Фармацевтична композиція, що містить похідне триазоло[4,5-d]піримідину

Реферат: Заявлений винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить {1S-[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]}-3-(7-{[2-(3,4-дифлуорфеніл)циклопропіл]аміно}-5-(пропілтіо)-3Н-1,2,3триазоло[4,5-d]піримідин-3-іл)-5-(2-гідроксіетокси)циклопентан-1,2-діол; наповнювач, який є сумішшю манітолу та двоосновного кальцію фосфату дигідрату; зв'язуюче, яке є гідроксипропілцелюлозою; дезінтегратор, який є натрію гліколяту крохмалем, та один або більше ковзних засобів. UA 99105 C2 (12) UA 99105 C2 UA 99105 C2 Заявлений винахід стосується фармацевтичних композицій, фармацевтичних композицій з вмістом сполуки формули (І): 5 10 15 20 25 30 35 40 45 а більш конкретно Сполука формули (І) має назву {1S-[1,2,3-(1S*,2R*),5]}-3-(7-{[2-(3,4дифлуорфеніл)циклопропіл]аміно}-5-(пропілтіо)-3H-1,2,3-триазоло[4,5-d]піримідин-3-іл)-5-(2гідроксіетокси)циклопентан-1,2-діол та далі позначена як 'Агент'. Агент розкрито як антагоніст рецептору АДФ у міжнародній патентній заявці № PCT/SE99/02256 (№ публікації WO00/34283) та міжнародній патентній заявці № PCTYSE01/01239 (№ публікації WO01/92262). Знайдено, що аденозин 5'-дифосфат (АДФ) діє як ключовий медіатор тромбозу АДФ-індукована а грегація тромбоцитів є опосередкованою підтипом рецептору Р2T на мембрані тромбоцита. Рецептор Р2T (також відомий як P2YADP або Р2ТАС) головним чином приймає участь в опосередковуванні агрегації/активування тромбоцитів та є сполученим з G-білком рецептором, котрий є ще неклонованим. Фармакологічні характеристики цього рецептору описані, наприклад, Humphries et аі., Br J. Pharmacology (1994), 113, 1057-1063, та Fagura et al., Br. J Pharmacology (1998) 124, 157-164. Показано, що антагоністи цього рецептору дають значне поліпшення у порівнянні з іншими антитромботичними агентами (дивись J. Med Chem. (1999) 42, 213). Фармацевтичні композиції заявленого винаходу є придатними для перорального застосування. Одною з властивостей, що є бажаними у фармацевтичній композиції, придатній для перорального застосування є біодоступність. Біодоступність ліків є відносною кількістю застосовуваної дози, що дає систематичну циркуляцію у незміненій формі. Тому біодоступність є важливою при визначенні терапевтично активної концентрації на ділянці дії. Вивільнення ліків з композиції та стабільність композиції впливатиме на її біодоступність. Тому важливо, щоб композиція ліків вивільняла по суті усі ліки, (дивись Aulton ME, Pharmaceutics-The Science of nd Dosage Form Design, 2 Edition, 2002, Churchill Livingstone) Біодоступність можна вимірювати із застосуванням тестів, відомих у рівні техніки, наприклад, із застосуванням стандартного приладу для розчинення United States Pharmacopoiea (USP) та стандартного 'біорелевантного' середовища для розчинення, наприклад, FaSSIF (Pharm Res, 17 439-444, 2000). Такими є фармацевтичні композиції з вмістом Агенту, що містять деякий з агентів та тому зменшують його біодоступність. Ми зараз виявили нову фармацевтичну композицію агенту, що має переважні властивості котра розв'язує один або більше проблем, пов'язаних із композицією агенту. Згідно з першим аспектом ми виявили фармацевтичну композицію, що є придатною для перорального застосування та вивільняє по суті увесь агент. Згідно з одним аспектом фармацевтична композиція вивільняє принаймні 90 % агенту. Згідно з ще одним аспектом фармацевтична композиція вивільняє принаймні 95 % агенту. Згідно з ще одним аспектом фармацевтична композиція вивільняє принаймні 97 % агенту. Відповідно, винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить: Агент; один або більше наповнювачів, вибраних з групи манітол, сорбітол, двоосновний кальцій фосфат дипдрат, двоосновний кальцій фосфат анпдрат та триосновчий кальцій фосфат або їх суміш, один або більше зв'язуючих, вибраних з групи групи пдроксипропілцелюлоза, альпнова кислота, натрій-карбоксиметилцелюлоза, коповідон та метилцелюлоза або їх суміш, один або більше дезинтеграторів, вибраних з групи натрій-гліколят крохмалю, натрій-кроскармелоза та кросповщон або їх суміш, та один або більше ковзних засобів. 