Склад для активізації імунної системи

1. Дозована форма для перорального застосування, призначена для активації імунної системи, яка складається з: (I) екстракту женьшеню звичайного (Раnах ginseng); (II) вітаміну С і вітаміну Е; (III) селену; (IV) необов'язково одного або більше мінералів, вибраних з міді й цинку; (V) необов'язково аргініну й (VI) фармацевтично прийнятного носія. 2. Дозована форма за п. 1, яка містить: (I) від 150 до 250 мг екстракту женьшеню звичайного (Раnах ginseng); (II) від 50 до 150 мг вітаміну С і від 10 до 20 мг вітаміну Е; (III) від 10 до 150 мкг селену; (IV) від 0 до 1,5 мг міді й від 0 до 15 мг цинку; (V) від 0 до 150 мг аргініну й (VI) фармацевтично прийнятний носій. 2 (19) 1 3 88278 4 9. Виріб, який містить упаковку, всередині якої знаходиться дозована форма, яка активізує імунну систему людини, і упаковку, що містить етикетку, яка вказує, що дозована форма може застосову ватися для активізації імунної системи, у якому вказана дозована форма виконана за будь-яким з пп. 1-4. Даний винахід стосується фармацевтичного складу або добавки до раціону, призначеної для активізації імунної системи, який в основному складається з екстракту женьшеню звичайного Раnах ginseng, одного або більше вітамінів, одного або більше мінералів, необов'язково аргініну й фармацевтично прийнятного носія. 2. Стан техніки У міжнародній заявці WO00/027408 запропонований живильний склад для оптимізації м'язової діяльності в процесі тренування й поліпшення загоєння й відновлення м'язової тканини після тренування, який містить вуглеводи, протеїни, амінокислоти, вітаміни й елеутерокок. Однак цей склад не містить мінералів, таких як мідь і цинк. Chandra R.K. («Influence of multinutrient supplement on immune responses and infectionrelated illness in 50-65 years old individual", Nutr.Res. 22, 22, 5-11, 2002) продемонстрував позитивний вплив добавки живильних мікроелементів, яка містить фізіологічні кількості мікроелементів і вітаміни, на окрему імунну реакцію й інфекції в дорослих у віці від 50 до 65 років. Дослідження показали значно більш високий антитілогенез щодо вакцини вірусу грипу й збільшення числа лімфоцитів й інших імунологічних характеристик. Застосування комбінації вітамінів і мінералів стимулює імунну реакцію й може приводити до зменшення інфекцій. Це дослідження підтвердило результати, отримані раніше для людей похилого віку (Chandra R. К., Lancet 340, 1124-1127, 1992). Рандомізоване контрольоване дослідження, проведене Girodo й ін. ("Impact of trace elements and vitamin supplementation on immunity and infections in institutionalized eldery patients: a randomized controlled trial", Arch. Interm. Med. 159, 748-754, 1999), показало, що добавки низьких доз цинку, селену і вітамінів викликають значне поліпшення стану літніх пацієнтів внаслідок посилення гуморальної реакції після вакцинації й можуть впливати на розвитку інфекцій дихальних шляхів. Нарешті дослідження, проведене Jain A. L. ("Influence of vitamins and trace-elements on the incidence of respiratory infection in the eldery", Nutr.Res. 22, 85-87, 2002), показало, що додавання вітамінів і мінералів зменшує тривалість респіраторної інфекцій у порівнянні з контрольною групою, де використовували плацебо. Таким чином, взаємодії між одержуваним живленням й імунною системою мають велике практичне значення і є важливим елементом охорони здоров'я (Chandra R. К., Proc. Nutr. Soc. 58, 681683, 1999). У заявці US2003/203053 описані склади для посилення сексуальної активності, які містять Lаргінін, женьшень, китайське гінгко, а також полівітаміни й полімінерали. У заявці DE4335454 вказується, що геріатричний склад, який містить Сибірський і