Колідоном CL і гранулюють, потім змішують із зовнішнім мастилом, зокрема Аеросилом, і внутрішнім мастилом, зокрема стеаратом магнію, щоб одержати спочатку здатний до пресування гранулят з миттєвим вивільненням активної речовини.Для частини з пролонгованою дією активну речовину (у виді суміші двох похідних) змішують з кислотою, наприклад, бурштиновою кислотою, і гелетвірним полімером, зокрема ГПМЦ, і гранулюють. Даний гранулят пролонгованого вивільнення(СР) змішують із зовнішнім мастилом, зокрема Аеросилом®, і внутрішнім мастилом, зокрема стеаратом магнію, для одержання здатного до пресування гранулята. Потім проводять таблетування даного (готового до пресування) грануляту і грануляту миттєвого вивільнення(ІР) на машині для двошарового таблетування з одержанням двошарових таблеток. Потім отримані таблетки можуть бути лаковані. Наступні приклади здійснення більш детально пояснюють об'єкт даного винаходу щодо дво шарових таблеток, однак ніяким чином не обмежують його обсяг. Приклади: Приклад 1 Кількість Використовувані речов ини у мг 366,70 Гідрохлорид ципрофлоксацину 41,70 Бетаїнат ципрофлоксацину 10 46,700 4,30 4,70 464,10 302,70 464,30 125,40 103,10 5,20 9,30 1010,00 18,00 6,00 6,00 30,00 23´9,5мм Колідон CL** Аеросил 200*** Стеарат магнію Маса пролонгов аної частини(СR) Гідрохлорид ципрофлоксацину Бетаїнат ципрофлоксацину Бурштинова кислота Гідроксипропілметилцелюлоза 50спз* Аеросил 200*** Стеарат магнію Маса миттєво-вив ільнюв аної частини(ІК) Гідроксипропілметилцелюлоза 15спз* Діоксид титану Поліетиленгліколь 400 **** Маса лаку Дов гасті таблетки * в 'язкість, в ідпов ідно виміряна для 2%-ого в одного розчину при температурі 20°С, ** структурований полів інілпіролідон; *** колоїдний діоксид кремнію, питома пов ерхня 200м 2/м; **** числов і дані, щодо середньої молекулярної маси Приклад 2 Кількість у мг 183,40 20,90 22,30 2,30 1,10 230,00 151,40 232,10 64,00 52,30 7,60 2,60 510,00 12,00 4,00 4,00 20,00 19´8мм Використовувані речов ини Гідрохлорид ципрофлоксацину Бетаїнат ципрофлоксацину Колідон CL Стеарат магнію Аеросил 200 Маса миттєво-вив ільнюв аної частини(ІR) Гідрохлорид ципрофлоксацину Бетаїнат ципрофлоксацину Бурштинова кислота Гідроксипропілметилцелюлоза 15спз Стеарат магнію Аеросил 200 Маса (СR)-частини Гідроксипропілметилцелюлоза 15спз Поліетиленгліколь 400 Діоксид титану Маса лаку Дов гасті таблетки Приклад 3 Кількість у мг 183,40 20,90 22,30 2,30 1,10 230,00 151,40 232,10 65,10 73,00 10,70 2,70 535,00 12,00 4,00 4,00 20,00 19´8мм Використовувані речов ини Пдрохлорид ципрофлоксацину Бетаїнат ципрофлоксацину Колідон CL Стеарат магнію Аеросил 200 Маса миттєво-вив ільнюв аної частини(ІR) Пдрохлорид ципрофлоксацину Бетаїнат ципрофлоксацину Бурштинова кислота Гідроксипропілметилцелюлоза 15спз Стеарат магнію Аеросил 200 Маса (CR)-частини Гідроксипропілметилцелюлоза 15спз Поліетиленгліколь 3350 Діоксид титана Маса лаку Дов гасті таблетки 11 83616 Приклад 4 Кількість у мг 183,40 20,90 22,30 2,30 1,10 230,00 151,40 232,10 64,00 72,00 7,90 2,60 530,00 12,00 4,00 4,00 20,00 19´8мм 12 20,00 Маса лаку 19´8мм Дов гасті таблетки Використовувані речов ини Пдрохлорид ципрофлоксацину Бетаїнат ципрофлоксацину Колідон CL Стеарат магнію Аеросил 200 Маса миттєво-вив ільнюв аної частини(ІR) Пдрохлорид ципрофлоксацину Бетаїнат