Фармацевтична композиція на основі йоду та спосіб її отримання

Реферат: Винахід належить до медицини, а саме до антивірусних препаратів. Фармацевтична композиція за винаходом містить йодид калію, йод, бета-циклодестрин, хлорид літію, хлорид натрію, полівініловий спирт та фармацевтично прийнятні допоміжні речовини у визначеному співвідношенні. UA 97830 C2 (12) UA 97830 C2 UA 97830 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Винахід належить до медицини та загальної хімії, а саме до фармакології, та може бути застосований в терапевтичній практиці для виготовлення антивірусного препарату проти інфекційних захворювань. Фармацевтичні композиції на основі вільного йоду давно застосовуються в терапевтичної практиці, наприклад, для поверхневої дезінфекції ран або у профілактиці та лікуванні інфекційних захворювань за рахунок забезпечення потужного антивірусного та антибактеріального ефекту. Також у фармацевтичних композиціях, у яких як активні компоненти використовують вільний хімічний елемент або іон, відомими є комплексоутворювачі, що можуть зв'язуватися з активним компонентом. Заявнику відомі фармацевтичні композиції на основі йоду, серед яких найближчими за сукупністю суттєвих ознак є наступні. Відома фармацевтична композиція на основі йоду, яка як активну речовину містить вільний йод та додатково містить хлорид літію, хлорид натрію, бета-циклодекстрин як комплексоутворювач, а також допоміжну речовину - воду, як фармацевтично прийнятний розчин та полівініловий спирт або полівінілпіролідон як речовину для регуляції в'язкості. У описаній фармацевтичній композиції компоненти використовують у наступному співвідношенні, г/л: вільний йод (у перерахунку на йодид іон) 0,2-25 бета-циклодестрин 80-250 хлорид літію 0,01-1,5 хлорид натрію 7-90 полівініловий спирт/полівінілпіролідон 21-250 вода решта. (деклараційний патент України № 5880 на корисну модель, опублікований 15. 03. 2005р., бюлетень № 3 за 2005р., МПК: А61K 33/00, 33/14, 33/18, 47/06, 47/40, 47/48, А01N 59/12). Недоліком відомої фармацевтичної композиції є відносно низька активність вільного йоду. Крім того, недоліком є наявність побічного ефекту при використанні фармацевтичної композиції. Також відома фармацевтична композиція на основі йоду, яка додатково містить йодид калію, хлорид літію, природні моно-, полі- і олігосахариди та фармацевтично прийнятні допоміжні речовини. Як останні застосовують воду та полівініловий спирт або полівінілпіролідон як синтетичний водорозчинний полімер. Як природні полісахариди можуть використовувати антибіотики рідинної форми та їх похідні. У вказаній фармацевтичній композиції компоненти використовуються у наступному співвідношенні, г/л: йод 0,8-25 йодид калію 1,2-38 хлорид літію 0,1-20,0 синтетичний водорозчинний полімер 0,01-6 натуральні моно-, полі- і олігосахариди 8-400 вода решта. (патент ЕР 0 978 289, опублікований 09. 02. 2000 р., бюлетень 2000/06, МПК: А61K 31/12, 31/14, 31/18, 31/20, 33/18, 47/32). Недоліком відомої фармацевтичної композиції є відносно низька противірусна активність та стійкість активної речовини. При цьому відома фармацевтична композиція недостатньо ізотонічна, що неприпустимо для розчинів, які вводять у живий організм з лікувальною метою. За прототип фармацевтичної композиції прийнято фармацевтичну композицію на основі йоду, яка додатково містить йодид калію, хлорид калію, хлорид літію, суміш натуральних полісахаридів та суміш галогенопохідних природного складу та їх похідні, а також фармацевтично прийнятні допоміжні речовини. Як останні використовують синтетичний водорозчинний полімер, наприклад полівініловий спирт або полівінілпіролідон, та воду. Як суміш натуральних полісахаридів або суміш галогенопохідних природного складу можуть використовувати антибіотики рідинної форми та їх похідні. У вказаній фармацевтичній композиції компоненти використовуються у наступному співвідношенні, г/л: 1 UA 97830 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 йод 0,8-25 йодид калію 1,2-38 хлорид калію 9 хлорид літію 0,1-20,0 синтетичний водорозчинний полімер 0,01-6 суміш натуральних моно-, поліі олігосахаридів 8-400 суміш галогенопохідних природного складу 0,001-0,01 вода решта. (заявка WO 01/78751 А1, опублікована 25. 10. 