Корейський женьшень, L-карнітин, коензим Q, і полівітаміни й полімінерали також укріплює імунну систему. Відповідно до заявки DE4335454 ефективність складу по відношенню до імунної системи досягається завдяки Сибірському женьшеню. Однак, у жодному із цих посилань немає вказівки на те, що комбінація, яка складається тільки з екстракту женьшеню звичайного (Раnах ginseng), вітамінів С і Е, селену і необов'язково деяких окремих мінералів, і необов'язково аргініну може забезпечити додатковий захист організму шляхом активізації імунної системи. Основною метою даного винаходу було створення вдосконаленого фармацевтичного складу або добавки до раціону для активізації імунної системи. Несподівано було виявлено, що імунна система може бути ефективно активізована за допомогою складу, який містить: (I) принаймні один екстракт женьшеню звичайного (Раnах ginseng); (II) вітаміни С і Е; (III) селен; (IV) необов'язково один або більше мінералів, вибраних з міді й цинку; (V) необов'язково аргінін й (VI) фармацевтично прийнятний носій. Іншим об'єктом винаходу є застосування складу відповідно до даного винаходу для виробництва лікарського препарату або добавки до раціону для активізації імунної системи. Винахід також стосується способу активізації імунної системи людини, який полягає в тому, що вказаній людині, яка потребує подібного лікування, призначають діючу кількість фармацевтичного складу або добавки до раціону, приготовленого відповідно до даного винаходу. Винахід також стосується виробу, який містить пакувальний матеріал, всередині якого знаходиться склад, призначений для активізації імунної системи людини, і пакувальний матеріал, що містить маркування, яке вказує, що склад може застосовуватися для активізації імунної системи й, що вказаний склад є фармацевтичним складом або добавкою до раціону, приготовленими відповідно до даного винаходу. На фіг. 1 наведена схема впливу різних компонентів відповідно до даного винаходу на стимулювання імунітету організму. Термін «людин» або «людина, яка потребує цього», або «пацієнт» стосується здорового чоловіка або жінки, яким необхідне поліпшення когнітивних навичок. Звичайно це діти, дорослі або люди похилого віку у віці від 6 до 80 років, переважно від 10 до 65 років. 5 Термін «діюча кількість» означає кількість, достатню для активізації імунної системи, коли компоненти від (І) до (IV) призначають послідовно або спільно в однократній дозі. Звичайно при використанні комбінації компонентів від (І) до (IV) спостерігається синергетичний ефект, що означає, що ступінь активізації імунної системи в цьому випадку вище, ніж можна очікувати від простого сукупного впливу окремих компонентів від (І) до (V) і/або від окремих компонентів (І), (II), (III), (IV) і (V). Під терміном «рослина» розуміють саму рослину, а також частини рослини, які містять діючі компоненти. Як приклад можна навести листя, стебла, насіння, фрукти або корені. Переважно рослину або частини рослини висушують. Необов'язково вони можуть бути розрізаними на частини, розмеленим або порошкоподібними. Термін «екстракти» означає, що рослини або частини рослини екстрагують відповідним розчинником таким, як вода, етанол, н-пропанол, ізопропанол, бутанол, ацетон, їх сумішшю, ефірами, маслами або будь-яким іншим підходящим розчинником, добре відомим фахівцям у цій галузі, який працює на екстракційних установках. Можна використовувати отримані екстракти як такі, якщо це фармацевтично прийнятно, або розчинник видаляють із отриманих розчинів, і залишок використовують як такий або після додаткової підготовки, наприклад, після повторного одержання розчину або суспензії у фармацевтично прийнятному розчиннику. Терміни «основні діючі