Спосіб одержання 8-метил-8-азабіцикло (3,2,1) окт-3-илового ефіру індол-3-карбонової кислоти

Спосіб одержання 8-метил-8-азабіцикпо[3,2,1]окт-3-илового ефіру індол-3-карбонової кислоти. МПКБ С 07 Винахід відноситься до галузі органічної хімії та синтезу медичних препаратів. Конкретно, до способу одержання 8-метил-8-азабіцикло[3,2,1]окт-3илового ефіру індол-3-карбонової кислоти, формули І f-СНь гідрохлорид якого тропісетрону с субстанцією та застосовується як про-тивоблювотний засіб, ефективний блювоті, яка обумовлена при хіміотерапією противопухлинними препаратами [1]. Відомо спосіб одержання 8-метил-8-азабіцикло[3,2,1]окт-3-илового ефіру індол-3карбонової кислоти взаємодією розчину хлорангидриду індол-3-карбонової кислоти у середовищі абсолютного тетрагідрофурану (ТГФ) з літійовим алкоголятом М-метил-8-азабіцикло[3,2,1]октан-3-ол1у1 виготовленим з М-метил-8 азабіцикло[3,2,1]октан-3-о/іу (тропіну) та бутиллітію у гексані, при 20°С. Після розкладу реакційної суміші розчином вуглекислого натрію продукт реакції екстрагують дихлорметаном. Сирий продукт очищають колоночною хромотографісю та кристалізують із суміші дихлорметану - етилацетату. Вихід не наведено. Т.пл. 201-202 °С,Т.пл. гідрохлориду 283-285 °С (з розкл.) [2]. Недоліками відомого способу є : використання пожежновибуховонебезпечного бутиллітію; застосування дорогокоштовної індол-3-карбонової кислоти; велика витрата силікагелю для очистки цільової сполуки (250 г на 6,35 г та 4,8 г вихідних №метил-8-азабіцикло[3,2,1]октан-3-олу (тропіну) та хлорангидриду індол-3-карбонової кислоти відповідно). л В основу винаходу поставлено задачу створення способу одержання 8метил-8-азабіцикло[3,2,1]окт-3-илового ефіру індол-3-карбонової кислоти, позбавленого вказаних вище недоліків. Поставлена задача досягається тим, що З-метил-в-азабіциклоІЗ.г.ііокт-Зилового ефіру індол-3-карбонової кислоти одержують взаємодією N-метил-Вазабіцикло[3,2,1]октан-3-олу (III) (тропіну) та 3-трихлорацетиліндолу (II) у середовищі розчинників, які мають у складі кисень у присутності слідів їдких лугів. Реакція здійснюється нагріванням вихідних реагентів у середовищі розчинників, які мають у складі кисень (ТГФ, діоксан, диметиловий ефір етиленгликолю, диметиловий ефір диетиленгликолю та інші циклічні та нециклічні прості ефіри). Процес проходить за слідуючую схемою иж Механізм складається за галоформеного реакції схемою розпаду шляхом взаємодії алкоголяту тропіну з 3 трихлорацетиліндолом. Така реакція добре проходить при синтезі ефірів індол3-карбонової кислоти та різних первинних спиртів. Нами знайдено умови, при яких ця реакція з успіхом протікає з вторинними спиртами, представником якого є М метил-8-азабіцикло [3,2,1] октан-3-о (тропін). Приклад 1. У 250 мл 1,4-діоксану розчиняють 26,6 г (0.1 молю) 3трихлорацетиліндолу та 21,1 г (0,15 молю) безводного Н-метил-8-азабі цикло[3,2,1]октан-3-олу( потім додають дві краплі концентрованого водного розчину їдкого калію та нагрівають реакційну суміш до кипіння. Протягом часу відганяють 25-35 мл розчинника, після чого продовжують нагрівати до кипіння протягом 24 годин (контроль за ходом та закінченням реакції визначають за допомогою тонкошарової хроматографії на пластинках Silyfol, елюент хлороформ). Розчинник відганяють при зниженому тиску (25-30 мм рт. ст.). До охолодженого залишку приливають 50 мл ефіру, перемішують, фільтрують 8 метил-8-азабіцикло[3,2,1]окт-3-илового ефіру індол-3-карбонової кислоти. Одержують 19,9 г (70%) цільового продукту (І). Т.пл. 203 °С (із ацетону). Аналогічні результати одержані при в икор йотуванні як розчинника диметилового ефіру диетиленгліколю, диметилового ефіру етиленгликолю та діоксану. Приклад 2. 2,8 г (0,01 молю) 8-метил-8-азаСІцикло[3,2И]окт-3-илового ефіру індол-3-карбонової кислоти розчиняють у 20 мл ацетону та приливають насичений метанольний розчин водню хлористого до слабої кислої реакції. Одержану суміш приливають до 70 мл диетилового ефіру. Через 1 годину виділений осадок відфільтровують, промивають 20 мл диетилового ефіру. Одержують 2,88 г (90%) гідрохлориду 8-метил-8-азабіцикло[3,2,1]окт-3-илового ефіру індол-3-карбонової кислоти, Т.пл. 282-284 °С (з розкл.). Винахід, що заявляється має слідуючі переваги перед прототипом: М не вимагається застосування пожежновибуховонебезпечного бути л літію; не вимагається трудомісткої очистки продукту; вихідний 3-трихлорацетиліндол є доступною хімічною сполукою, яку одержують у одну стадію з індолу та хлорангідриду трихлороцтової кислоти з виходом 71 % [3]. Джерела інформації 1. Машковский МД. Лекарственные препараты. М.:Медицина, 1993. - Ч. 1.-235 с 2. Патент № 4789673 США, МКИ4 А 61 К 31/46. Heterocyctyc carboxylic acid amides and esters. / Peter Donatsch (Switzerland), Gunter Engel (Germany), Bruno Hugl (Switzerland). - № 119360; Заяв. 10.11.1987; Опубл. 6.12.1988; НКИ 546/112. Юс. 3. Bergmann I. The Reaction of N-АсуІруггаЧліщг Salts with indoie. - J.Heterosycl. Chem. -1970. Vol. 7, № 5. -P. 1071-1071,