2001 р., МПК: А61K 31/70, 31/74, 33/14, 33/18). Недоліком вищеописаної фармацевтичної композиції є відносно низька противірусна активність та відносно висока токсичність активного компоненту - йоду, що не дозволяє застосувати фармацевтичну композицію, наприклад, для ін'єкцій. Також заявнику відомі аналогічні способи отримання фармацевтичної композиції на основі йоду, серед яких найближчими за сукупністю суттєвих ознак є наступні. Відомий спосіб отримання фармацевтичної композиції на основі йоду. За цим способом здійснюють приготування водних розчинів йоду, йодистого калію та інших фармацевтично прийнятних речовин. Як фармацевтично прийнятну речовину застосовують полівінілпірролідон. Спочатку готують водний розчин йодистого калію та полівінілпіролідону. Потім розташовують наважку йоду в замкнутому об'ємі з отриманим водним розчином. Після здійснюють перемішування водного розчину з одночасним підігріванням йоду при температурі 80 °С протягом двох діб (патент RU 2145860, опублікований 27. 02. 2000р., МПК: А61K 33/18). За прототип способу прийнято спосіб отримання фармацевтичної композиції на основі йоду, за яким спочатку готують водний розчин йоду та йодистого калію, а потім здійснюють змішування сухого порошку полівінілового спирту з водним розчином йоду та йодистого калію. Отриману фармацевтичну композицію висушують до порошкоподібного стану з визначеною вологістю (патент SU 1341767, опублікований 09. 08. 1995р., МПК: А61K 33/18). Недоліком відомих способів є відсутність повного та швидкого розчинення йоду та інших реагентів у воді, необхідного для приготування розчину з прийнятними фізіологічними параметрами. При цьому отримання фармацевтичних композицій за вказаними способами призводить до відносно великих втрат, наприклад до випадання реагентів в осад, сорбції або втрачання реагентів при просушуванні, а відповідно, до необхідності корекції ваги складових в процесі виробництва фармацевтичної композиції та при утворенні комплексу, що ускладнює спосіб отримання фармацевтичної композиції або не дозволяє отримати фармацевтичну композицію з необхідною противірусною активністю. В основу винаходу поставлена задача отримання необхідної противірусної активності фармацевтичної композиції на основі йоду та можливість її використання у вигляді розчину для ін'єкцій. Поставлена задача досягається шляхом зміни кількісного та якісного складу компонентів у фармацевтичній композиції. Поставлена задача вирішується таким чином, що у фармацевтичній композиції на основі йоду, яка додатково містить йодид калію, бета-циклодестрин, хлорид літію, хлорид натрію, полівініловий спирт та фармацевтично прийнятні допоміжні речовини, згідно з винаходом, компоненти використовуються у наступному співвідношенні, мас. %: йодид калію 5,35-5,65 йод 2,47-2,9 бета-циклодестрин 5,85-7,3 хлорид літію 0,08-0,15 хлорид натрію 2,43-2,97 полівініловий спирт 1,26-1,74 фармацевтично прийнятні допоміжні речовини решта. Як фармацевтично прийнятну допоміжну речовину використовують переважно воду. Як форму застосування фармацевтичної композиції використовують переважно розчин для ін'єкцій або гель. Така форма застосування дозволяє активній речовині ефективно взаємодіяти практично з усіма класами речовин, що входять до складу мембран і клітин у організмі людини або тварини. Таким чином, це сприяє проходженню реакцій з послідовністю, яка спричиняє утворювання сполук активного компонента з цими біологічно активними речовинами в організмі, такими як активна речовина - біологічна мембрана, активна речовина - білок та таке інше). 2 UA 97830 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Також як форми застосування фармацевтичної композиції можливі розчини для протирання, полоскання, компресів тощо. Також в основу винаходу поставлена задача здійснення способу отримання фармацевтичної композиції з необхідною противірусною активністю на основі йоду у вигляді розчину та зменшення втрат реагентів при отриманні такої композиції. Поставлена задача досягається шляхом зміни послідовності змішування реагентів, їх складу та параметрів їх оброблення (часу, температури тощо) при здійсненні способу отримання фармацевтичної композиції на основі йоду. Так, у способі отримання фармацевтичної композиції на основі йоду, за яким готують водні розчини йодистого калію, йоду, бета-циклодестрину, полівінілового спирту, хлориду натрію, хлориду літію, згідно з винаходом, готують розчин № 1 шляхом додавання води до бетациклодестрину, розчин № 2 шляхом приготування суміші полівінілового спирту, хлориду натрію та хлориду літію з наступним додаванням води, розчин № 3 шляхом додавання води до йодиду калію та наступного додавання йоду, готують суміш розчинів № 1 та № 2 шляхом додавання розчину № 2 у розчин № 1, отримують суміш розчинів № 1, 2 та 3 шляхом додавання розчину № 3 у суміш розчинів № 1 та № 2. При