компоненти» й «основні діючі речовини» означають всі діючі компоненти, які в основному відповідальні за фармакологічний вплив. Переважно склад містить всі ті компоненти розглянутої рослини, які забезпечують принаймні 75%, більш переважно принаймні 90% фармакологічного впливу. Під терміном «активізація імунної системи» розуміють всі типи поліпшення станів, у яких досягається більш високий ступінь діяльності імунної системи людини, у тому числі: - зміцнення імунної системи; - зменшення тривалості й ослаблення інтенсивності інфекцій верхніх дихальних шляхів, таких як звичайна застуда або грип; - профілактика інфекцій верхніх дихальних шляхів, таких як звичайна застуда або грип й - полегшення симптомів інфекцій верхніх дихальних шляхів, таких як звичайна застуда або грип. Термін «фармацевтична склад» означає склад, який може відпускатися за рецептом й без рецепта, і який можна одержати тільки в лікаря або в аптеці. Термін «добавка до раціону» означає склад, призначений для поповнення регулярно споживаної їжі додатковими поживними елементами для поліпшення якості життя, який вільно продається в бакалійних відділах супермаркетів, але тільки не в аптеках. Корінь женьшеню (Раnах ginseng С. A. Meyer), який збирають в Сибірі й Кореї, використовували як тонізуючий лікарський препарат для посилення 88278 6 опірності організму більше 2 тисяч років (Wang, World Scientific Publ., Singapore, pp 519.527, 1985). Численні передклінічні дослідження вказували на явний вплив женьшеню (Ginseng) на імунну систему. Yamada з колегами (Phytother. Res. 9,264-269, і 1995) продемонстрували антикомплементарний вплив полісахаридів, виділених зі стандартизованого екстракту женьшеню звичайного (Раnах ginseng) G115. Дослідження виявили імуномодулюючий вплив цієї рослини на імунну систему. Екстракт кореня женьшеню впливає на цитокіни, Фактор-TNF-фактор (фактор некрозу пухлини), інтерферони, титр антитіл й інші речовини. Деякі клінічні дослідження підтверджують, що женьшень (Ginseng) може робити деякий вплив на імунну систему людини, результати досліджень описані, наприклад, в Scaglione F; Ferrara F; Dugnani S; Falchi M; Santoro G; Fraschini F (1990). Immunomodulatory effects of two extracts of Panax ginseng C. A. Meyer. Drugs Exptl. Clin. Res. 16: 537542; Scaglione F; Cogo R; Cocuzza C; Arcidiacono M; Beretta A. (1994). Immunomodulatory effects of Panax ginseng С A. Meyer (G115) on alveolar macrophages from patients suffering with chronic bronchitis. Int. J. Immunotherapy 10: 21-24; Scaglione F; Cattaneo G; Alessandria M; Cogo R (1996). Efficacy and safety of the standardised Ginseng extract Gl 15 for potentiating vaccination against common cold and/or influenza syndrome. Drugs Exptl. Clin. Res. 22: 65-72; Scaglione F; Weiser K; Alessandria Μ (2001) Effects of the standardised ginseng extract Gl 15 in patients with chronic bronchitis: a nonblinded, randomised, comparative pilot study. Clin Drag Invest 21, 41-45. Результати в основному є обґрунтованими, навіть якщо в дослідженнях є недоліки такі, як слабовиражений критерій включення. У загальному випадку і результати досліджень підтверджують гіпотезу про позитивні впливи женьшеню на людей, які зазнають фізичного або фізіологічного стресу. Переважно використовують екстракт женьшеню (Ginseng), який містить серед інших складів гінсеносиди й полісахариди, переважно принаймні 3%, переважно від 3,5 до 5,0%, особливо переважно від 3,6 до 4,4% гінсеносидів, найбільш переважним є застосування стандартизованого екстракту женьшеню (Ginseng) під торговельним найменуванням G115®, що випускається серійно Pharmaton S.A., СН-6934 Bioggio, Switzerland. До складу вітамінного компонента (II) входять