Гепатопротекторний засіб для профілактики та лікування токсичного медикаментозного гепатиту, викликаного туберкулостатиками, на основі кверцетину

1. Гепатопротекторний засіб для профілактики та лікування токсичного медикаментозного гепатиту, викликаного туберкулостатиками та їх комбінаціями, на основі біофланоїду в таблетованій лікарській формі, який відрізняється тим, що як біофланоїд вибрано кверцетин [2-(3,4дигідроксифеніл)-3',5',7'-тригідрокси-4Н-1бензопіран-4-он дигідрат], при цьому таблетована лікарська форма має такий склад: кверцетин [2-(3,4дигідроксифеніл)-3',5',7'тригідрокси-4Н-1-бензопіран-4-он дигідрат] 40 мг пектин яблучний чи цитрусовий 400 мг глюкоза моногідрат 373 мг. 2. Гепатопротекторний засіб для лікування токсичного медикаментозного гепатиту, викликаного туберкулостатиками та їх комбінаціями, за п. 1, який відрізняється тим, що додатково містить в таблетованій лікарській формі: цукор 160 мг магнію стеарат 5 мг тальк 5 мг ароматизатор апельсиновий порошковий 17 мг. (19) UA (11) (21) a200708809 (22) 31.07.2007 (24) 10.11.2009 (46) 10.11.2009, Бюл.№ 21, 2009 р. (72) ЛУК'ЯНЧУК ВІКТОР ДМИТРОВИЧ, ШПУЛІНА ОЛЬГА ОЛЕКСАНДРІВНА, ТИЩЕНКО РУСЛАН ОЛЕКСІЙОВИЧ, КОБИЛІНСЬКА ВАЛЕНТИНА ІВАНІВНА, БЕЗПАЛЬКО ЛЮДМИЛА ВАСИЛІВНА, ШАЛАМАЙ АНАТОЛІЙ СЕВАСТЬЯНОВИЧ, УСЕНКО ВІКТОР ФЕДОРОВИЧ, СОВА ЄВГЕН ОЛЕКСАНДРОВИЧ (73) ЗАКРИТЕ АКЦІОНЕРНЕ ТОВАРИСТВО НАУКОВО-ВИРОБНИЧИЙ ЦЕНТР "БОРЩАГІВСЬКИЙ ХІМІКО-ФАРМАЦЕВТИЧНИЙ ЗАВОД" (56) UA 47328 A, 17.06.2002 UA 50472 A, 15.10.2002 UA 50471 A, 15.10.2002 UA 57275 A, 16.06.2003 UA 59819 A, 15.09.2003 UA 63301 A, 15.01.2004 UA 68617 A, 15.08.2004 WO 0015237 A1, 23.03.2000 US 2004/0132816 A, 08.07.2004 US 6280728 B1, 28.08.2001 Фармацевтичний журнал, 1981, № 4, с. 59-61 Фармацевтичний журнал, 1996, № 2, с. 35-40 C2 2 88671 1 3 88671 4 печної фармакокорекції цього небезпечного патоароматизатор апельсиновий порошковий 17мг. логічного стану. Введення кверцетину-[2-(3,4-дигідроксифеніл)На сьогодні для корекції лікарських уражень 3',5',7'-тригідрокси-4Н-1-бензопіран-4-он дигідрату] печінки найпоширенішими гепатопротекторами є (далі - кверцетину) в таблетованій лікарській форгептрал, метіонін, карсил, ессенціале, урсосан, мі, до складу якої входять біофлавоноїд кверцеглутоксим, берлітіон 300ОД. До цієї ж групи віднотин, основні допоміжні активні речовини - глюкози сять також препарати тваринного і рослинного моногідрат та пектин яблуковий чи цитрусовий, які походження: сирепар, лів-52, хофітол, гепабене, а спільно дозволяють досягти терапевтичного ефектакож коферменти, що сприяють синтезу печінкоту, що забезпечить фармакологічну корекцію токвих клітин і відновленню порушених функцій печінсичного медикаментозного гепатиту, викликаного ки [12-14]. Однак деякі препарати не здатні однотерапією відомими протитуберкульозними засочасно ефективно коригувати детоксикуючу та бами. екскреторну функції печінки, порушення яких заЗастосування для таблетування препарату ймають центральне місце в патогенезі токсичного допоміжних речовин цукру, магнію стеарату, тальмедикаментозного гепатиту; багато лікарських ку та ароматизатору цитрусового порошкового засобів мають цілу низку побічних ефектів і неріддозволяє приймати препарат перорально, попереко викликають ускладнення фармакотерапії. дньо його розжовуючи. Відомий також гепатопротекторний засіб для Більшість фармакологічних ефектів кверцетипрофілактики та лікування медикаментозного гену-[2-(3,4-дигідроксифеніл)-3',5',7'-тригідрокси-4Нпатиту, викликаного туберкулостатиками та їх 1-бензопіран-4-он