приготуванні розчинів № 1, № 2, № 3 та їх сумішей можуть здійснювати перемішування. При приготуванні розчинів № 1, № 2, № 3 та їх сумішей на час перемішування можуть здійснювати підтримання температури в межах 20-82 °С. Між сукупністю суттєвих ознак фармацевтичної композиції на основі йоду та суттєвих ознак способу отримання фармацевтичної композиції на основі йоду, які заявлено, і технічним результатом, який досягається, існує наступний причинно-наслідковий зв'язок. Відомо, що йод, який міститься у складі фармацевтичної композиції в декількох активних формах (елементарний йод, аніон йоду та інше), вступаючи у реакцію галогенізації пуринових і піримідинових основ нуклеотидів у складі РНК та ДНК вірусів, створює противірусну дію. Винахідниками було виявлено, що поєднання вищенаведених компонентів саме у такому кількісному та якісному складі за рахунок синергетичного ефекту підвищує активність активної речовини, знижує токсичність всієї фармацевтичної композиції. Утворена таким чином нова сполука, що містить активний компонент, яким є йод у декількох активних формах, зокрема у іонній, комплексоутворювач, що може зв'язуватися з активним компонентом або його іоном, донори іонів літію та калію та допоміжні фармацевтично прийнятні речовини, може порушувати життєдіяльність бактеріальної клітини або вірусу шляхом блокування дії життєво необхідних для них білків, ферментів або модифікації інформації, яку несе РНК або ДНК бактерії або вірусу. В процесі здійснення підбору оптимальних компонентів та їх співвідношення винахідниками було встановлено, що синергетичний ефект виникає саме при застосуванні зазначених у формулі винаходу компонентів та поєднанні їх з певною послідовністю у зазначених у формулі пропорціях. Композиції, отримані з іншою комбінацією компонентів та/чи в інших пропорціях, показали під час дослідів або низьку противірусну активність, або побічні ефекти. Також при здійсненні винаходу отримують фармацевтичну композицію для ін'єкцій, що досягається наявністю вказаних фармацевтично прийнятних допоміжних речовин. Включення до складу фармацевтичної композиції хлориду натрію необхідне для підтримання ізотонічності фармацевтичної композиції та введення у її склад іонів натрію у фізіологічній концентрації. Додатково під час експериментів винахідниками було виявлено, що приготування розчину № 1, № 2, № 3, отримання суміші розчину № 1 та розчину № 2 шляхом додавання розчину № 2 у розчин № 1, отримання суміші розчинів № 1, 2 та 3 шляхом додавання розчину № 3 у суміш розчину № 1 та розчину № 2 дозволяє отримати фізіологічно прийнятний розчин, в якому міститься йод в декількох активних формах (елементарний йод, аніон йоду та т. п.) за рахунок різноманітних реакцій, які проходять у розчині. Експериментальним шляхом підтверджено, що фармацевтична композиція, отримана при здійсненні перелічених вище дій, має підвищені терапевтичні якості, зокрема підвищену активність та стійкість активної речовини - йоду, знижену токсичність та можливість внутрішньовенного введення фармацевтичної композиції. Саме зазначена у формулі винаходу послідовність дій по отриманню проміжних розчинів № 1, № 2, № 3 та наступних кінцевих розчинів приводить до отримання фармацевтичної композиції з високою антивірусною активністю, низьким рівнем побічних ефектів та високим процентом виходу продукту, придатного для застосування, в процесі виробництва. Перемішування розчинів № 1, № 2, № 3 та їх сумішей під час їх приготування та підтримання температури розчинів № 1, № 2, № 3 та їх сумішей в межах 20-82 °С на час перемішування є необхідним для рівномірної взаємодії усіх компонентів вказаних розчинів. Це дозволяє отримати зменшення втрат реагентів при досягненні необхідної активності 3 UA 97830 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 фармацевтичної композиції. Для пояснення суті винаходу нижче наведено приклад отримання фармацевтичної композиції та конкретного виконання способу отримання фармацевтичної композиції на основі йоду. Наведений приклад отримання фармацевтичної композиції та конкретного виконання способу ніяким чином не обмежують обсяг домагань, викладений у формулі, а тільки пояснюють суть винаходу. Спосіб отримання фармацевтичної композиції на основі йоду здійснюють наступним чином. Готують розчин № 1 шляхом розміщення 583 г бета-циклодекстрину у ємності. Потім додають 8,3 л води у ємність. За допомогою магнітної мішалки забезпечують необхідну швидкість перемішування в ємності та здійснюють нагрівання розчину № 1 до температури 63 °С до повного