Фармацевтична композиція на основі кверцетину та спосіб корекції складових метаболічного синдрому

1. Фармацевтична композиція на основі кверцетину, що містить пектин яблучний чи цитрусо C2 2 (19) 1 3 93705 4 та прокоагуляційного стану, тобто основних склакомпонентів застосовують при наповненні капсул дових вищезазначеного синдрому [4]. як лубриканти магнію стеарат чи силікагель. У виТаким чином, суттєва роль оксидативного падку таблетованих форм для отримання гранул стресу в розвитку метаболічного синдрому, обґрувикористовують гель желатину. Вищенаведені нтовує доцільність використання антиоксидантних БАДи з використанням кверцетину мають антиокпрепаратів для його корекції. сидантні, протизапальні, антиалергічні, протиастНайбільш поширеним препаратом, що має анматичні засоби, а також засроби, які здатні корегутиоксидантну дію та може підвищувати утилізацію вати різні метаболічні та патологічні порушення, в глюкози периферичними тканинами є вітамін Е. тому числі при діабеті II типу[19]. Але за умов дисбалансу антиоксидантної системи Проте наведені БАДи мають досить високі дозахисту в організмі існує висока вірогідність прояву зи кверцетину, що є недоцільним, позаяк з аналізу прооксидантних ефектів даного препарату, що даних про фармакокінетичні характеристики цього може призвести до індукції патологічних процесів, біофлавоноїда в крові людей видно, що найбільш обумовлених посиленням оксидативного стресу біодоступним він є при споживанні рослинних про[5]. дуктів, тобто не більше 100 мг [20]. Ступінь абсорВідомо, що флавоноїди - речовини рослинного бції кверцетину не перевищує 20% від спожитої походження, поєднують високу антиоксидантну дози і тому, виходячи з цього можна передбачити, активність з відсутністю виразних побічних ефекщо високі дози можуть проявляти побічну прооктів. Кверцетин - один із найбільш розповсюджених сидантну дію. флавоноїдів, міститься в фруктах, овочах та інших Відомий препарат Гранули кверцетину виробхарчових рослинних продуктах. Антиоксидантний ництва НВЦ «Борщагівський хімфармзавод», фаефект кверцетину може бути результатом як безрмацевтична композиція якого на основі кверцетипосереднього відновлення радикалів αну містить в 1000 мг гранул 40 мг кверцетину, 400 токоферолу, редокс-взаємодії з аскорбатом та мг пектину яблуневого або цитрусового, 400 мг реактивними формами кисню і нітрогену, так і опоглюкози, 160 мг цукру. Відома композиція є оптисередкований через активацію транскрипційного мальною для забезпечення високої біодоступності фактора Nrf1/2, що регулює експресію білків антибіофлавоноїда, але відомі допоміжні речовини не оксидантного захисту [6-8]. забезпечують корегування метаболічного синдроВстановлено, що кверцетин запобігає розвитку му, а саме наявність великої кількості вуглеводів оксидативного стресу у тварин з експериментальпри преддіабетичному стані спричиняє поглибленним діабетом [9] та спонтанною гіпертензією [10], ня патологічного розладу в організмі і вона не є попереджає розвиток ендотеліальної дисфункції лікувальним засобом для корегування метаболіч[11], пригнічує ангіогенез [12]. Крім того, існують них порушень. повідомлення про зниження базальної гіперглікеНа сьогодні існує ряд пероральних препаратів, мії, поліпшення толерантності до вуглеводів та діючою речовиною яких є кверцетин або дигідрокліпідного профілю у тварин з експериментальним верцетин: діквертин, капілар, квертин, кверцетин, діабетом під впливом кверцетину [13]. До факторів лавітол, мелетин, таксифолин, антистакс та інші. ризику серцево-судинних захворювань, на які Більшість із цих препаратів містять в своєму складі впливає кверцетин, можна віднести пригнічення дисахарид сахарозу, при розщепленні якого в киагрегації тромбоцитів, зниження загального холесшечнику утворюється фруктоза. Оскільки відомо, теролу та підвищення концентрації холестеролу що хронічне надходження фруктози в організм ліпопротеїдів високої щільності [14], антигіпертенможе спричиняти розвиток інсулінорезистентності зивні та протизапальні властивості [15]. [21], застосування фармацевтичних композицій з Разом з тим, відомо, що кверцетин, потраплянаявністю сахарози може нівелювати позитивний ючи в організм з продуктами харчування, не