Спосіб одержання n-(1-оксопентил)-n-[[2′-(1н-тетразол-5-іл)[1,1′-біфеніл]-4-іл]метил]-l-валіну (валзартану)

1. Спосіб одержання N-(1-оксопентил)-N-[[2'(1Н-тетразол-5-іл)[1,1'-біфеніл]-4-іл]метил]-Lваліну, відомого під міжнародною назвою валзартан, формули І (19) 1 3 81039 4 необов'язково ароматичний С6-С9 вуглеводень, або необов'язково С4-С8 етер. 7. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що як неполярний розчинник застосовують пентан, гексан, циклогексан, толуол або діетиловий ефір. 8. Сполука гідрохлорид бензилового естеру N-[(2'(1-трифенілметилтетразол-5-іл)біфеніл-4іл)метил]-(L)-валіну формули III Ph3C N N N N COOBz . HCl HN . (III) 9. Сполука за кристалічному п. 8, яка знаходиться у стані. Даний винахід стосується вдосконаленого способу одержання N-(1-оксопентил)-N-[[2'-(1Нтетразол-5-іл)[1,1'-біфеніл]-4-іл]метил]-L-валіну, відомого під міжнародною назвою (INN name) валзартан (valsartan) формули І. Даний медикамент належить до групи ліків антагоністів рецептора ангіотензину II, які допомагають регулювати високий кров'яний тиск. Валзартан (формула І) одержують відповідно до опублікованого патенту [US 5,399,578] з застосуванням наступних способів: Синтез починають з бромпохідного 1 та метилового естеру L-валіну (2), а ключовою стадією є утворення тетразольного кільця за допомогою трибутилстанілазиду. Згаданий патент США далі описує варіант цього способу з використанням бензилового естеру L-валіну, де бензильну групу видаляють за допомогою каталітичного гідрування. Недоліком наведених вище способів є застосування токсичного трибутилстанілазиду для формування тетразольного кільця та підвищені вимоги до безпеки для попередження вибуху азиду водню, який утворюється під час реакції. За Способом Б синтез починають з комерційно доступного 4-бромметил-2'-(1трифенілметилтетразол-5-іл)біфенілу (6). Недоліком цього способу є те, що всі проміжні сполуки крім сполуки 9 є олієподібними речовинами, які неможливо перекристалізувати. Тому кінцева сполука сильно забруднена і, як наслідок, потребує багатьох перекристалізацій, що призводить до відчутного зменшення виходу готового продукту. Точне відтворення процесу за [патентом США 5,399,578] є досить проблематичним. Описаний у Прикладі 55 Спосіб Б, за яким використовують вищезгадану вільну основу, не містить даних про вагові кількості на двох стадіях, а у випадку способу синтезу даної вільної основи (Приклад 55а), містить посилання на Приклад 57а, який взагалі не має ніякого відношення до цієї реакції. Більш того, в результаті синтезу, наведеного у цьому Прикладі одержують бензиловий естер а не сам валзартан. В результаті застосування процедури, розкритої у Прикладі 55, одержували валзартан з чистотою 85%, який багато разів перекристалізовували для досягнення необхідної чистоти, що відбивається на підвищенні кількості вихідних матеріалів та трудових витрат і приводить до збільшення видатків. Цей спосіб є практично непридатним для промислового застосування. Об'єктом даного винаходу є вдосконалений спосіб одержання Ν-(1-оксопентил)-Ν-[[2'-(1Ηтетразол-5-іл)[1,1'-біфеніл]-4-іл]метил]-L-валіну формули І, відомого під міжнародною назвою валзартан. Суть винаходу полягає у виділенні проміжного продукту 7 високої чистоти, який 5 використовують у вищенаведеному Способі Б у вигляді гідрохлориду. Детальний опис винаходу Бромпохідне 6, вихідна сполука за Способом Б, вступаючи у відповідну реакцію з бензиловим естером L-валіну перетворюється у продукт з чистотою тільки 80%. Результатом застосування такої проміжної сполуки, в свою чергу, буде забруднений валзартан, який потребує багатьох перекристалізацій, що відбивається на збільшенні виробничих витрат. Непросто синтезувати і гідрохлорид сполуки 7, оскільки у кислому середовищі трифенілметильна захисна група нестійка і при надлишку хлороводню, особливо при підвищеній температурі, відбувається її часткове відщеплення. У запропонованому нами способі сполуку формули III одержують підкисленням реакційної суміші хлорводневою кислотою після взаємодії сполуки 6 з бензиловим естером L-валіну в ацетонітрилі з наступною екстракцією гідрохлориду придатним розчинником, переважно, етилацетатом. Після промивання екстракту водою, в якій гідрохлорид III є повністю нерозчинним, одержують кристалічний продукт з чистотою біля 90% шляхом поступової дегідратації екстракту після додавання толуолу або іншого неполярного розчинника, переважно гексану. Гідрохлорид III також можна одержати перенесенням вільної основи в етилацетат або толуол та наступним додаванням еквіваленту хлорводневої кислоти, газоподібного хлороводню, або розчину хлороводню у