Спосіб очищення (s)-n-метил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тієніл)пропіламіну гідрохлориду (дулоксетину)

Реферат: Спосіб очищення (S)-N-мeтил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тієніл)пропіламіну гідрохлориду формули І, який включає (a) перетворення речовини формули І на її вільну основу під дією органічної або неорганічної основи у водному середовищі; та (b) перетворення основи речовини формули І на кристалічний гідрохлорид під дією хлороводневої кислоти або газоподібної НСl в органічному розчиннику або суміші органічних розчинників. Спосіб очищення (S)-N-метил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тієніл)пропіламіну гідрохлориду формули І, який включає розчинення цієї речовини у мінімальній кількості метанолу, який містить від 0 до 50 % води, та її перетворення назад у тверду фазу (осадження) шляхом додавання менш полярного розчинника. UA 98631 C2 (12) UA 98631 C2 O S HCl N H (І) UA 98631 C2 Винахід стосується нового способу тієніл)пропіламіну гідрохлориду формули І, 5 10 очищення (S)-N-метил-3-(1-нафтилокси)-3-(2 (І) відомого під загальною назвою дулоксетин. Дулоксетин - це інгібітор зворотного захвату серотоніну та норадреналіну, та може бути терапевтично застосований у такій галузі, як, наприклад, лікування депресії та сечового нетримання. Молекула дулоксетину є хіральною; (S)-енантіомер застосований як ефективна речовина. Одержання дулоксетину та його проміжних продуктів описане, наприклад, у наступних патентах: ЕР 0 273 658, US 5 362 886, WO 2004/005239, US 2003/0225153. Способи, які зазвичай застосовуються, зображені на поданій нижче Схемі 1. 15 20 25 Одержання солі дулоксетину описане у Прикладі 2 (спосіб 2) патенту Сполучених Штатів 5 362 886. Кінцевий продукт одержують шляхом реакції хлороводневої кислоти з розчином основи дулоксетину у етилацетаті. Затравочний кристал гідрохлориду дулоксетину додають до підкисленої реакційної суміші та суміш розбавляють додатковою кількістю етилацетату. Через 30 хвилин перемішування суміш повторно концентрують до початкового об'єму та після цього перемішують протягом 1 години при температурі навколишнього середовища, та протягом 1 години при температурі 0 °C. Однак, коли ця процедура була відтворена, одержаний гідрохлорид дулоксетину не виявився повністю чистим та безбарвним. Основні забруднювачі дулоксетину включають (R)-енантіомер формули II та позиційний ізомер, (S)-N-метил-3-(1-нафтилокси)-3-(3-тієніл)пропіламін формули III, які згадані у заявках на патент ном. WO 2006/099433 та WO 2006/099468. (II) 1 UA 98631 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 (III) Неочищений продукт може містити декілька інших домішок, наприклад, продукти розкладу дулоксетину у кислотному середовищі (1-нафтол та ін.). Це означає, що спосіб кінцевого очищення є дуже важливим для досягнення необхідної якості та виходу речовини. Патентні документи ном. WO 2006/045255 та CZ 297560 (обидва належать Zentiva) згадують етилацетат (EtOAc) та етилметилкетон (МЕК) як розчинник, застосований для кінцевої кристалізації у Прикладах. Заявки на патент ном. WO 2006/099433 та WO 2006/099468 (обидва належать TEVA) описують одержання дулоксетину з високою хімічною та енантіомерною чистотою, яка досягається кристалізацією неочищеного гідрохлориду дулоксетину з води або органічних розчинників та їх сумішей з водою. Окрім вищезгаданого етилацетату та етилметилкетону, придатними заявлені наступні розчинники: ацетон, метил трет-бутилетер (МТВЕ), етанол, ізопропанол та н-бутанол. Кристалізація використовує вищу розчинність очищеної речовини при вищих температурах, зазвичай, при нагріві зі зворотнім холодильником, ніж при нижчих температурах. Це означає, що під час кристалізації речовину піддають тепловій напрузі, що може привести до її часткового розпаду. Це може