обидва вітаміни С і Е. Вітамін С, L-аскорбінова кислота, {(R)-5-[(S)1,2-дигідроксіетил]-3,4-дигідрокси-5Н-фуран-2-он, виявлений у всіх вищих рослинах і тваринах, зокрема в мальпігії гранотолистій, цитрусових фруктах, плодах шипшини, обліписі жостероподібній, полуниці, чорній смородині, шпинаті, у зернятках перцю, у хроні, у петрушці й у печінці. Відповідно до методу, спочатку запропонованого Reichstein в 1934, спочатку шляхом гідрогенізації D-глюкози одержують сорбіт, потім проводять його бактеріологічне окислення, у результаті якого утворюється L-сорбоза. Цю кетозу через її похідне 7 біс-о-ізопропіліден перетворюють в 2-оксо-Lгулонову кислоту, яку потім перетворюють в Lаскорбінову кислоту з кислотами. Численні функції, які вітамін С виконує в імунній реакції можна в і загальному випадку розділити на 2 ділянки: (1) роль, яку відіграє аскорбінова кислота в нейтралізації реакційноздатних складів кисню, які утворюються в процесі окисної деструкції чужорідних мікроорганізмів фагоцитами й (2) вплив, які здійснює аскорбат на різні компоненти імунної системи. Антиоксидантний вітамін С нейтралізує цитотоксичні-реактивні оксиданти й біоактивні фосфоліпіди, що сприяють запаленню, які утворюються як побічні продукти активізації клітинних захисних систем. Завдяки здатності діяти як поглинач реакційноздатних оксидантів як у позаклітинному, так і у внутрішньоклітинному відділеннях, вітамін С, очевидно, відіграє важливу роль в імунному захисті від мікробних хвороботворних організмів. Таким чином, очевидно, що вітамін С відіграє важливу роль в імунній діяльності. Різнорідність результатів клінічних досліджень і досліджень in vitro, очевидно обумовлена методологічними відмінностями в оцінці імунних функцій, а також участю у дослідженням людей з нормальним харчування, у яких не було реакції на додаткове споживання вітаміну С. Токофероли, відомі як вітамін Ε, являють собою хроман-6-оли (3,4-дигідро-2Н-1-бензопіран-6оли), які містять у заміщувану положенні 2 групу 4,8,12-триметилтридецил. Серед інших розрізняють a-, b-, g-, d- і е-токофероли, останній має вихідний ненасичений пренільний боковий ланцюг, а також а-токохінон й -гідрохінон, які мають відкрите піранове кільце. Деякі дослідження підтвердили, що вітамін Ε може також впливати на імунну систему. Дефіцит вітаміну знижує як клітинний, так і гуморальний імунітет і викликає ріст випадків захворювань. Імунітет людини або тварини можна підвищити поповненням вітаміну. Вітамін Ε поліпшує певні клінічно значимі показники клітинно-опосередкованого імунітету в здорових людей похилого віку. Застосування вітаміну Ε для тварин, а також людей приводить до збільшення мітоген-активованої проліферації Тлімфоцитів і підсилюють секрецію цитокінів. Крім того, спільне застосування вітамінів С і Ε робить більш помітний вплив на імунітет здорових молодих повнолітніх людей. Імуностимулюючі впливі вітаміну Ε були пояснені інгібуючою дією цього компонента на процес утворення клітинами, а також макрофагами імунодепресивного простагландину, простагландину Е2. Оскільки процес старіння супроводжується пригніченням імунної функції, ця роль вітаміну Ε очевидно повинна бути найбільш значною. Поповнення вітаміну Ε повністю повертає підвищену активність циклооксигенази старої миші на рівень, порівнянний з активністю молодої миші. Деякі дослідження показують, що вітамін Ε здатний впливати на вірусний титр тварин. Старі миші, які після грипу одержували харчування з підвищеним вмістом вітаміну Ε мали значно більш 88278 8 низький вірусний титр в легенях, ніж старі миші, які одержували звичайну кількість вітаміну Е. Активність ΝΚ-клітини (природної клітини-кілера) була також значно вище в старих