Спосіб профілактики розвитку діареї та дисбіозу кишечнику у дітей

Реферат: UA 97698 U UA 97698 U 5 10 15 20 25 30 Корисна модель, що заявляється, належить до медицини, а саме до педіатрії, і може бути використана як схема профілактики розвитку дисбіотичних змін кишечнику у дітей на фоні антибактеріальної терапії. У сучасних умовах антибактеріальні препарати знаходять все більш широке використання, як у медичній, так і у ветеринарній практиці. У структурі препаратів, які найчастіше призначаються, антибіотики посідають друге місце [1]. Часто від своєчасності та ефективності антибактеріальної терапії залежить життя пацієнта. На жаль, крім позитивного ефекту антибіотики мають і ряд побічних реакцій. Всі побічні реакції антибіотиків можна розділити на три групи: 1. Алергічні реакції, викликані ідіосинкразією або сенсибілізацією організму до лікарської сполуки. Клінічно цей тип реакцій може проявлятися від легких шкірних реакцій до анафілактичного шоку з летальним наслідком. 2. Прямі токсичні реакції, обумовлені органотропністю і специфічністю дії лікарської речовини на макроорганізм. При цьому типі реакцій можуть уражаються різні органи і системи (нирки, печінка, нервова і кровотворна системи, а також шлунково-кишковий тракт). 3. Реакції за рахунок біологічних змін в макроорганізмі чи в мікробному агенті. До цього типу реакцій належать: утворення стійких до антибіотиків штамів збудників, суперінфекції, дисбіотичні зміни, пригнічення імунних реакцій, порушення вітамінного та електролітного обмінів. В останні роки зростає інтерес до побічних реакцій, пов'язаних з біологічними змінами в мікро- та макроорганізмі. Підвищення резистентності патогенних мікроорганізмів до антибактеріальних препаратів з утворенням лікарсько-стійких штамів призводить до зростання вартості лікування і збільшення кількості днів непрацездатності. Дисбіотичні зміни в кишечнику можуть проводити до розвитку різних патологічних станів. На 15 і 16 Об'єднаних Європейських тижнях гастроентерологів (Париж, 2007; Відень, 2008) визнано, що зміни мікробіологічного складу кишечнику, які виникають під впливом кишкових інфекцій та/або використання лікарських препаратів, в першу чергу антибіотиків, мають провідне значення у розвитку синдрому роздратованого кишечнику. Порушення мікробіоценозу кишечнику на тлі антибактеріальної терапії - це фактор ризику для розвитку алергічних реакцій і астми [2]; інвагінації кишечнику у дітей молодшого віку [3]. Також виявлена залежність між тривалим застосуванням антибіотиків і розвитком запальних захворювань кишечнику [4,5]. Зміни в мікробіоценозі кишечнику здатні викликати більшість антибіотиків, навіть при використанні в терапевтичних дозах і короткими курсами. У таблиці 1 представлені варіанти впливу різних груп антибактеріальних препаратів на мікрофлору кишечнику [6]. 35 Таблиця 1 Вплив антибіотиків на мікрофлору кишечнику Мікроорганізми Е. coli Стафілококи Клостридії Лактобацили Біфідобактерії Клебсиели Протей Псевдомонади Candida Цитробактер Примітки: б/з - без змін Цефалоспорини        б/з Антибіотики АміноАмпіцилін Тетрациклін глікозиді        б/з        б/з  б/з   б/з    Лінкозаміди      Метронідазол б/з б/з б/з      б/з Як видно з таблиці 1, більшість антибіотиків мають однотипний вплив на мікрофлору кишечнику: знижують кількість облігатної флори (лактобактерій та біфідобактерій) і сприяють росту умовно-патогенних мікроорганізмів. 1 UA 97698 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 В останні роки для корекції порушень мікробіоценозу кишечнику, які викликані прийомом антибіотиків, все частіше застосовуються пробіотичні препарати [7, 9]. Механізм дії пробіотиків полягає в наступному [8]: Продукція антимікробних субстанцій (бактеріоцинів, лізоциму, проглютамату, пероксиду) і конкурентна взаємодія з патогенними та умовно-патогенними мікроорганізмами; Синтез цитопротективних речовин (аргінін, глютамін, поліаміни); Зниження рН товстокишкового вмісту; Стимуляція імунної відповіді (синтез slgA, IgG, збільшення синтезу цитокінів (IL-4, IL-10), посилення фагоцитозу); Стимуляція секреції муцину; Пригнічення епітеліальної адгезії і транслокації патогенів; Стимуляція апоптозу. За загальноприйнятою класифікацією пробіотики за складом розділяють на [10]: монокомпонентні (складаються тільки з