1 UA 99105 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Наповнювачем може бути 'розчинний' наповнювач або 'нерозчинний' наповнювач. 'Розчинний' наповнювач є наповнювачем, що є по суті розчинним у воді при зовнішній температурі. 'Нерозчинний' наповнювач є наповнювачем, що має низьку чи повільну розчинність у воді при зовнішній температурі. Згідно з одним аспектом фармацевтична композиція містить принаймні один 'розчинний' наповнювач, вибраний з групи манітол, сорбітол, мальтодекстрин, мальтоза та декстрин. Згідно з ще одним аспектом фармацевтична композиція містить один або більше 'нерозчинних' наповнювачів, вибраних з групи двоосновний кальцій фосфат дигідрат, двоосновний кальцій фосфат ангідрат, частково пептизований крохмаль та триосновний кальцій фосфат. Згідно з одним аспектом фармацевтична композиція містить один або більше 'розчинних' наповнювачів. Згідно з ще одним аспектом фармацевтична композиція містить один 'розчинний' наповнювач. Згідно з одним аспектом фармацевтична композиція містить один або більше 'нерозчинних' наповнювачів. Згідно з ще одним аспектом фармацевтична композиція містить один 'нерозчинний' наповнювач. Згідно з одним аспектом фармацевтична композиція містить один або більше зв’язуючих. Згідно з ще одним аспектом фармацевтична композиція містить одне зв'язуюче. Згідно з одним аспектом фармацевтична композиція містить один або більше дезинтеграторів. Згідно з ще одним аспектом фармацевтична композиція містить один дезинтегратор. Згідно з одним аспектом фармацевтична композиція містить один або більше ковзних засобів. Згідно з ще одним аспектом фармацевтична композиція містить один ковзний засіб. Згідно з ще одним аспектом наповнювач є суміш манітолу та двоосновного кальцій фосфату дигідрату. Згідно з одним аспектом 'розчинний' наповнювач вибрано з манітолу та сорбітолу. Згідно з ще одним аспектом 'розчинний' наповнювач вибрано з манітолу. Згідно з одним аспектом 'нерозчинний' наповнювач вибрано з двоосновного кальцій фосфату дигідрату, двоосновного кальцій фосфату ангідрату та триосновного кальцій фосфату. Згідно з ще одним аспектом 'нерозчинний' наповнювач вибрано з двоосновного кальцій фосфату дигідрату. Згідно з ще одним аспектом зв'язуюче вибрано з гідроксипропілцелюлози. Згідно з одним аспектом дезинтегратор вибрано з натрій-гліколяту крохмалю та натрійкроскармелози. Згідно з одним аспектом дезинтегратор вибрано з натрій-гліколяту крохмалю. Додаткові звичайні наповнювачі, котрі можна додавати, охоплюють консерванти, стабілізатори, антіоксиданти, поліпшувачі сипучості оксиду силіцію, антизлипальні засоби або ковзні засоби. Інші придатні ковзні засоби та додаткові наповнювачі, котрі можна застосовувати, описані nd тут, у Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2 Edition, American Pharmaceutical Association, The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 2nd Edition, Lachman, Leon, 1976, Pharmaceutical nd Dosage Forms Таблетки Volume 1, 2 Edition, Lieberman, Hebert A, et al, 1989, Modern Pharmaceutics, Banker, Gilbert and Rhodes, Christopher T, 1979, та Remington's Pharmaceutical th Sciences, 15 Edition, 1975. Придатні ковзні засоби охоплюють, наприклад, магній стеарат, стеаринову кислоту, пальмітинову кислоту, кальцій стеарат, карнаубський віск, гідрогеновану рослинну олію, мінеральну оливу, поліетиленгліколі та натрій стеарил-фумарат. Згідно з одним аспектом ковзний засіб вибрано з магній стеарату та натрій стеарилфумарату. Згідно з ще одним аспектом ковзний засіб є магній стеаратом. Згідно з одним аспектом фармацевтична композиція містить від 1 до 50 мас % агенту. Зокрема вона містить 20-45 мас % агенту. Згідно з ще одним аспектом