мишей, які одержувала підвищену кількість вітаміну Е, у порівнянні з контрольною групою старих мишей, які одержували звичайну кількість вітаміну Е. Крім того, тривале застосування вітаміну Ε ефективне для зниження вірусного титру й запобігання зменшення споживання їжі й втрати ваги в літніх мишей, які перенесли грип. Рекомендована дієтична норма вітаміну Ε для дорослих становить 15 мг на день. Середнє споживання вітаміну Ε в Сполучених Штатах недавно наблизилося до 7,5 мг на день для чоловіків й 5,4 мг на день для жінок, що на 50% менше за рекомендоване. Відповідно поживний мікроелемент може впливати на імунокомпетентність у періоди дефіциту. Найбільш поширеним та ефективним токоферолом є α-токоферол, який зустрічається в багатьох рослинних оліях, зокрема в олії насіння сої, пшениці, кукурудзи, рису, бавовни, і люцерни й у горіхах. Токоферилацетат, -сукцинат, -нікотинат й полі(оксіетилен)сукцинат є звичайними формами для застосування як вітамін Е. Склад відповідно до даного винаходу містить селен (III) і необов'язково один або більше мінералів (IV), вибраних з міді й цинку, переважно необов'язковий компонент (IV) містить мідь і цинк. Цинк Експериментальні дослідження, проведені на добровольцях (людях), підтверджують наявність впливу цинку на баланс між елементами ТН1 лімфоцитів і діяльністю (клітинно-опосередкованим імунітетом) і елементами ТН2 лімфоцитів і діяльністю. Відсутність такого балансу може впливати на здатність організму боротися з вірусними інфекціями такими, як грип. Крім того, було показано, що дефіцит цинку в організмі людини приводить до збільшення недостатності й порушень імунної системи, особливо інтерлейкіну-2. Автори вважають, що цинкопосередкована активізація NF-kB необхідна для підтримання нормальної клітинної діяльності імунної системи. Були проведені численні клінічні дослідження й мета-аналізи для розуміння впливу добавок цинку на тривалість і тяжкість звичайної застуди. У деяких із цих досліджень виявили значне ослаблення симптомів звичайної застуди після поповнення цинку, в інших - результати були відсутні. У цьому випадку також, як у раніше описаному для вітаміну С, такі різнорідні результати очевидно обумовлені методологічними розходженнями в оцінці імунної діяльності й кінцевих точок випробувань. Рекомендована дієтична норма цинку для дорослих становить для жінок 8 мг і для чоловіків 11 мг на день. Мідь Всмоктування цинку зв'язане із присутністю міді. Із цієї причини даний склад буде також місти 9 ти мідь у науково-обгрунтованому відношенні (Zn:Cu 10:1). Селен Селен необхідний для правильної діяльності імунної системи. Дійсно дефіцит селену зв'язаний з поширенням, вірулентністю або розвитком хвороби при деяких вірусних інфекціях. Крім того, численні дослідження підтверджують, що дефіцит селен супроводжується втратою імунокомпетентності. Можуть бути ослаблені як клітинноопосередкований імунітет, так і діяльність Вклітини. Багато імунологічних характеристик (Тклітини, лімфоцити, NK-клітини) поліпшуються після прийому селену. Клінічні дослідження показали, що імуностимулюючі властивості селену у людських організмах є результатом, принаймні частково, поліпшеної стимуляції й проліферації В-лімфоцитів й, можливо, посилення діяльності Т-клітини. Склад відповідно до даного винаходу необов'язково містить аргінін, переважно компонент (V) містить L-аргінін. Аргінін Були виявлені два шляхи метаболізму аргініну, які визначають імуномодулюючу активність аргініну. Аргінін збільшує мітогенез лімфоцитів, і аргінін є єдиним субстратом для оксиду азоту (NO). Оксид азоту всюди поширена молекула, яка виконує багато важливих функцій, у тому числі зв'язаних з імунною діяльністю. При