розчинення бета-циклодекстрину. Далі продовжують підтримання температури розчину № 1 у межах 65-70 °С. Згідно з дослідженнями винахідників, загальний час розчинення бета-циклодекстрину становить від 1 години 30 хвилин до 2-х годин. Також готують розчин № 2 шляхом розміщення 50 г полівінілового спирту, 95 г хлориду натрію та 3,3 г хлориду літію в ємності. Потім додають 3,33 л води у ємність та розчиняють вказані компоненти. За допомогою магнітної мішалки забезпечують необхідну швидкість перемішування в ємності. Одночасно підтримують температуру розчину № 2 у межах 78-82 °С. Загальний час розчинення вказаних компонентів становить від 1 години 30 хвилин до 2-х годин 10 хвилин. Потім готують розчин № 3 шляхом розміщення 3,34 л води у ємності. Потім додають 200 г йодиду калію у ємність та розчиняють вказані компоненти. За допомогою магнітної мішалки забезпечують необхідну швидкість перемішування в ємності. Далі додають 93,3 г йоду у ємність. Одночасно підтримують кімнатну температуру розчину № 3 до повного розчинення вказаних компонентів. Загальний час розчинення становить від 1 години 10 хвилин до 1 години 30 хвилин. Потім додають розчин № 2, який розташовано у ємності при температурі 78-82 °С, до розчину № 1, який розташовано у іншій ємності при температурі 65-70 °С та який при цьому перемішують. Далі до суміші розчинів № 1 та № 2 додають розчин № 3, який має кімнатну температуру, та здійснюють перемішування суміші розчинів № 1, № 2, № 3. Отриману суміш розчинів № 1, № 2, № 3 охолоджують до кімнатної температури. Оптимальним є охолодження природним шляхом. Додатково можуть здійснювати попередню фільтрацію охолодженої суміші розчинів № 1, № 2, № 3 та наступну фільтрацію для стерилізації отриманої фармацевтичної композиції, наприклад, через пористий фільтр у об'ємі з вакуумом. Випробування фармацевтичної композиції на токсичність здійснюють наступним чином. Фармацевтичну композицію у кількості 1 мл змішують з 4 мл стерильного розчину 9 г/л хлориду натрію, потім вводять протягом 15 секунд 0,5 мл отриманого розчину у розрахунку на одну мишу. Далі здійснюють нагляд за піддослідною мишею протягом 48 годин. Згідно з запропонованим винаходом, забезпечується отримання фармацевтичної композиції на основі йоду з необхідною противірусною активністю у вигляді розчину, а також зменшення втрат реагентів при отриманні такої композиції. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 45 50 1. Фармацевтична композиція на основі йоду, яка додатково містить йодид калію, бетациклодестрин, хлорид літію, хлорид натрію, полівініловий спирт та фармацевтично прийнятні допоміжні речовини, яка відрізняється тим, що компоненти використовуються у наступному співвідношенні, мас. %: йодид калію 5,35-5,65 йод 2,47-2,9 бета-циклодестрин 5,85-7,3 хлорид літію 0,08-0,15 хлорид натрію 2,43-2,97 полівініловий спирт 1,26-1,74 фармацевтично прийнятні допоміжні речовини решта. 2. Фармацевтична композиція на основі йоду за п. 1, яка відрізняється тим, що як фармацевтично прийнятну допоміжну речовину використовують воду. 3. Фармацевтична композиція на основі йоду за п. 1, яка відрізняється тим, що як форму застосування фармацевтичної композиції використовують розчин для ін'єкцій. 4 UA 97830 C2 5 10 15 4. Фармацевтична композиція на основі йоду за п. 1, яка відрізняється тим, що як форму застосування фармацевтичної композиції використовують гель. 5. Спосіб отримання фармацевтичної композиції на основі йоду за п. 1, за яким готують водні розчини йодистого калію, йоду, бета-циклодестрину, полівінілового спирту, хлориду натрію, хлориду літію, який відрізняється тим, що готують розчин № 1 шляхом додавання води до бета-циклодестрину, розчин № 2 шляхом приготування суміші полівінілового спирту, хлориду натрію та хлориду літію з наступним додаванням води, розчин № 3 шляхом додавання води до йодиду калію та наступного додавання йоду, готують суміш розчинів № 1 та № 2 шляхом додавання розчину № 2 у розчин № 1, отримують суміш розчинів № 1, 2 та 3 шляхом додавання розчину № 3 у суміш розчинів № 1 та № 2. 6. Спосіб отримання фармацевтичної композиції на основі йоду за п. 5, який відрізняється тим, що при приготуванні розчинів № 1, № 2, № 3 та їх сумішей здійснюють перемішування. 7. Спосіб отримання фармацевтичної композиції на основі йоду за п. 5 або 6, який відрізняється тим, що при приготуванні розчинів № 1, № 2, № 3 та їх сумішей на час перемішування температуру підтримують в межах 20-82 °С. Комп’ютерна верстка Л. Купенко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 5