одного штаму різних біфідобактерій, лактобактерій та ешерихій); полікомпонентні (мультипробіотики) (препарати на основі симбіотичних співтовариств, домінуючих серед нормальної мікрофлори, що дозволяє максимально наблизити їх склад до природного мікробіоценозу кишечнику для досягнення комплексного ефекту). До особливостей біологічного ефекту полікомпонентних пробіотиків належить сумація корисних властивостей, притаманних окремим штамам, і підвищення їх біологічної активності, а також можливість виборчого заселення кишечнику корисними мікроорганізмами того виду, який найбільш адекватний мікробіоценозу конкретного індивідуума; комбіновані (містять штами бактерій і пребіотичні добавки: метаболіти, стимулятори росту мікрофлори, вітаміни та ін. Як пребіотичні добавки можуть бути присутніми лізоцим, пантотенова кислота, вітаміни групи В, лактоза, лактулоза, харчові волокна, дріжджовий екстракт, амінокислоти, мінерали, камедь); рекомбінантні або генно-інженерні (створюються на основі генно-інженерних штамів мікроорганізмів, їх структурних компонентів і метаболітів із заданими властивостями). В 2004 році група дослідників із Нідерландів при вивченні впливу моно-штамових, багатоштамових і багатовидових пробіотиків довела, що останні мають певні переваги. Це можливо пояснити багаторівневим впливом цих препаратів на організм: мікроорганізммікроорганізм, мікроорганізм-епітелій, мікроорганізм-імунна система [11]. Найбільш близьким до способу, що заявляється, є спосіб профілактики ускладнень з боку шлунково-кишкового тракту у дітей з інфекційними захворюваннями на фоні антибактеріальної терапії, вибраний нами як прототип включає застосування пробіотика лише на фоні антибактеріальної терапії [12]. Як пробіотик застосовували препарат, до складу якого входять лактобацили (L. sporogenes), фолієва кислота та ціанокобаламін. Всі пацієнти отримували антибактеріальну терапію тривалістю від 7 до 23 днів для лікування гострої інфекційної патології. Діти основної групи (30 дітей) додатково до загальноприйнятої терапії основного захворювання отримували пробіотик протягом всього курсу антибактеріальної терапії. Групу контролю склали 30 дітей, подібних за віком, діагнозом та антибактеріальною терапією. Бактеріологічне дослідження фекалій всім дітям проводили при надходженні і одразу після завершення введення антибіотиків. При цьому встановлено, що у дітей контрольної групи у мікрофлорі кишечнику після курсу антибактеріальної терапії зростала чисельність умовнопатогенної флори (стафілококів, клебсієл, грибів роду Candida), а у дітей основної групи зменшувалось число гемолізуючої кишкової палички, умовно-патогенної флори на фоні збільшення вмісту лактобактерій. При цьому встановлена прямопропорційна залежність між тривалістю застосування пробіотика та нормалізацією показників мікрофлори кишечнику. Проте цей спосіб має суттєві недоліки: не проводилось спостереження за пацієнтами та повторне бактеріологічне дослідження в динаміці після завершення курсу антибактеріальної терапії; відсутні дані про частоту розвитку діареї та інших клінічних симптомів з боку шлунковокишкового тракту; пробіотик застосовувався лише протягом введення антибіотиків. Задачею корисної моделі, що заявляється, є створення такого способу, який би дозволив попередити розвиток діареї та порушень нормофлори кишечнику не лише на фоні антибактеріальної терапії, а і після її завершення. Технічним результатом є покращення профілактики та ефективності лікування діареї та дисбіозу кишечнику у дітей. 2 UA 97698 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Поставлена задача вирішується тим, що у відомому способі, який включає застосування пробіотиків на фоні антибіотикотерапії, згідно з корисною моделлю, з першого дня лікування як пробіотик призначають Симбітер по 1 дозі 1 раз на добу протягом всього курсу лікування та 10 днів після завершення прийому антибіотиків. "Симбітер ацидофільний" - це полікомпонентний пробіотик вітчизняного виробництва, до складу якого входить від 14 до 24 штамів найбільш фізіологічних для організму людини індігенних представників сахаролітичних анаеробів з родів Bifidobacterium, Lactobacillus, Lactococcus, Propionibacterium. При цьому за допомогою спеціальної методології численні штами цілющих бактерій, що розрізняються за механізмом