недостатності аргініну макрофаги будуть виробляти менше NO і більше вільних радикалів. Ензим синтазу оксиду азоту спочатку описують як ензим, який продукується активованими макрофагами, утворює NO з аргініну, і в такий спосіб вносить вклад у регулювання розмноження або умертвіння внутрішньоклітинних мікробних патогенів таких, як віруси грипу. Крім того, спільний дефіцит цинку й аргініну робить імунну систему більш вразливою. Добавка аргініну до раціону може в такий спосіб означати потенційно нову дієтологічну стратегію, яка допомагає запобігти, принаймні частково, інфекційним захворюванням верхніх дихальних шляхів. Переважно склад відповідно до даного винаходу містить: (I) екстракт женьшеню звичайного (Роnах ginseng); (II) вітамін С і вітамін Ε переважно в масовому співвідношенні вітаміну С (llа) до вітаміну Ε (llб) від 15:1 до 2,5:1, найбільш переважно приблизно 6:1; (III) селен; (IV) необов'язково мідь і цинк переважно в масовому співвідношенні міді (IV) до селен (III) від 15:1 до 5:1; (V) необов'язково (L)-аргінін й (VI) фармацевтично прийнятний носій. Особливо переважно склад відповідно до даного винаходу в основному містить: (I) від 150 до 250 мг, зокрема приблизно 200 мг екстракту женьшеню звичайного (Раnах ginseng); (II) від 50 до 150 мг, зокрема приблизно 90 мг вітаміну С і від 10 до 20 мг, зокрема приблизно 15 мг вітаміну Е; 88278 10 (III) від 10 до 150 мкг, зокрема приблизно 50 мкг селен; (IV) від 0 до 1,5 мг, зокрема приблизно 1 мг міді й від 0 до 15 мг, зокрема 10 мг цинку; (V) від 0 до 150 мг, зокрема 100 мг (L)-аргініну й (VI) фармацевтично прийнятний носій. Переважно фармацевтична склад або добавка до раціону виготовляють у формі капсул у м'якій оболонці або у формі таблеток. Попередньо відібрані кількості складу даного винаходу, які містять екстракт женьшеню (Giseng) (І), вітамін(і) (II), селен (III), необов'язково мінерали (IV) і необов'язково аргінін (V), переважно інкапсулюють у м'яку желатинову, у тому числі коров'ячу, свинячу, рослинну й сукциніловану, оболонку. Необов'язково м'яка желатинова оболонка може бути істотно прозорою для поліпшення естетичних властивостей капсули. М'які желатинові оболонки, як правило містять наступні необхідні, а також необов'язкові компоненти. Желатин є необхідним компонентом м'яких желатинових оболонок відповідно до даного винаходу. Вихідний желатиновий матеріал, який використовується при виробництві м'яких капсул, одержують частковим гідролізом колагенового матеріалу такого, як шкіра, білі сполучні тканини або кістки тварин. Желатиновий матеріал можна розділити на желатин типу А, який одержують шляхом кислотної обробки свинячих шкір й який має ізоелектричну точку при рН від 7 до 9, і желатин типу Б, який одержують шляхом лужної обробки костей і шкіри тварини (коров'ячої) і який характеризується ізоелектричною точкою при рН від 5,7 до 5,2. Суміші желатинів типу А і типу Б можуть використовуватися для одержання желатину, який має в'язкість й число блюм, необхідні для виробництва капсул. Желатин, придатний для виробництва капсул, серійно випускається Sigma Chemical Company, St. Louis, Mo. Загальний опис желатину й капсул на основі желатину наведений в Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1980), с 1245 і с. 1576-1582; і в патенті US4935243, виданому Borkan й ін., дата видачі 19 січня, 1990; які повністю включені в даний опис як посилання. Первинно приготовлена м'яка желатинова оболонка капсул відповідно до даного винаходу містить від приблизно 20 до приблизно 60% желатину, більш переважно від приблизно 25 до приблизно 50% желатину, і найбільш переважно від приблизно 40 до приблизно 50% желатину. Можна використовувати желатин типу А і