повнівплив кверцетину на вуглеводний обмін за умов стю абсорбується в кишечнику та стає об'єктом метаболічного синдрому. деградації інтестинальних мікроорганізмів [16]. В В основу винаходу поставлено задачу створизв'язку з цим досягти ефективної концентрації квети такі фармацевтичну композицію на основі кверрцетину в крові, необхідної для корекції метаболіцетину та спосіб корекції складових метаболічного чного синдрому, за допомогою рослинних продуксиндрому, в яких введенням нового складу компотів досить складно, що обумовлює необхідність нентів забезпечилось би підвищення ефективності застосування лікарських форм кверцетину. корекції проявів метаболічного синдрому та гальВідомі біологічно активні добавки (БАДи) з сумування його подальшого розвитку. бстанцією кверцетину як в складі відомого засобу, Поставлена задача вирішується тим, що фартак і в композиціях з іншими субстанціями природмацевтична композиція на основі кверцетину, що ного походження. Зокрема, в США відомі БАДи у містить пектин яблуневий чи цитрусовий, згідно з формі капсул з вмістом кверцетину 250 мг та 500 винаходом, додатково містить лактози моногідрат мг фірми Nourishing Foods. Com., 400 мг, фірми та сорбітол, при цьому інгредієнти взяті в таких Lifecheck, кверцетин 500 мг з аскорбіновою кислокількостях (мг/г): тою 1400 мг Twinlab [17]. Відомі більш складні кверцетин 25,0-50,0 композиції з 1000 мг кверцетину, іншими флавонопектин яблуневий або цитрусовий 350,0-450,0 їдами ( гесперидином, рутином та сумарними цитлактози моногідрат 350,0-370,0 русовими біофлавоноїдами) та біологічно активсорбітол 150,0-170,0 ною сполукою бромелаїном [18]. Відомі БАДи не Доцільно, щоб фармацевтична композиція масприяють підвищенню розчинності кверцетина. ла форму таблетки та додатково містила ароматиДля підвищення плинності суміші кристалічних 5 93705 6 затор порошковий, тальк, та магнію стеарат в таРозроблену композицію - Квертин-Д - вводили ких кількостях (мг/г): тваринам перорально за допомогою зонду у виароматизатор порошковий 1,0-2,5 гляді водної суспензії із розрахунку 10, 50 та 75 мг тальк 25,0-35,0 кверцетину на кілограм маси тіла, тобто в трьох магнію стеарат 6,0-7,0. дозах, протягом 8 тижнів, починаючи з першого Поставлена задача вирішується також тим, що дня експерименту. Контрольна група за аналогічв способі корекції складових метаболічного синдною схемою отримувала плацебо. В якості препарому антиоксидантними засобами, згідно з винарату порівняння використовували масляний розходом, як антиоксидантний засіб використовують чин вітаміну Ε (Токоферола ацетат, фірми фармацевтичну композицію на основі кверцетину. «Словакофарма») в дозі 50 мг/кг маси тіла. Доцільно фармацевтичну композицію викорисСтан глюкозного гомеостазу оцінювали за потовувати у добовій дозі кверцетину 50 мг на кілоказниками базальної глікемії, за рівнем фруктозаграм маси тіла протягом 8 тижнів. міну в сироватці крові [20] та ВЧТТГ (внутрішньоВведення до складу заявленої фармацевтиччеревний тест толерантності до глюкози) (3 г на кг ної композиції на основі кверцетину пектину, лакмаси тіла) [21]. ППК (площі під глікемічними критози та сорбітолу сприяє утворенню адуктів з бавими) при проведенні ВЧТТГ розраховували за гатоатомним спиртом, дисахаридом та допомогою комп'ютерної програми "Mathlab". Коеполісахаридом внаслідок міжмолекулярної взаєфіцієнт чутливості до інсуліну визначали за допомодії з утворенням відповідних водневих зв'язків. могою короткого інсулінового тесту (0,5 Од/кг маси Таке утворення адуктів, в свою чергу, призводить тіла) [22]. до підвищення розчинності кверцетину, і тим саВиразність оксидативного стресу оцінювали за мим покращує його біодоступність [22, 23]. Заяврівнем дієнових кон'югатів (ДК) у гомогенаті тканин лений вміст кверцетину у складі з допоміжними серця [23]. Стан антиоксидантної системи захисту речовинами забезпечує підвищення ефективності в серці характеризували за вмістом відновленого корекції проявів метаболічного синдрому та гальглутатіону [24], а також за активністю ферментів мування його подальшого розвитку. супероксиддисмутази (СОД) [25] і каталази [26]. Використання в способі корекції складових меІнтенсивність нітрозивного стресу у серцевому таболічного синдрому