Спосіб одержання 4′-[[4-метил-6-(1-метил-1н-бензімідазол-2-іл)-2-пропіл-1н-бензімідазол-1-іл]метил]біфеніл-2-карбонової кислоти (телмісартан)

Реферат: 1 1 Карбонову кислоту загальної формули R COOH, де R є атом водню або С1-С4алкіл, додають 2 до розчину калієвої солі телмісартану в спирті формули R OH із вмістом води нижче ніж 2 %, де 2 R є етил або метил. UA 99140 C2 (12) UA 99140 C2 UA 99140 C2 Винахід стосується поліпшеного способу одержання 4’-[ 4-метил-6-(1-метил-1Hбензімідазол-2-іл)-2-пропіл-1H-бензімідазол-1-іл]метил біфеніл-2-карбонової кислоти (телмісартан) (I) N N N O N 5 10 15 OH (I) Телмісартан належить до групи антагоністів ангіотензину II, яка знаходить терапевтичне використання, як медикаменти для кардіоваскулярної системи, особливо для контролю високого кров‘яного тиску. Дозована форма телмісартану виведена на ринок у 1998 фірмою R Бьорингер Інгельхайм під торговою назвою Мікардіс . Ця група містить важливі лікарські засоби, R R R такі як лозартан (Козаар ), ірбесартан (Авапро ) або валсартан (Діован ). Однак, на відміну від цих речовин телмісартан проявляє кращу ефективність навіть на останній годині періоду його дії. Передумови створення винаходу Телмісартан (I) одержують згідно з оригінальним патентом Бьорингер Інгельхайм (US 5591762) з трет-бутилового естеру телмісартану (II). Гідроліз проводять використовуючи трифтороцтову кислоту в токсичному розчиннику N,N-диметилформамід. N N N N N N O N OtBu i O N OH (II) 20 (I) Згідно з іншим патентом поданим тією ж самою компанією (US 2004 236113) одержання було проблематичним і це чому ця методика була замінена гідролізом відповідного нітрилу (III). Однак, під час гідролізу, який проводиться використовуючи гідроксид калію в етиленгліколі, використовується висока температура (160 °C), яка викликає потемніння продукту, який повинен потім очищуватись за допомогою активованого вугілля. Також, енергетичні витрати декількатонного виробництва будуть значно високими. 25 N N N N N N ii N OH CN (III) 30 O N (I) В новій заявці Ципла (WO 2005/10837) останні дві стадії синтезу (iii+iv) об‘єднані і телмісартан виділяється після лужного гідролізу шляхом підкислення реакційної суміші у воді або екстракції дихлорметаном і осадження ацетоном. Обидва шляхи виділення є непридатними для промислового виробництва. У випадку кристалічної форми A телмісартану, її виділення з води або водних розчинів органічних розчинників є дуже складним, оскільки утворюється погано фільтрований продукт. Екстракція продукту дихлорметаном і осадження ацетоном дає добре фільтрований продукт, але використання дихлорметану є фактично неможливим з точки зору захисту оточуючого середовища. 1 UA 99140 C2 Br N O N N H N OMe iii + (IV) (V) N N N N N N O N OMe iv (VI) 5 10 15 20 25 30 35 O N OH (I) Інший спосіб описаний Др. Редді (WO 2006/044754), який починається з гідрохлориду метилового естеру телмісартану, який гідролізують, одержуючи калієву сіль телмісартану, яку потім підкислюють у водному ацетонітрилі; після виділення його кристалізують з суміші дихлорметан/метанол і накінець тільки з метанолу і в якому автоклав використовують для розчинення в метанолі при температурі вище його температури кипіння (80 °C). Результатом цього комплексу процедур, які виявляють вже згадані вище недоліки, є низький вихід продукту. Спосіб Тева (WO 2006/044648) є в багатьої аспектах подібним до згаданої вище методики Ципла, в якому принаймні дві стадії синтезу також об‘єднані. Спосіб включає фазу розділення, яка дає низькі виходи (69 % - 80 %) і збільшується трудомісткість. Спосіб, що починається з трет-бутилового естеру телмісартану (II), який спочатку перетворюється у дигідрохлорид телмісартану, який в свою чергу, під дією водного аміаку в метанолі, дає телмісартан із низьким загальним виходом 73%. Опис винаходу Ціллю винаходу є забезпечення способу одержання 4’- [4-метил-6-(1-метил-1Hбензімідазол-2-іл)-2-пропіл-1H-бензімідазол-1-іл]метил біфеніл-2-карбонової кислоти (телмісартан) (I). Сутність