фармацевтична композиція містить від 1 до 90 мас % наповнювачу. Зокрема, вона містить 20-70 мас % наповнювачу. Згідно з ще одним аспектом фармацевтична композиція містить від 1-70 мас % 'розчинного' наповнювачу. Зокрема, вона містить 20-45 мас % 'розчинного' наповнювачу. Згідно з ще одним аспектом фармацевтична композиція містить від 1 до 30 мас % 'нерозчинного' наповнювачу. Зокрема вона містить 10-30 мас % 'нерозчинного' наповнювачу. Згідно з ще одним аспектом фармацевтична композиція містить від 2 до 8 мас % зв'язуючого. Зокрема, вона містить 3-6 мас % зв'язуючого. Згідно з ще одним аспектом фармацевтична композиція містить від 2-6 мас % дезинтегратору. 2 UA 99105 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Треба розуміти що конкретний наповнювач може діяти як зв'язуюче та наповнювач, або як зв'язуюче, наповнювач та дезинтегратор. Звичайно комбінована кількість наповнювачу, зв'язуючого та дезинтегратору має вміст, наприклад 50-90 мас % композиції. Звичайно один або більше ковзних засобів слід представляти у кількості 0,5-3 %, та особливо 0 5-1 мас %. Згідно з ще одним аспектом винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить Агент, манітол, двоосновний кальцій фосфат дигідрат, гідроксипропілцелюлозу, натрій-гліколят крохмалю та один або більше ковзних засобів. Згідно з ще одним аспектом винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить: Агент у кількості 20-45 мас %, манітол у кількості 20-45 мас %, двоосновний кальцій фосфат дигідрат у кількості 10 до 30 мас %, гідроксипропілцелюлозу у кількості 3-6 мас %, натрій-гліколят крохмалю у кількості 2-6 мас %, та один або більше ковзних засобів у кількості 0,5-3 мас % Бажано, щоб фізичні властивості цих композиції були стабільними при зберіганні, оскільки зміни, наприкладчасу дезинтеграцп, швидкості розчинення або твердості таблетки серед іншого може впливати на характеристики продукту. Можливо, що зменшення швидкості розчинення при зберіганні в умовах тестування стабільності International International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) для оцінки строку придатності продукт, може зменшувати бюдоступність агенту. Стабільність фізичних властивостей можна вимірювати методологіями USP для тестування часу дезинтеграци та розчинення. Бажано, щоб композиції були хімічно стабільними, оскільки розкладання окисненням, гідролізом, ізомеризацією, фотолізом, полімеризацією або будь-яким іншим способом розкладання, як результатом змішування з наповнювачами або будь-яким іншим способом, може призводити до зменшення бюдоступності. Хімічну властивість можна вимірювати хроматографічним способом визначення продуктів розкладання (дивись Aulton ME, nd Pharmaceutics-The Science of Dosage Form Design, 2 Edition, 2002, Churchill Livingstone). Згідно з ще одним аспектом ми виявили фармацевтичну композицію, що є придатною для перорального застосування, яка вивільняє по суті увесь агент та має бажаний профіль стабільності. Згідно з одним аспектом винахід стосується фармацевтичної композиції, утвореної вологою грануляцією. Грануляція є способом, котрим первинні частинки (порошки) зліплюють для утворення більших, багаточастинкових утворень – гранул. Грануляцію звичайно починають після початкового сухого змішування порошкових інгредієнтів до однорідного розподілу інгредієнтів у суміші. Способи грануляції можуть бути поділеними на два типи, спосіб вологої грануляції, що використовує рідину для утворення гранул та сухі способи що не використовують. У сухих способах грануляції первинні частинки порошку агрегуються під пресом. Є два головні способи велику таблетку (також відому як слег) виробляють пресом для таблеток, або частинки порошку пресують між двома роликами для вироблення матеріалу листа (способом, відомим як роликове пресування). В обох випадках, пресований матеріал розмелюють із застосуванням придатного способу розмелювання для вироблення