проявлятись, головним чином, у великих об'ємах, де нагрівання та охолодження потребують достатньо великого часу та енергії. Цей спосіб кристалізації може бути дуже результативним з точки зору одержаної чистоти, але, з іншого боку, він може бути дуже неефективним з точки зору виходу, особливо, у випадку, коли речовини мають малу різницю у розчинності при високих та низьких температурах. Гідрохлорид дулоксетину належить до групи речовин з настільки невеликою різницею у розчинності при високих та низьких температурах та, крім того, він підлягає розпаду, коли його піддають теплоті, що кристалізація, при якій застосовують нагрівання до високої температури розчину, є не дуже придатним способом очищення. Даний винахід надає надзвичайно сприятливе вирішення одержання дулоксетину високої чистоти. Винахід стосується нового способу очищення (S)-N-метил-3-(1-нафтилокси)-3-(2тієніл)пропіламіну гідрохлориду формули І, (I) який включає (1) виділення основи дулоксетину з його кристалічного гідрохлориду під дією органічної або неорганічної основи у водному середовищі; та (2) перетворення основи дулоксетину на гідрохлорид під дією соляної кислоти або газоподібного хлоридводню в органічному розчиннику або суміші розчинників. Переважно одержують кристалічний гідрохлорид. Основу дулоксетину виділяють з його гідрохлориду у водному середовищі під дією органічної або неорганічної основи, такої як, наприклад, гідроксиди та карбонати лужних металів або аміаку, або триетиламіну. Виділення переважно здійснюють під дією водного розчину КОН, NaOH, K2CO3, Na2CO3 або аміаку. Основу дулоксетину екстрагують у придатний органічний розчинник, який здатний до змішування з водою в обмеженій кількості. Такий розчинник переважно вибраний з групи етерів, естерів та кетонів. 2 UA 98631 C2 5 10 15 20 25 Основу дулоксетину можна також одержати деметилюванням (S)-N-метилдулоксетину або взаємодією 1-флуоронафталіну з (S)-N-метил-3-гідрокси-3-(2-тієніл)пропанаміном. Неочищену реакційну суміш зазвичай розбавляють водою, рН водного шару доводять до значення 7-12, якщо необхідно, та основу дулоксетину виділяють у придатний органічний розчинник, який частково здатний до змішування з водою. Придатні розчинники для виділення включають, наприклад, метил трет-бутилетер (МТВЕ), етилацетат (EtOAc), ацетон, етилметилкетон, метилізобутилкетон, толуол, 2метилтетрагідрофуран та подібні, а також їх відповідні суміші. Для виділення 1 г основи речовини І переважно застосовують 2 мл водного розчину Na2CO3. 5 мл суміші метил трет-бутилетеру та етилметилкетону у співвідношенні 4:1 переважно застосовують як органічний розчинник для виділення та наступного перетворення основи речовини І на її гідрохлорид. Розчин основи дулоксетину в органічному розчиннику сушать належним шляхом або безпосередньо застосовують для одержання гідрохлориду дулоксетину. Цей розчин може відповідно містити певну кількість води в межах від 0 до приблизно 5 об. %. Твердий гідрохлорид дулоксетину одержують реакцією нейтралізації основи дулоксетину, розчиненої в органічному розчиннику або суміші органічних розчинників, які містять від 0 до 5 % води з хлороводневою кислотою. Для одержання гідрохлориду дулоксетину зазвичай застосовують 35 % розчин хлороводневої кислоти у воді. Вихід та чистота гідрохлориду дулоксетину значно залежить від застосованого органічного розчинника або суміші розчинників та вмісту води. В Таблиці 1 наведені результати аналізу хімічної та оптичної чистоти разом з виходами гідрохлориду дулоксетину, одержаного реакцією нейтралізації 35 % водного розчину хлороводневої кислоти, та основи дулоксетину, одержаної з 10 г вихідного неочищеного гідрохлориду дулоксетину під дією 20 % водного розчину неорганічної основи та наступним виділенням основи дулоксетину з 80 мл органічного розчинника. Хімічну чистоту оцінювали за допомогою