типу Б або їх суміш із числом блюм від приблизно 60 до приблизно 300. Іншим компонентом м'якої желатинової оболонки відповідно до даного винаходу є пластифікатор. Для одержання м'якої желатинової оболонки використовують один або більше пластифікаторів. М'який желатин, одержуваний таким чином, має необхідні параметри еластичності для застосування як інкапсулюючий агент. Пластифікатори, які використовують відповідно до даного винаходу, включають гліцерин, сорбіт, або 11 аналогічні високомолекулярні спирти з низькою молекулярною вагою і їх суміші. Первинна приготовлена оболонка відповідно до даного винаходу звичайно містять від приблизно 10 до 35% пластифікатора, переважно від приблизно 10 до 25% пластифікатора й найбільш переважно від приблизно 10 до приблизно 20% пластифікатора. Переважно відповідно до даного винаходу як пластифікатор використовують гліцерин. Відповідно до даного винаходу м'які желатинові оболонки також містять воду. Хоча це не підтверджено теорією, вважається, що вода сприяє швидкому розчиненню або розпаду м'якої желатинової оболонки при контакті шлунково-кишковими рідинами в організмі. Відповідно до даного винаходу первинна приготовлена оболонка звичайно містить від приблизно 15 до приблизно 50% води, більш переважно від приблизно 25 до приблизно 40% води й найбільш переважно від приблизно 30 до 40% води. Інші необов'язкові компоненти, які можуть входити до складу м'яких желатинових оболонок, включають покриття, у тому числі кольорові покриття, смакові добавки, консерванти, антиоксиданти, есенції й інші компоненти, які підсилюють естетичну привабливість. Склади відповідно до даного винаходу можуть бути інкапсульовані в будь-якій відомій м'якій желатиновій оболонці, яка дозволяє зберігати склад протягом необхідного часу. М'які желатинові оболонки відповідно до даного винаходу можуть бути приготовлені в такий спосіб: необхідні кількості желатину, води, пластифікатора й необов'язкових компонентів поміщають у відповідну посудину й трясуть й/або перемішують й одночасно нагрівають до приблизно 65°С доти, поки розчин не стане однорідним. Приготовлену м'яку желатинову оболонку можна потім використовувати для інкапсулювання заданої кількості заповнюючого складу, застосовуючи стандартну методологію інкапсулювання для одержання цільної, герметичної капсули в м'якій желатиновій оболонці. Желатинові капсули мають задану форму й розмір такі, щоб їх можна було легко проковтнути. Відповідно до даного винаходу желатинові капсули мають розмір, необхідний для легкого проковтування, і звичайно містять від приблизно 100 до приблизно 2000 мг діючого складу. М'які желатинові капсули й методи інкапсулювання описані в Р. К. Wilkinson й ін., "Softgels: Manufacturing Considerations", Drugs and the Pharmaceutical Sciences, 41 (Specialized Drug Delivery Systems), P. Tyle, Ed. (Marcel Dekker, Inc., New York, 1990) pp.409-449; F. S. Horn й ін.., "Capsules, Soft", Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, vol. 2, J. Swarbrick and J. С Boylan, eds. (Marcel Dekker, Inc., New York, 1990) pp. 269-284; M. S. Patel et at., "Advances in Softgel Formulation Technology", Manufacturing Chemist, vol. 60, no. 7, pp. 26-28 (July 1989); M. S. Patel й ін.., "Softgel Technology", Manufacturing Chemist, vol. 60, no. 8, pp. 47-49 (August 1989); R. F. Jimerson, "Softgel (Soft Gelatin Capsule) Update", Drug Development and Industrial Pharmacy (Interphex 86 Conference), vol. 12, no. 8 & 9, pp. 1133-1144 (1986); і W. R. 88278 12 Ebert, "Soft Elastic Gelatin Capsules: A Unique Dosage Form", Pharmaceutical Technology, vol. 1, no. 5, pp. 44-50 (1977), які повністю включені в даний опис як посилання. Отримувана м'яка