полягає в неочікуваному відкритті, що фільтрованість кристалічної форми A телмісартану в спиртах залежить від вмісту води і, відповідно, її виділення з безводних розчинників є кращим. Однак, неочікувано було встановлено, що фільтрованість може бути покращена присутністю калієвих солей карбонових кислот, які також значно підвищують вихід процесу. Крім того, застосування карбонових кислот для одержання телмісартану з його калієвої солі дає продукт з дуже доброю чистототою. Детальний опис винаходу приведений далі: Бьорингер Інгельхайм описали в патенті US 6 410 742, одержання нового поліморфу B, який як згадувалось має кращу фільтрованість, ніж раніше описана форма A. Однак, порівняльний експеримент включає кристалізацію з етанолу, де телмісартан перетворюють у амонієву сіль за допомогою водного аміаку і потім телмісартан кристалізують додаючи оцтову кислоту. Таким чином, під час кристалізації система містить 2,5% води, яка суттєво погіршує фільтрованість. В нашому випадку, неочікувано було знайдено, що вміст води в етанолі є ключовим елементом, що впливає на фільтрованість реакційної суміші. Було встановлено, що фільтрованість сильно залежить від вмісту води, також які і неорганічних солей. Провели експеримент, під час якого вимірювали час фільтрування продукту за тих же самих умов в залежності від вмісту води і вмісту неорганічних солей (кінець фільтрування визначали як зникнення фази розчинника над відсмоктуваними кристалами) (Таблиця 1). Кристалізацію проводили додаючи оцтову кислоту або мурашину кислоту до етанольного або метанольного розчину амонієвої або калієвої солі телмісартану згідно з патентом US 6 410 742. 2 UA 99140 C2 Маса телмісартану 15 20 25 30 35 40 45 етанол 10 г 10 г 10 г 10 г 10 г 10 г 10 г 10 Вміст води 10 г 5 Розчинник етанол етанол етанол метанол метанол метанол метанол 2,5 % (US6410742) 10 % 1% 0,1 % 2,5 % 1% 1% 0,5 % 23 % (ацетат амонію) Час фільтрування (хвилин) 10 23 % (ацетат амонію) 23 % (ацетат амонію) 23 % (ацетат амонію) 23 % (ацетат амонію) 66 % (ацетат калію) 90 % (ацетат калію) 66 % (форміат калію) 155 5 2 11 2 2 1 Вміст неорганічної солі (сіль/телмісартан) Вихід 90 % 91 % 89 % 87 % 91 % 95 % 97 % 95 % Таблиця показує, що в промислових масштабах кількість води і неорганічних солей буде ключовим параметром процесу. Кількість води має принциповий вплив на фільтрованість продукту і підвищення кількості солей калію з карбоновими кислотами зменшує розчинність телмісартану і відповідно має позитивний вплив на вихід процесу. Якщо одержання телмісартану починається з відповідного метилового естеру, він також важливий для одержання продукту, що не містить неорганічних речовин. Тому, використовувані неорганічні солі повинні мати високу розчинність у використовуваних спиртах. В ході експерименту, було встановлено, що гідроліз метилового естеру телмісартану найбільш краще проводити використовуючи гідроксид калію в безводному метанолі; після завершення реакції, одержують кристалічну форму A телмісартану додаючи оцтову або мурашину кислоти. Хоча продукт містить значні кількості ацетату або форміату калію, було встановлено, що реакція дає продукт з низьким вмістом ацетату або форміату калію, що підтверджується низьким вмістом сульфатної золи. Такий спосіб проведення реакції відповідає вимогам, що ставляться до проведення синтезу в промислових масштабах. Винахід буде пояснений більш детально з використанням наступних прикладів. Ці приклади, які ілюструють поліпшення методики згідно з винаходом, мають тільки ілюстративний характер і не обмежують рамки винаходу будь-яким чином. Приклади Приклад 1 4’- [4-метил-6-(1-метил-1H-бензімідазол-2-іл)-2-пропіл-1H-бензімідазол-1-іл]метил біфеніл-2карбонова кислота (телмісартан) Метиловий естер телмісартану (VI) (40 г) кип‘ятили в метанолі (440 мл) з гідроксидом калію (14,9 г) протягом 24 годин. До розчину, що кипить, додавали метанол (240 мл) і потім оцтову кислоту (45,5 г). При кип‘ятінні, суміш перемішували протягом ще 1 годин, і потім охолоджували до 4°C, продукт відсмоктували протягом 1 години і промивали метанолом (2 80 мл). Після висушування при лабораторній температурі (24 г) одержували 35,18 г (90 %) продукту. Аналітична оцінка: ВЕРХ чистота: 99,90 %, Вміст залишкових розчинників: метанол (нижче межі визначення) оцтова кислота (360 м.