ципрофлоксацину Бурштинова кислота Пдроксипропілметилцелюлоза 50спз Стеарат магнію Аеросил 200 Маса (CR)-частини Пдроксипропілметилцелюлоза 15спз Поліетиленгліколь 400 Діоксид титану Маса лаку Дов гасті таблетки Приклад 5 Кількість у мг 262,00 29,80 8,90 42,20 1,80 5,30 350,00 116,40 178,50 134,00 87,80 2,70 10,60 530,00 12,00 4,00 4,00 20,00 19´8ммПриклад 7 Кількість у мг 366,70 41,70 46,60 4,70 2,30 462,00 302,70 464,30 125,30 103,00 20,50 5,20 1021,00 18,00 6,00 6,00 30,00 23´9,5мм Використовувані речов ини Гідрохлорид ципрофлоксацину Бетаїнат ципрофлоксацину Бурштинова кислота Колідон CL Аеросил 200 Стеарат магнію Маса миттєво-вив ільнюв аної частини(ІР) Гідрохлорид ципрофлоксацину Бетаїнат ципрофлоксацину Бурштинова кислота Гідроксипропілметилцелюлоза 15спз Аеросил 200 Стеарат магнію Маса (CR)-MaCTHHH Гідроксипропілметилцелюлоза 15спз Поліетиленгліколь 400 Діоксид титана Маса лаку Дов гасті таблетки Контрольний приклад А Кількість у мг 357,00 58,00 6,00 4,00 425,00 833,00 108,00 108,00 16,00 10,00 1075,00 18,00 6,00 6,00 30,00 23´9,5мм Приклад 6 Кількість у мг 183,40 20,90 6,20 24,70 1,20 3,60 240,00 151,40 232,10 174,00 95,70 3,40 13,40 670,00 12,00 4,00 4,00 Використовувані речов ини Пдрохпорид ципрофлоксацину Бетаїнат ципрофлоксацину Бурштинова кислота Колідон CL Аеросил 200 Стеарат магнію Маса миттєво-вив ільнюв аної частини(ІР) Гідрохлорид ципрофлоксацину Бетаїнат ципрофлоксацину Бурштинова кислота Гідроксипропілметилцелюлоза 15спз Аеросил 200 Стеарат магнію Маса (СR)-частини Гідроксипропілметилцелюлоза 15спз Поліетиленгліколь 400 Діоксид титана Використовувані речов ини Пдрохлорид ципрофлоксацину Бетаїнат ципрофлоксацину Колідон CL Стеарат магнію Аеросил 200 Маса миттєво-вив ільнюв аної частини(ІR) Гідро хлорид ципрофлоксацину Бетаїнат ципрофлоксацину Бурштинова кислота Пдроксипропілметилцелюлоза 15спз Стеарат магнію Аеросил 200 Маса (СР)-частини Пдроксипропілметилцелюлоза 15спз Поліетиленгліколь 400 Діоксид титану Маса лаку Дов гасті таблетки Використовувані речов ини Бетанат ципрофлоксацину Колідон CL Стеарат магнію Аеросил 200 Маса миттєво-вив ільнюв аної частини(ІR) Бетаїнат ципрофлоксацину Бурштинова кислота Гідроксипропілметилцелюлоза 15спз Стеарат магнію Аеросил 200 Маса (CR)-xfcnbyb Гідроксипропілметилцелюлоза 15спз Поліетиленгліколь 400 Діоксид титану Маса лаку Дов гасті таблетки Контрольний приклад В Кількість у мг 357,00 58,00 6,00 4,00 425,00 833,00 108,00 108,00 16,00 10,00 1075,00 18,00 6,00 6,00 30,00 23´9,5мм Використовувані речов ини Бетаїнат ципрофлоксацину Колідон CL Стеарат магнію Аеросил 200 Маса миттєво-вив ільнюв аної частини(ІR) Бетаїнат ципрофлоксацину Бурштинова кислота Гідроксипропілметилцелюлоза 3спз Стеарат магнію Аеросил 200 Маса (CR)-частини Гідроксипропілметилцелюлоза 15спз Поліетиленгліколь 400 Діоксид титану Маса лаку Дов гасті таблетки 13 83616 Запропоновані відповідно до даного винаходу композиції з прикладів 1-7 демонструють у 0,1N розчині HCI або ацетатному буфері при рН 4,5 у доступній апаратурі для вивільнення (тест із вико Комп’ютерна в ерстка Н. Лисенко 14 ристанням лопатевого способу згідно USP) незалежне від рН вивільнення, у той час як композиції з контрольних прикладів А и В демонструють сильну залежність від рН. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601