пробіотичної активності, з'єднані в міцний симбіоз, що функціонує як єдиний багатоклітинний організм і нагадує за складом та біологічними властивостями приепітеліальні біоплівки здорових біотопів людини [10]. Спосіб попередження розвитку діареї та дисбіозу кишечнику здійснюється наступним чином: В дослідження було включено 40 дітей в віці від 3 до 17 років з гострими інфекційними захворюваннями, які отримували протягом 7-14 днів антибіотик з групи цефалоспоринів (цефтріаксон). Всіх хворих розподілили на 2 групи: 1 група - діти, які на фоні введення антибіотика не отримували жодних пребіотичних та пробіотичних препаратів; 2 група - діти, які паралельно з антибіотиком отримували мультпробіотик "Симбітер ацидофільний" концентрований. Різниця між пацієнтами 1 і 2 груп за статтю, діагнозом та тривалістю антибактеріальної терапії була недостовірною (р>0,05). "Симбітер ацидофільний" концентрований призначався по 1 дозі 1 раз на добу з першого дня призначення антибіотика. Інтервал між введенням препарату та антибіотиків становив не менше 4 годин. Курс призначення мультипробіотика для дітей 2 групи тривав протягом всього курсу антибіотикотерапії плюс 10 днів після відміни антибіотика. Після закінчення курсу антибактеріальної дітей 1 групи розділили на 2 підгрупи: 1а і 1б. Діти в підгрупі 1а залишались без призначення пре- та пробіотичних препаратів, а дітям підгрупи 16 призначили "Симбітер ацидофільний" концентрований на 10 днів. Бактеріологічне дослідження фекалій проводили за загальноприйнятою методикою одразу після закінчення курсу антибактеріальної терапії та через 1 місяць після цього. Статистичну обробку проводили за допомогою методів варіаційної статистики з 2 використанням непараметричного критерію Манна-Уітні ("U"), критерію Пірсона (х ), коефіцієнта рангової кореляції Спірмена (rs). Протягом курсу антибактеріальної терапії прояви діареї спостерігались у 30 % дітей контрольної групи. У дітей, які отримували "Симбітер ацидофільний", прояви діареї були відсутні (р>0,05). Одразу після курсу антибактеріальної терапії в просвітній флорі кишечнику відбувались переважно якісні зміни: зростала кількість грибів роду Candida та кишкової палички зі зміненими властивостями. При додаванні мультипробіотика "Симбітер" спостерігалась тенденція до збільшення загальної кількості кишкової палички (p>0,05) та біфідобактерій, стримувався ріст умовно-патогенної флори (стафілококів, клебсієл) й кишкових паличок зі зміненими властивостями (р>0,05). У однієї (10,0 %) дитини з контрольної групи на 3 день після відміни цефтріаксона з'явилась водяниста діарея, прояви якої зберігались протягом 3 днів. У дітей, які вживали "Симбітер" симптомів ураження шлунково-кишкового тракту не спостерігали. Через місяць після відміні антибіотиків у дітей, які не отримували препаратів для підтримки мікробіоценозу кишечнику, в динаміці збільшилася кількість Staphylococcus aureus (p>0,05) та грибів роду Candida при збереженні підвищеної кількості кишкових паличок з гемолітичними властивостями (табл. 2). У дітей, які почали приймати "Симбітер" після курсу антибіотиків, в динаміці спостерігалася тенденція до зростання загальної кількості Е.соlі, лактобактерій, зменшилось число кишкових паличок зі зміненими ферментативними властивостями (p>0,05). Порівняно з результатами бактеріологічного дослідження фекалій дітей 1а групи (контроль) у дітей 16 групи через 1 місяць після відміни антибіотиків достовірно знизилась кількість Е.соlі зі зміненими ферментативними властивостями та Staphylococcus aureus, спостерігалась тенденція до зниження кількості грибів та клебсієл, в 2 рази зменшилось число пацієнтів, у яких висівалась кишкова паличка з гемолітичними властивостями (табл. 2). Звертав на себе увагу той факт, що через місяць після відміни антибіотиків збільшилось число дітей, в яких виділявся 4 6 гемолітичний стафілокок в кількості 10 -10 , при цьому застосування "Симбітеру" гальмувало цей процес (р>0,05). У дітей 2 групи дані бактеріологічного дослідження фекалій в динаміці практично не змінились і залишались в межах референтних значень (табл. 2). 3 UA 97698 U Таблиця 2 Дані бактеріологічного дослідження фекалій у дітей через 1 місяць після закінчення курсу антибактеріальної терапії 2 Мікроорганізми норма Загальна кількість Е.соlі 6-8 Е.