фармацевтичної композиції м'язі визначали за рівнем стабільних метаболітів на основі кверцетину як антиоксидантного засобу, окису нітрогену - NOx (нітритів та нітратів) [27]. у добовій дозі кверцетину 50 мг на кілограм маси Біохімічні показники в органі виражали на мг білка, тіла протягом 8 тижнів сприяє тому, що він є біоякий оцінювали за методом Бредфорда [28]. Кондоступним, не визиває негативних побічних синдцентрацію тригліцеридів в сироватці крові визнаромів, що забезпечує підвищення ефективності чали спектрофотометричним методом [29]. Активкорекції проявів метаболічного синдрому та гальність аланінамінотрансферази (АлАТ) в сироватці мування його подальшого розвитку. крові оцінювали дигідрофенілгідразиновим метоЗаявлена фармацевтична композиція авторадом [30]. ми названа як Квертин-Д. Прозапальний стан характеризували за конПриклад 1. Приготування фармацевтичної центрацією С-реактивного білка у сироватці крові, композиції Квертин-Д. який визначали за допомогою наборів для ІФА В експерименті використовували розроблену фірми «Diameb». Абдомінальне ожиріння характекомпозицію, яка містила такий склад речовин, мг/г: ризували за масою вісцерального жиру у експерикверцетин 40,0 ментальних тварин. пектин яблуневий чи цитрусовий 400,0 Статистичну обробку отриманих результатів лактози моногідрат 363,5 проводили методами варіаційної статистики. Для сорбітол 160,0 визначення характеру розподілу отриманих реароматизатор порошковий 1,5 зультатів дослідження використовували критерій тальк 30,0 Шапіро-Уілка. У разі нормального розподілу промагнію стеарат 6,0-7,0 водили дисперсійний аналіз ANOVA, для множинПросіяні та відважені кверцетин, пектин цитруного порівняння використовували критерій Н'юмесовий та лактози моногідрат завантажують в апана-Кейлса. [31]. рат для гранулювання у псевдокиплячому шарі, Встановлено, що через два місяці введення суміш перемішують, зволожують водним розчином фруктози рівень глікемії натще не відрізнявся від сорбітолу. При інтенсивному перемішуванні та показників інтактного контролю в жодній з експезволожені суміш зазнає грануляції, потім гранулят риментальних груп (табл. 1). Відсутність змін басушиться в цьому апараті при тривалому обдуванзальної глікемії протягом експерименту також підні очищеним підігрітим повітрям. тверджується стабільними показниками Для отримання таблеток гранулят в апараті фруктозаміну в сироватці крові (див. табл.1). Той для гранулювання змішують послідовно з аромафакт, що застосування Квертину-Д та вітаміну Ε тизатором порошковим, магнію стеаратом та тальне впливало на базальну глікемію у експерименком. Отриману гранульовану масу таблетують на тальних тварин свідчить про відсутність в цих прероторному таблет-пресі. паратах прямого гіпоглікемічного ефекту. Спосіб апробовано на самцях щурів Вістар ваЗастосування Квертину-Д, в значній мірі гальгою 290-300 г. Метаболічний синдром відтворювамувало розвиток інсулінорезистентності та інтолели за допомогою хронічного уведення фруктози рантності до вуглеводів у щурів з метаболічним (200 г/л з питною водою протягом 8 тижнів) [24]. синдромом, підтвердженням чому було суттєве підвищення коефіцієнта чутливості до інсуліну та 7 93705 8 зменшення площі під глікемічними кривими в порінтність розроблена композиція не поступалася внянні з показниками для групи, що отримувала препарату порівняння вітаміну Е. плацебо (табл. 1). За впливом на інсулінорезистеТаблиця 1 Вплив розробленої композиції Квертин-Д на показники глюкозного гомеостазу у самців щурів, яких утримували на високофруктозній дієті, (X±Sх, n = 6) Показник Базальна глікемія ммоль/л Фруктозамін, ммоль/л Площа під глікемічною кривою, ммоль/лхв Коефіцієнт чутливості до інсуліну, % Контроль Фруктоза + Плацебо Фруктоза + Вітамін Ε Фруктоза + Квертин-Д в дозі 10 мг/кг Фруктоза + Квертин-Д в дозі 50 мг/кг Фруктоза + Квертин-Д в дозі 75 мг/кг 4,45±0,08 4,98±0,09 4,68±0,12 4,46±0,22 4,54±0,17 4,71±0,21 1,03±0,09 1,04±0,08 1,13±0,09 1 919,2±44,6 1213,4±59,9 61,37±2,42 38,17±4,131 1,04±0,08 1,26±0,17 2 1,15±0,11 2 2 892,6±47,3 874,3±57,8 823,7±69,4 881,5±46,72 61,23±2,782 55,12±3,692 63,48±2,802 58,94±4,022 1 - Статистично значущі відмінності у порівнянні з даними для групи «контроль», р