ч.) Вміст титру: 100,9 % Вміст сульфатної золи: 0,04 % ДСК: форма A Приклад 2 4’- [4-Метил-6-(1-метил-1H-бензімідазол-2-іл)-2-пропіл-1H-бензімідазол-1-іл]метил біфеніл2-карбонова кислота (телмісартан) Метиловий естер телмісартану (VI) (20 г) кип‘ятили в метанолі (300 мл) з гідроксидом калію (7 г) протягом 24 годин. Після додавання мурашиної кислоти (17 г) і після охолодження до 4°C, продукт відсмоктували протягом 1 години і промивали метанолом (2 80 мл). Після висушування при лабораторній температурі (24 г) одержували 18,7 г (96 %) продукту. Приклад 3 4’- [4-метил-6-(1-метил-1H-бензімідазол-2-іл)-2-пропіл-1H-бензімідазол-1-іл]метил біфеніл-2карбонова кислота (телмісартан) Метиловий естер телмісартану (VI) (20 кг) кип‘ятили в метанолі (400 л) з гідроксидом калію (7 кг) протягом 24 годин. Після додавання оцтової кислоти (20 кг) і охолодження до 4°C, продукт 3 UA 99140 C2 5 10 відсмоктували протягом 1 години і промивали метанолом (2 80 л). Після висушування при лабораторній температурі (24 г) одержували 18,5 кг (95 %) продукту. Приклад 4 4’- [4-метил-6-(1-метил-1H-бензімідазол-2-іл)-2-пропіл-1H-бензімідазол-1-іл]метил біфеніл-2карбонова кислота (телмісартан) Метиловий естер телмісартану (VI) (40 г) кип‘ятили в метанолі (240 мл) з гідроксидом калію (14,9 г) протягом 24 годин. До розчину, що кипить, додавали метанол (240 мл) і потім оцтову кислоту (45,5 г). Після охолодження до 4°C, продукт відсмоктували протягом 1 години і промивали метанолом (2 80 мл). Після висушування при лабораторній температурі (24 г) одержували 36 г (92 %) продукту. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1. Спосіб одержання кристалічної форми А телмісартану (І) N N N N 15 OH O , (I) 1 1 який відрізняється тим, що карбонову кислоту загальної формули R COOH, де R є атом водню або С1-С4алкіл, додають до розчину калієвої солі телмісартану (VII) N N N N 20 OK O (VII) 2 2 в спирті формули R OH із вмістом води нижче ніж 2 %, де R є етил або метил. 2. Спосіб за пунктом 1, який відрізняється тим, що калієву сіль телмісартану одержують гідролізом алкілового естеру телмісартану загальної формули (VIII) N N N N OR O , (VIII) 4 UA 99140 C2 2 5 10 15 2 де R є метил або етил, гідроксидом калію в спирті формули R OH, де R є етил або метил. 3. Спосіб за пунктом 1, який відрізняється тим, що калієву сіль телмісартану одержують нейтралізацією телмісартану формули (І) гідроксидом калію. 4. Спосіб за пунктом 1, який відрізняється тим, що вміст одержаної калієвої солі карбонової 1 кислоти R COOH, виражений як масове співвідношення сіль/телмісартан під час кристалізації, становить 20-150 %. 5. Спосіб за пунктом 1, який відрізняється тим, що як карбонову кислоту використовують оцтову кислоту або мурашину кислоту. 6. Спосіб за пунктом 1, який відрізняється тим, що вміст води в системі є нижчим ніж 1 %. 7. Спосіб одержання кристалічної форми А телмісартану (І), який відрізняється тим, що естер телмісартану (VIII) нагрівають в метанолі із вмістом води нижче ніж 1 мас. % разом з гідроксидом калію при температурі кипіння протягом 12-48 годин, до розчину додають мурашину або оцтову кислоту і після охолодження відокремлюють кристалічний продукт форми А. 8. Спосіб за пунктом 7, який відрізняється тим, що телмісартан форми А кристалізують при температурі від -10 до +10 °С. 9. Спосіб за пунктом 7, який відрізняється тим, що співвідношення телмісартану, гідроксиду калію і мурашиної або оцтової кислоти вибирають так, щоб забезпечити одержання масового співвідношення калієвої солі вибраної органічної кислоти до одержаного телмісартану 1:2-6:5. Комп’ютерна верстка Д. Шеверун Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 5