гранульованого матеріал. Гранули можна тоді пресувати у стандартному пресі для вироблення таблеток. Волога грануляція призводить до скучування первинних частинок порошку із застосуванням грануляційної рідини. Рідина містить розчинник, котрий можна видалити сушінням, та є нетоксичною. Грануляційну рідину можна застосовувати поодинці або звичайно зі зв'язуючим) для гарантування штучної адгезії у сухому стані. Зв'язуючі можна додавати до системи як розчин зв'язуючого (як частину грануляційної рідини) або як сухий матеріал, змішаний із первинними частинками порошку. Є три головних типи вологих грануляторів, зсувні гранулятори (як-то планетарні змішувачі), високо-зсувні змішувачі-гранулятори (як-то Fielder або Diosna) та гранулятори у псевдозрідженому шарі (як-то Aeromatic або Glatt). Згідно з ще одним аспектом ми виявили фармацевтичну композицію, утворену способом вологої грануляції, яка є придатною для перорального застосування і вивільняє по суті увесь агент та має бажаний профіль стабільності. Згідно з ще одним аспектом винахід стосується фармацевтичної композиції, утвореної способом вологої грануляції, що містить Агент, манітол, двоосновний кальцій фосфат дигідрат, гідроксипропілцелюлозу, натрій-гліколят крохмалю та один або більше ковзних засобів. 3 UA 99105 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Згідно з ще одним аспектом винахід стосується фармацевтичної композиції, утвореної високо-зсувною вологою грануляцією. Високо-зсувною вологою грануляцією є спосіб, що призводить до інтенсивного сухого змішування первинних порошків з наступним додаванням грануляційної рідини, що призводить до утворення гранул. Грануляційна рідина містить летючий розчинник (звичайно воду), а також зв'язуюче, що гарантує адгезію частинок (зв'язуючі можна також додавати сухими як порошки до композиції яку треба гранулювати). Гранули мають головні переваги порівняно з порошками, з котрих вони складені, стосовно поліпшених властивостей сипучості, зменшеного ризику розділення, збільшеної гомогенності (Aulton ME, Pharmaceutics-The Science of Dosage Form nd Design, 2 Edition, 2002, Churchill Livingstone). Згідно з одним аспектом фармацевтична композиція має форму твердої дозованої одиниці, як-то таблетка або капсула. Згідно з ще одним аспектом фармацевтична композиція має форму таблетки. Згідно з ще одним аспектом винахід стосується фармацевтичної композиції, утвореної високо-зсувним способом вологої грануляції, яка містить Агент манітол, двоосновний кальцій фосфат дигідрат, гідроксипропілцелюлозу, натрій-гліколят крохмалю та один або більше ковзних засобів. Агент існує в аморфній формі та у чотирьох відмінних по суті кристалічних формах (дивись міжнародну патентну заявку № PCT/SE01/01239 (№ публікації WO01/92262)). Згідно з ще одним аспектом винахід стосується фармацевтичної композиції, яку визначено вище, у котрій Агент є у кристалічній формі. Згідно з ще одним аспектом винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить Агент по суті як Поліморф II. Згідно з ще одним аспектом винахід стосується фармацевтичної композиції, що містить Агент по суті як Поліморф III. Композиції винаходу, котрі мають особливий інтерес, охоплюють, наприклад, конкретне втілення у нижченаведеному прикладі. Треба розуміти, що модифікації способів вологої грануляції, охоплюючи порядок додавання компонентів та їх просіювання та змішування перед пресуванням у таблетки, можна проводити добре відомими у рівні техніки способами. Згідно з наступним аспектом заявлений винахід стосується способу вироблення фармацевтичної композиції, котрий полягає у змішуванні Агенту із одним або більше наповнювачами, вибраними з групи манітол, сорбітол, мальтодекстрин, мальтоза та декстрин, двоосновний кальцій фосфат дигідрат, двоосновний кальцій фосфат ангідрат, частково пептизований крохмаль та триосновний кальцій фосфат або їх суміш, одне або більше зв'язуючих, вибраних з