будь-якому придатному розчиннику, переважно - метанолі. Більш детально даний винахід пояснюють наступні робочі приклади. Приклади, що ілюструють відмітні риси способу відповідно до винаходу, мають цілком ілюстративний характер і жодним чином не обмежують охоплення винаходу. Приклади Приклад 1 Гідрохлорид бензилового естеру N-[(2'-(1трифенілметилтетразол-5-іл)біфеніл-4-іл)метил](L)-валіну (III) 4-Бромметил-2'-(1-трифенілметилтетразол-5іл)біфеніл (5г, 9ммоль), 4-толуолсульфонат бензилового естеру L-валіну (3,4г, 9ммоль) та етилдіізопропіламін (3,8мл) кип'ятили в ацетонітрилі протягом 2 годин. Після охолодження суміш розводили етилацетатом (40мл), демінералізованою водою (20мл) та підкислювали хлорводневою кислотою до рН 1. Після розділення одержаних шарів, органічну фазу промивали водою (4x5мл) та після додавання 3мл толуолу випаровували, додавали етилацетат (10мл) при 40°С. Після додавання 2мл гексану одержували продукт у вигляді осаду; 4,62г (72%). Точка плавлення 107°С-111°С. Чистота продукту більше 90%. Приклад 2 81039 6 Гідрохлорид бензилового естеру N-[(2'-(1трифенілметилтетразол-5-іл)біфеніл-4-іл)метил](L)-валіну (III) 4-Бромметил-2'-(1-трифенілметилтетразол-5іл)біфеніл (5г, 9ммоль), 4-толуолсульфонат бензилового естеру L-валіну (3,4г, 9ммоль) та етилдіізопропіламін (3,8мл) кип'ятили в ацетонітрилі протягом 2 годин. Після охолодження ацетонітрил видаляли у вакуумному випарнику, одержану суміш розводили етилацетатом (20мл), промивали водою (2x5мл) та концентрували до об'єму 10мл. Після додавання еквіваленту концентрованої хлорводневої кислоти та охолодження до -15°С одержували продукт у вигляді осаду, 4,0г (62%). Точка плавлення 107°С111°С. Чистота продукту - більше 90%. Приклад 3 Гідрохлорид бензилового естеру N-[(2'-(1трифенілметилтетразол-5-іл)біфеніл-4-іл)метил](L)-валіну (III) 4-Бромметил-2'-(1-трифенілметилтетразол-5іл)біфеніл (5,29кг), 4-толуолсульфонат бензилового естеру L-валіну (3,6кг) та етилдіізопропіламін (4л) кип'ятили в ацетонітрилі (24л) протягом 2 годин. Після випаровування ацетонітрилу (ВЕРХ вільної основи: 79,7%) суміш розводили етилацетатом (24л), промивали демінералізованою водою (2x4л) та, після охолодження до 5°С, краплями додавали концентровану хлорводневу кислоту (0,83кг). Після відсмоктування та висушування, одержували 5,7кг (84 %) продукту. Точка плавлення 107оС-111°С, ВЕРХ 92%. Приклад 4 Бензиловий естер N-[(2'-(1 трифенілметилтетразол-5-іл)біфеніл-4-іл)метил]N-валерил-(L)-валіну Гідрохлорид бензилового естеру ^[(2'-(1трифенілметилтетразол-5-іл)біфеніл-4-іл)метил](L)-валіну (III) (625г) розчиняли в толуолі (2800мл) та додавали Ν,Ν-діізопропілетиламін (490мл) при 25°С. Після перемішування протягом 30 хвилин, розчин охолоджували до 4°С та додавали валерилхлорид (203г) при охолодженні до 4-10°С протягом 1,5 годин. Після ТШХ контролю за перебігом реакції, до реакційної суміші додавали 50мл води та продовжували перемішування ще протягом 30 хвилин вже без охолодження. Реакційну суміш відфільтровували, осад на фільтрі промивали толуолом (300мл) а одержаний розчин промивали водою (2x250мл). Після висушування за допомогою сульфату магнію (50г), розчин відфільтровували та випаровували з одержанням 800г олієподібної речовини темночервоного кольору. Приклад 5 Ν-(1-Oксопентил)-Ν-[[2'-(1 Н-тетразол-5іл)[1,1'-біфеніл]-4-іл]метил]-(L)-валін (валзартан) Бензиловий естер Ν-[(2'-(1трифенілметилтетразол-5-іл)біфеніл-4-іл)метил]N-валерил-(L)-валіну (660г) розчиняли при кипінні у метанолі (1400мл) і продовжували кип'ятити суміш протягом 8 годин. Після видалення трифенілметильної захисної групи, додавали Pd/C каталізатор (75г, 3%, 50% води) та пропускали у 7 реакційну суміш водень (1атм) при 40°С протягом 16 годин. Після перевірки проходження реакції за допомогою ТШХ, суміш відфільтровували та випаровували у вакуумі. Додавали ізопропанол (200мл) та демінералізовану воду (800мл), доводили рН розчину до 8 додаванням 10% КОН (1350мл) . Потім екстрагували толуолом (2х750мл), а до водної фази додавали етилацетат (1250мл), потім підкислювали 36% НСІ (200мл) до рН=1. Після відділення органічного шару, водну фазу ще раз екстрагували етилацетатом (600мл). Об'єднані органічні фази промивали демінералізованою водою (2х250мл) та випаровували при температурі водяної бані 50°С з азеотропною відгонкою води. Неочищений продукт розчиняли в етилацетаті (1200мл) при 50°С та протягом 2 годин краплями додавали до одержаного розчину циклогексан (2500мл), поки речовина не закристалізовувалась; після охолодження до 10°С її відсмоктували та висушували у вакуумі при 50°С з одержанням 250г (67%) валзартану; ВЕРХ 98,3%. 81039 8