желатинова капсула, розчинна у воді й шлунковокишкових рідинах. При проковтуванні капсули желатинова оболонка швидко розчиняється або руйнується в шлунково-кишковому тракті, і в такий спосіб фармацевтичні діючі речовини з рідкого ядра вводяться у фізіологічну систему. Таблетки відповідно до даного винаходу звичайно будуть містити принаймні одну фармацевтично або дієтично прийнятну допоміжну речовину, які звичайно використовують при виготовленні твердих дозованих форм. Відповідні допоміжні речовини, які можуть використовуватися для цієї мети, включають змащувальні речовини, наприклад стеарат магнію й стеаринова кислота, розпушувачі, наприклад, похідні целюлози, крохмалі, зв'язувальні речовини, наприклад модифіковані крохмалі, полівінілпіролідон і похідні целюлози, ковзаючі речовини, наприклад колоїдний кремнезем, ущільнюючі допоміжні речовини, наприклад похідні целюлози, а також консерванти, суспендуючі речовини, змочувальні речовини, ароматизуючі речовини, наповнювачі, адгезиви, барвники, що підсолоджують речовини. Доцільно, якщо склад у формі таблетки буде, крім того, містити плівкову оболонку, наприклад гідроксипропілметилцелюлозу (ГПМЦ). Звичайно плівкова оболонка прозора, хоча можна також застосовувати непрозору плівкову оболонку, наприклад одержувану при використанні сполучення матеріалу для плівкової оболонки із замутнювачем або барвником таким, як діоксид титану, кольоровий лак або барвник. Було знайдено, що застосування непрозорої плівкової оболонки послабляє знебарвлення таблетки, яке може відбуватися при її тривалому зберіганні. Знебарвлення можна також уникнути, якщо включити барвник у серцевину таблетки. Такі таблетки також можуть бути покриті оболонкою, наприклад, якщо це поліпшує естетичне сприйняття або полегшує проковтування. Екстракт змішують із допоміжними речовинами серцевини таблетки й пресують під відповідним пресом. Сили стиснення, необхідні для одержання таблеток, які мають необхідну стійкість до руйнування й отже необхідний час розпаду, визначаються формами й розмірами інструмента, який використовують для перфорації. Переважно сили стиснення становлять від 2 до 20 кН. Застосування більш високих сил стиснення може привести до одержання таблеток з уповільненим вивільненням діючих речовин від (І) до (IV). При більш низьких силах стиснення можуть вийти механічно нестійкі таблетки. Серцевина таблетки може мати різні форми, кращими є кругла біпланарна або двоопукла й овальна або довгаста форми. Для приготування розчину для оболонки плівкоутворювальну речовину змішують із барвником і пластифікатором у воді. Плівкоутворювальний розчин наносять на серцевини таблетки у відповідному пристрої для нанесення покриття. 13 88278 Переважно таблетки мають довгасту форму для полегшення проковтування. Довжина довгастої покритої оболонкою таблетки, яка містить 115 мг об'єднаних екстрактів (І) і (II), може бути від приблизно 10 до 20 мм, а ширина - від приблизно 5 до 10 мм. Далі способи приготування складів відповідно до даного винаходу будуть описані більш докладно на прикладах. Наступні приклади служать тільки для ілюстрації й не обмежують обсяг винаходу. Приклад 1 М'які капсули Виготовляють м’які капсулі, які містять наступні діючі речовини: Компонент Кількість Екстракт женьшеню G115 200 мг Комп’ютерна верстка І.Скворцова 14 Вітамін С 90 мг Вітамін Ε 15 мг Цинк 10 мг Мідь 1 мг Селен 50мкг L-Аргінін 100 мг Компоненти змішують й інкапсулюють у желатині, воді й пластифікаторі, щоб одержати м'яку желатинову капсулу. Приклад 2 Таблетки Компонент Кількість Екстракт женьшеню G115 200 мг Вітамін С 90 мг Вітамін Ε 15 мг Цинк 10 мг Підписне Тираж 28 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601