соlі зі зміненими ферментативними до 6 властивостями Е.соlі з властовостями гемолітичними Кількість мікроорганізмів (lg КУО/см ) 1а група 2 група 1б група (контроль) (симбітер) 7,6±1,2 7,9±0,8 8,2±0,12 2,3±2,5 0,8±1,9* 0* 6,3±1,0 7,6±1,1 4,7±2,8 5,7±1,1 14 % (у 12,5 % дітей) 6,5±0,9 7,7±0,9 3,9±2,1 2,3±2,1* 6,8±1,1 8,0±1,0 3,0±2,1* 0,5±2,1** 1,5±1,9 0 0 29,4 (у 25 % дітей) 0-5 % Lactobacillus >6 Bifidobacterium >7-8 Candida sp. до 4 Staphylococcus aureus до 4 Умовно-патогенні ентеробактерії до 6 (клебсієла, протей) 0* Примітки: *- різниця порівняно з групою 1а достовірна, р0,05; # - різниця порівняно з групою 16 достовірна, pD0,05. 5 10 15 20 25 30 Таким чином, дисбіотичні зміни в кишечнику, викликані вживанням антибіотиків, не зникали після відміни препаратів, а в динаміці навіть поглиблювалися за рахунок росту умовнопатогенної флори (переважно грибів роду Candida та Staphylococcus aureus). Десятиденний курс "Симбітера" після закінчення антибактеріальної терапії сприяв відновленню нормофлори кишечнику, але повністю не ліквідував всі наслідки негативного впливу антибіотиків. Застосування мультипробіотика "Симбітер" на фоні антибіотиків попереджувало розвиток дисбіотичних змін в кишечнику, а продовження вживання "Симбітеру" протягом 10 днів після відміни антибіотиків закріплювало цей ефект. Спосіб був апробований на базі кафедри дитячих інфекційних хвороб Національного медичного університету імені О.О. Богомольця. Отриманий позитивний результат дозволяє рекомендувати його для широкого впровадження в клінічну медицину. Джерела інформації: 1. Schappert S.M. Ambulatory care visits to physician offices, hospital outpatient departments, and emergency departments: United States, 1995//Vital Health Stat. - 1997. - Vol. 129. - P. 1-38. 2. Liu C.H., Yang X.Q., He Y., Wang L.J. Allergic airway response associated with the intestinal microflora disruption induced by antibiotic therapy//Zhonghua Er. Ke. Za Zhi. - 2007. - Vol. 45. - P. 450-454. 3. Hviid A., Svanstrom H. Antibiotic use and intussusception in early childhood//J. Antimicrob. Chemother. - 2009. - Vol. 64. - P. 642-648. 4. Margolis D.J., Fanelli M., Hoffstad O., Lewis J.D. Potential association between the oral tetracycline class of antimicrobials used to treat acne and inflammatory bowel disease. - 10 Aug., 2010. - doi: 10.1038. 23 Aug., 2010. 5. Shaw S.Y Antibiotic prescriptions in the ferst year of life increases the risk of pediatric inflammatory bowel disease: a population-based analysi // Am. J. Gastroenterol.-2010. - Vol. 10. - P. 23-29. 6. Нижевич А.А., Ахмадеева Э.Н., Амирова В.Р. Антибиотик-ассоцированная диарея у детей//Практическая медицина. - 2009. - № 7. 7. Захарова И.Н., Мумладзе Э.Б., Свинцицкая В.И., Кучерова В.В., Дмитриева Ю.А. Пробиотики в профилактике антибиотик-ассоциированных диарей у детей// Практическая медицина, 2009. - 7 (39). 8. McFarland LV. Antibiotic-associated diarrhea: epidemiology, trends and treatment // Future Microbiol., 2008. - № 3. - P. 563-578. 4 UA 97698 U 5 10 9. Kelesidis Т., Pothoulakis С. Efficacy and safety of the probiotic Saccharomyces boulardii for the prevention and therapy of gastrointestinal disorders // Therapeutic Advances in Gastroenterology. 2012. - № 5 (2). - P. 111-125. 10. Захарова И.Н., Мазанкова Л.Н., Дмитриева Ю.А. Современные пробиотики для коррекции микробиоциноза кишечника у детей // Вопросы современной педиатрии, 2009. - № 2. - С. 113-117. 11. Timmerman НМ, Koning G, Mulder L et al. Monostrain, multistrain and multispecies probioticsA comparison of functionality and efficacy Int J Food Microbiol 2004; 96 (3): p. 33-219. 12. Крамарєв CO., Закордонець Л.В. Профілактика ускладнень з боку шлунково-кишкового тракту у дітей з інфекційними захворюваннями під час антибіотикотерапііУ/Украинская медицинская газета. - 2007. - № 6. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 15 Спосіб профілактики розвитку діареї та дисбіозу кишечнику у дітей, що включає застосування пробіотиків на фоні антибіотикотерапії, який відрізняється тим, що з першого дня лікування як пробіотик призначають Симбітер по 1 дозі 1 раз на добу протягом всього курсу лікування та 10 днів після завершення прийому антибіотиків. Комп’ютерна верстка А. Крижанівський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 5