групи гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, альпнова кислота, натрій-карбоксиметилцелюлоза, коповідон та метилцелюлоза або їх суміш, один або більше дезинтеграторів, вибраних з групи натрій-гліколят крохмалю, натрій-кроскармелоза та кросповідон або їх суміш, та один або більше ковзних засобів. Наступна фармацевтична композиція ілюструє винахід Приклад 1 Інгредієнт Кількість одиничну на дозу (мг) 90,00 126,00 Агент Манітол Двоосновний кальцій 63,00 фосфат дипдрат Пдроксипропілцелюлоза 9,00 Натрій-гліколят 9,00 крохмалю Магній стеарат 3,00 Маса серцевини 300,000 таблетки 45 Кількість (мас % або мас /об %) 30,00 42,00 21,00 3,00 3,00 1,00 100,00 Високо-зсувний вологий гранулятор (Fielder GP1 із стаканом на 10 л) застосовували до сухої суміші Агенту, манітолу, двоосновного кальцій фосфату дигідрату, гідроксипропілцелюлози та натрій-гліколяту крохмалю до загальної кількості композиції 2,5 кг протягом 4 хвилин Воду було 4 UA 99105 C2 5 додано приблизно при 50г/хвилину до приблизно 25 мас %. Загальний час змішування був приблизно 10 хвилин. Сушили у псевдозрідженому шарі із застосуванням Glatt GPCG1 при 60 °C до температури продукту 42 °C. Утворену гранулу розмелювали на Quadro Сотії 197, розмелені гранули змішували із магній стеаратом та пресували з суміші таблетки. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 10 15 20 25 30 35 40 1. Фармацевтична композиція, що містить: {1S-[1α,2α,3β-(1S*,2R*),5β]}-3-(7-{[2-(3,4-дифлуорфеніл)циклопропіл]аміно}-5-(пропілтіо)3Н1,2,3-триазоло[4,5-d]піримідин-3-іл)-5-(2-гідроксіетокси)циклопентан-1,2-діол (Агент); наповнювач, який є сумішшю манітолу та двоосновного кальцію фосфату дигідрату; зв'язуюче, яке є гідроксипропілцелюлозою; дезінтегратор, який є натрію гліколяту крохмалем, та один або більше ковзних засобів, так що композиція вивільняє принаймні 90 % Агента. 2. Фармацевтична композиція за п. 1, в якій ковзний засіб вибрано з магнію стеарату та натрію стеарилфумарату. 3. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1 або 2, в якій {1S-[1α,2α,3β-(1S*,2R*),5β]}-3-(7{[2-(3,4-дифлуорфеніл)циклопропіл]аміно}-5-(пропілтіо)-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d]піримідин-3-іл)5-(2-гідроксіетокси)циклопентан-1,2-діол є у кількості 20-45 мас. %. 4. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-3, в якій наповнювач є у кількості 2070°мас.°%. 5. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-4, в якій зв'язуюче є у кількості 3-6 мас. %. 6. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-5, в якій дезінтегратор є у кількості 26°мас.°%. 7. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-6, в якій ковзний засіб є у кількості 0,51°мас.°%. 8. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-7, в якій {1S-[1α,2α,3β-(1S*,2R*),5β]}-3-(7-{[2(3,4-дифлуорфеніл)циклопропіл]аміно}-5-(пропілтіо)-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d]піримідин-3-іл)-5-(2гідроксіетокси)циклопентан-1,2-діол є по суті у формі поліморфу ІІ. 9. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-7, в якій {1S-[1α,2α,3β-(1S*,2R*),5β]}-3-(7-{[2(3,4-дифлуорфеніл)циклопропіл]аміно}-5-(пропілтіо)-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d]піримідин-3-іл)-5-(2гідроксіетокси)циклопентан-1,2-діол є по суті у формі поліморфу ІІІ. 10. Фармацевтична композиція за п. 1, що містить {1S-[1α,2α,3β-(1S*,2R*),5β]}-3-(7-{[2-(3,4дифлуорфеніл)циклопропіл]аміно}-5-(пропілтіо)-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d]піримідин-3-іл)-5-(2гідроксіетокси)циклопентан-1,2-діол у кількості 20-45 мас. %; манітол у кількості 20-45 мас. %; двоосновний кальцію фосфату дигідрат у кількості 10-30 мас. %; гідроксипропілцелюлозу у кількості 3-6 мас. %; натрій-гліколят крохмалю у кількості 2-6 мас. %; та один або більше ковзних засобів у кількості 0,5-3 мас. %. Комп’ютерна верстка А. Крижанівський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 5