ВЕРХ, оптичну чистоту - за допомогою СЕ. Таблиця 1 Вплив умов на якість речовини, одержаної з неочищеного гідрохлориду дулоксетину шляхом перетворення, з наступною реакцією нейтралізації концентрованою хлороводневою кислотою Експ. No. Вихідний матеріал 1 2 3 4 5 30 35 40 Умови (застосована неорганічна основа / органічний розчинник) Сума домішок (R)-ізомер II 0,16 % 0,52 % 0,30 % 0,09 % 0,09 % 0,09 % 0,08 % 0,07 % КОН/МТВЕ:МЕК(6:1) КОН / EtOAc Na2CO3/EtOAc:MTBE(6:1) КОН/ЕtOАс:МЕК(6:1) NH3 (водн.) / ЕtOАс:МТВЕ (5:1) 3-ізомер III 0,36 % 0,40 % 0,13 % 0,10 % 0,16 % 0,25 % 0,20 % 0,12 % 0,25 % 0,11 % Вихід 62 % 33 % 63 % 42 % 72 % Іншим аспектом даного винаходу є спосіб очищення (S)-N-метил-3-(1-нафтилокси)-3-(2тієніл)пропіламіну гідрохлориду формули І, який включає розчинення цієї речовини у мінімальній кількості метанолу, що містить від 0 до 50 % води, та її перетворення назад у тверду фазу (осадження) шляхом додавання розчинника меншої полярності. Гідрохлорид дулоксетину є порівняно добре розчинним, головним чином, при вищих температурах, у полярних протонних розчинниках, таких як, наприклад, вода або нижчі спирти, або їх суміші. Гідрохлорид дулоксетину особливо гарно розчиняється у метанолі. Його розчинність у цьому розчиннику складає 50 г/100 мл при 20 °C та понад 70г/100мл при 50 °C. Якщо розчин гідрохлориду дулоксетину у метанолі розбавлений іншим, менш полярним, розчинником (наприклад, ЕЮАс, МЕК, МТВЕ, тощо, та їх відповідні суміші), розчинність значно знижується та твердий гідрохлорид дулоксетину відокремлюється від розчину. Поступове додавання менш полярних розчинників можна здійснювати при температурі від -20 °C до 65 °C, переважно від -5 °C до 5 °C. 1 г гідрохлориду речовини І переважно розчиняють у 1-3 мл метанолу, який містить 0-50 % води, при температурі 0-65 °C, та поступово додають менш полярний розчинник при температурі від -10 до 40 °C. 3 UA 98631 C2 5 10 Метанол може містити певну кількість води, а саме: 0-45 %, переважно 0-10 % води. 1 г гідрохлориду речовини І переважно розчиняють у 2 мл метанолу, який містить менше, ніж 10 % води, при температурі 25 °C, та потім 10 мл суміші метил трет-бутилетеру та етилметилкетону у співвідношенні 1:1 повільно додають при температурі від 0 до 5 °C. Цей спосіб, тобто осадження розчиненого гідрохлориду дулоксетину з розчину шляхом додавання іншого розчинника, можна застосувати для легкого та ефективного очищення цієї речовини. Ефективність цього способу задокументована у таблиці 2. Вихідний неочищений гідрохлорид дулоксетину (10 г) розчинили у 20 мл метанолу при 25 °C та потім осадили у кристалічній формі шляхом додавання вказаного органічного розчинника при температурі 0-5 °C. Таблиця 2 Вплив застосованого органічного розчинника та кількості води на якість речовини, одержаної шляхом осадження гідрохлориду дулоксетину з розчину у метанолі шляхом додавання менш полярного розчинника Умови (застосовані розчинники) 3-ізомер III Сума домішок (R)-ізомер II Вихід 0,16 % 0,52 % 0,30 % МеОН/МТВЕ(1:3) МеОН/МЕК(1:6) МеОН/ЕtOАс(1:6) МеОН/МЕК/МТВЕ (1:3:3) МеОН / вода / МТВЕ (2:1:6) 0,14 % 0,08 % 0,09 % 0,09 % 0,08 % 0,18 % 0,07 % 0,16 % 0,14 % 0,15 % 0,05 % 0,04 % 0,11 % 0,09 % 0,10 % 93 % 81 % 49 % 86 % 62 % Експ. No. Вихідний матеріал 1 2 3 4 5 15 20 25 30 35 40 45 Переваги цього способу в порівнянні зі звичайною кристалізацією, тобто гарячим розчиненням речовини (зазвичай за умов нагрівання зі зворотнім холодильником) та поступовим охолодженням розчину, яке супроводжується кристалізацією, полягають в малих потребах енергії та матеріалів, простоті та ефективності. Ці згадані вище способи очищення речовини формули І можна легко використати у широких масштабах та, крім того, немає потреби в нагріванні та наступному охолодженні великих об'ємів розчину. Розпад розчиненої речовини також обмежений при