дипдрату] (далі - кверцетину) комбінаціями - засіб рослинного походження біовизначаються здатність його впливати на окремі флавоноїдного ряду - силі' бор у таблетованій фобіомолекулярні механізми функціонування клітин рмі (виробництва ТОВ "Фармацевтична компанія та тканин і, насамперед, на активацію перекисного "Здоров'я", м. Харків, Україна). Відомий засіб є окислення ліпідів (ПОЛ), на утворення вільних ракласичним гепатопротектором і широко викорисдикалів, активацію лізосомальних протеолітичних товується в комплексному лікуванні гепатитів різферментів, на порушення синтезу вторинних меного походження [21-23]. сенджерів (циклічних нуклеотидів, інозитолфосфаОднак, незважаючи на існуючий значний арсету) та інших, які відповідають за розвиток патологінал гепатотропних препаратів, що позитивно чних процесів на клітинному рівні і, які в впливають на функціонування гепатоцитів при результаті, приводять до поліорганних патологій медикаментозних ураженнях, відомий засіб, як і всі [15]. інші, наведені вище засоби далеко не завжди заНайбільш вивченими фармакологічними ефекбезпечують бажану ефективність та безпеку лікутами кверцетину є антиоксидантний, протизапальвання при медикаментозному гепатиті, спровоконий, імуномодулюючий, антитоксичний, мембраваному туберкулостатиками. ностабілізуючий, антиагрегантний, В основу винаходу покладено задачу створенгіполіпідемічний та інші ефекти. При цьому, за ня такого гепатопротекторного засобу для профізвичай, слід виділити його гепатопротекторні влалактики та лікування токсичного медикаментозного стивості. гепатиту, викликаного терапією протитуберкульозНаявність в складі препарату поряд з кверценими засобами, в якому шляхом вибору гепатоптином глюкози та пектину, як відомо з попередніх ротектору на основі біофлавоноїда кверцетина, досліджень [16, 17], дозволяє покращити розчинзабезпечилася б фармакологічна корекція токсичність цього важко розчинного біофлавоноїда і, одного медикаментозного гепатиту, викликаного теночасно, підвищити його біодоступність. В експерапією відомими протитуберкульозними засобами. рименті було показано, що антиоксидантна дія Поставлена задача досягається тим, що в гекверцетину значно зростає при спільному застосупатопротекторному засобі для профілактики та ванні з глюкозою [18]. З іншої сторони, наявність в лікування токсичного медикаментозного гепатиту, складі препарату пектину дає дозвіл характеризувикликаного туберкулостатиками та їх комбінаціявати цей засіб як сорбоантиоксидантом, властивоми на основі біофланоїду в таблетованій лікарсьсті якого є досить суттєвим фактором забезпеченкій формі, згідно з винаходом, як біофланоїд вибня його детоксикантної дії. В свою чергу, це є рано кверцетин-[2-(3,4-дигідроксифеніл)-3',5',7'надзвичайно важливою терапевтичною властивістригідрокси-4Н-1-бензопіран-4-он дигідрат], при тю препарата кверцетину як гепатопротектора для цьому таблетована форма має такий склад: профілактики та лікування токсичного медикаменкверцетин-[2-(3,4-дигідроксифеніл)тозного гепатиту. 