низьких температурах. Більш детально винахід представлений у наступних Прикладах. Приклади Приклад 1: (S)-N-метил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тієніл)пропіламіну гідрохлорид (100 г) перемішали у 10 % водному розчині карбонату натрію (200 мл) та вільну основу дулоксетину екстрагували за допомогою МТВЕ (2 × 200 мл). Розчин розбавили МЕК (100 мл) та повільно краплями при перемішуванні додали концентровану НСІ у такій кількості, щоб досягти рН маткового розчину від 3 до 5. Відокремлений гідрохлорид дулоксетину відсмоктали та промили МТВЕ. Вихід становив 84 г (84 %). Приклад 2: (S)-N-метил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тієніл)пропіламіну гідрохлорид (100 г) перемішали у 12 % водному розчині аміаку (200 мл) та вільну основу дулоксетину екстрагували за допомогою EtOAc (2 × 200 мл). Розчин розбавили МТВЕ (100 мл) та повільно краплями при перемішуванні додали концентровану НСІ у такій кількості, щоб досягти рН маткового розчину від 3 до 5. Відокремлений гідрохлорид дулоксетину екстрагували та промили МТВЕ. Вихід становив 75 г (75 %). Приклад 3: (S)-N-метил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тієніл)пропіламіну гідрохлорид (100 г) розчинили у метанолі (200 мл) при 40 °C. Після охолодження до 5 °C та інокулювання додавали краплями МТВЕ (400 мл) протягом 1 години. Відокремлений гідрохлорид дулоксетину відсмоктали та промили МТВЕ. Вихід становив 95 г (95 %). Приклад 4: (S)-N-метил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тієніл) пропіламіну гідрохлорид (100 г) розчинили у метанолі (200 мл) при 40 °C. Після охолодження до 5 °C та інокулювання суміш МТВЕ (200 мл) та МЕК (200 мл) додавали краплями протягом 1 години. Відокремлений гідрохлорид дулоксетину відсмоктали та промили МТВЕ. Вихід становив 89 г (89 %). 4 UA 98631 C2 Огляд застосованих аналітичних способів Оцінка хімічної чистоти Колонка: Luna C18 (25 × 4,6 см, 5 мкм) Температура колонки: 30 °C Рухома фаза: А: 0,01 М фосфатний буфер (рН 6,3); В: ацетонітрил; С: метанол Елюювання: 5 Час (хв) 0 3 20 27 28 35 10 15 20 % компонента А 50 50 20 20 50 50 % компонента В 40 40 70 70 40 40 % компонента С 10 10 10 10 10 10 Витрата: 1,0 мл/хв Детекція: УФ 220 нм Межа детекції: 0,01 % Оцінка оптичної чистоти Капіляр: Agilent Technologies „extended light path capillary" (капіляр з подовженим шляхом світлового променя) (40 см) Температура колонки: 30°С Основний електроліт: 0,375 г тріс(гідроксиметил)амінометану та 300 мкл 85 % Н3РО4 у 100 мл води Розділовий електроліт: 35 мг HS--CD у 0,8 мл основного електроліту Напруга: -15кВ Детекція: УФ 235 нм Межа детекції: 0,04 % ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 25 1. Спосіб очищення (S)-N-метил-3-(1-нафтилокси)-3-(2-тієніл)пропіламіну гідрохлориду формули І O S 30 35 HCl N H , (І) в якому здійснюють розчинення цієї речовини в мінімальній кількості метанолу, що містить 050 % води, і її перетворення на тверду речовину (осадження) шляхом додавання менш полярного розчинника. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що як менш полярний розчинник використовують метил-трет-бутиловий етер, етилацетат, етилметилкетон або їх відповідні суміші. 3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що 1 г гідрохлориду речовини І розчиняють у 1-3 мл метанолу, що містить 0-50 % води, при температурі 0-65 °C і потім повільно додають менш полярний розчинник при температурі від -10 до +40 °C. 4. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що 1 г гідрохлориду речовини І розчиняють у 2 мл метанолу, що містить менше ніж 10 % води, при температурі 25 °C, і потім повільно додають 10 мл суміші метил-трет-бутилового етеру та етилметилкетону у співвідношенні 1:1 при температурі від 0 до 5 °C. 40 Комп’ютерна верстка А. Крижанівський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 5