3',5',7'-тригідрокси-4Н-1-бензопіран-4-он Засіб, який заявляється, передбачає інтрагас40мг; тральне введення таблетованої форми препарату дигідрат] «Кверцетин» у дозі 200мг/кг 1 раз на добу в якості пектин яблуковий чи цитрусовий 400мг; гепатопротектора при токсичному медикаментозглюкоза моногідрат 373м. ному гепатиті, спровокованому тривалим застосуДоцільно, щоб гепатопротекторний засіб для ванням монопрепаратів рифампіцину, ізоніазиду, профілактики та лікування токсичного медикаменпіразинаміду та їх комбінацій. тозного гепатиту, викликаного туберкулостатиками В основі теоретичного обґрунтування доцільта їх комбінаціями додатково містив в таблетоності застосування біофлавоноїду кверцетину при ванш лікарській формі: досліджуваній формі гепатиту лежать дані літерацукор 160м; тури [15-20]. Крім того, обґрунтуванням послужили магнію стеарат 5мг; результати власних комплексних експериментальтальк 5мг; 5 88671 6 них досліджень, які вказують на високу фармакоХ=(Е3-Е1)·100:(Е2-Е1), терапевтичну ефективність кверцетину у вигляді таблеток при токсичному медикаментозному гепаде X - відсоток затримки бромсульфалеїну, титі, спровокованому туберкулостатиками. Е1 - екстинкція проби до введення барвника Дослідження виконані на 56 статевозрілих бі(проба 1), лих безпородних щурах обох статей в лабораторії Е2 - екстинкція проби 2 - початкова концентракафедри фармакології Луганського державного ція через 3хв після введення бромсульфалеїну, медичного університету (ЛугДМУ), сертифікованої Е3 - екстинкція проби 3 - концентрація бромсуДержавним фармакологічним центром (ДФЦ) МОЗ льфалеїну через 45хв. України (посвідчення №7 від 29.09.2005р.) у повній Всі досліджувані параметри визначали через відповідності з методичними рекомендаціями ДФЦ 24 години після останнього введення протитубер[24]. Тварини були розділені на 4 групи по 7 щурів кульозних засобів і гепатопротекторів. у кожній: інтактну, контрольну (без лікування), доСтатистичну обробку отриманих даних провослідну (що отримували кверцетин) і групу - що дили з використанням критерію t Ст'юдента за отримували найближчий аналог силібор. Дослідопомогою програми "Statgraphics" [37]. дження виконані з дотримуванням принципів ГельВ експерименті встановлено (див. табл. 1), що сінської декларації щодо гуманного відношення до на тлі лікувально-профілактичного застосування тварин. таблетованого кверцетину (дослідна група) відбуТоксичний гепатит моделювали шляхом інтравається зменшення активності АлТ і АсТ на 18% та гастрального введення комбінації засобів протиту25%, відповідно, у порівнянні з контролем, що свіберкульозної фармакотерапії: рифампіцину дчить про зниження процесів цитолізу у печінці в (50мг/кг) та ізоніазиду (86мг/кг) у концентрації 2% умовах токсичного медикаментозного гепатиту. та піразинаміду (1500мг/кг) у концентрації 10% на Необхідно відзначити, що досліджуваний біофла2% крохмальній суспензії через металевий зонд воноїд не поступається референтному препарату щодня протягом 28 днів [25-29]. Потенційний гепасилібору в здатності попереджати розвиток цитотопротектор кверцетин і референтний препарат лізу, про що свідчать дані, представлені в таблиці силібор застосовували також перорально в дозах, 1. відповідно, 200мг/кг та 165мг/кг у вигляді 5% суТаблиця 1 спензії, виготовленої на основі таблеток, щодня протягом 28 днів через 1 годину після введення Вплив кверцетину на показники синдрому цитолізу туберкулостатиків [30-32]. Контрольна група лікупри токсичному медикаментозному гепатиті (n=7) вання не отримувала. Інтактні тварини перебували на стандартній дієті в умовах віварію ЛугДМУ та одержували гранульований корм за встановлениСтат. ПоАлТ ACT Група тварин ми нормами з вільним доступом до води. казник (од/л) (од/л) Критеріями ефективності застосування кверΜ 58,39 130,71 Інтактна цетину в умовах токсичного медикаментозного ±m 1,01 3,67 гепатиту, викликаного туберкулостатиками, слугуΜ 94,94 230,84 Контрольна (гепавали дані з вивчення функціонального стану печін±m 2,04 11,68 тит) ки у форматі її детоксикуючої, екссекреторної та P1