Заміщені похідні індазолу, активні як інгібітори кінази

Реферат: Винахід стосується заміщених похідних індазолу формули (І) і їх фармацевтично прийнятних солей, способу їх одержання і фармацевтичних композицій, що їх містять. Сполуки за винаходом можуть бути використані у лікуванні захворювань, пов'язаних з аномальною активністю протеїнкінази, таких як рак. UA 99141 C2 (12) UA 99141 C2 UA 99141 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід стосується деяких заміщених сполук індазолу, які модулюють активність протеїнкіназ. Сполуки відповідно до даного винаходу тому можуть бути використані у лікуванні захворювань, викликаних розрегульованою активністю протеїнкінази. Даний винахід також стосується способів одержання цих сполук, фармацевтичних композицій, що включають ці сполуки, і способів лікування захворювань з використанням фармацевтичних композицій, що включають ці сполуки. Неправильне функціонування протеїнкіназ (PK) є ознакою численних захворювань. Множина онкогенів і протоонкогенів, що беруть участь у розвитку раку у людини, кодує PK. Збільшені активності PK також беруть участь у багатьох доброякісних захворюваннях, таких як доброякісна гіперплазія передміхурової залози, сімейний аденоматоз, поліпоз, нейрофіброматоз, псоріаз, проліферація гладком'язових клітин судин, пов'язана з атеросклерозом, легеневий фіброз, артрит, гломерулонефрит і постопераційний стеноз і рестеноз. PK також беруть участь у механізмі запальних станів та у розмноженні вірусів і паразитів. PK можуть також відігравати головну роль у патогенезі і розвитку нейродегенеративних порушень. Як загальне посилання стосовно неправильного функціонування або порушень регуляції PK див., наприклад, Current Opinion in Chemical Biology 1999, 3, 459-465. Підгрупу PK складає група мембранних рецепторів з властивою активністю протеїн-тирозин кінази (RPTK). Після зв'язування факторів росту, RPTK стають активованими і фосфорилують себе і ряд субстратів у цитоплазмі. Через цей механізм вони можуть здійснювати внутрішньоклітинну трансдукцію сигналів для проліферації, диференціювання або інших біологічних змін. Структурні аномалії, суперекспресія і активація RTPK часто спостерігаються при пухлинах людини, що дозволяє припустити, що конститутивна ініціація трансдукції сигналу, що приводить до проліферації клітин, може привести до злоякісної трансформації. Кіназа анапластичної лімфоми (ALK) є рецептором тирозинкінази, що належить до підсімейства інсулінового рецептора RTK: ген ALK розташований на хромосомі 2 і експресується головним чином у нейрональних клітинах, особливо у ході розвитку. Ген ALK бере участь у збалансованій транслокації хромосом з геном Нуклеофосміну (NPM) на хромосомі 5 у великій підгрупі Анапластичних Великоклітинних Лімфом (ALCL). В ALK+ALCL, у результаті транслокації, убіквітарний промотор NPM викликає ектопічну експресію злитого білка, в якій група NPM димеризується, а домен ALK кінази піддається аутофосфорилуванню і стає конститутивно активним. Множина даних з літератури демонструє, що злитий білок NPM-ALK має високий онкогенний потенціал і його ектопічна експресія відповідальна за клітинну трансформацію. Крім того, конститутивна експресія людського NPM-ALK у Т-лімфоцитах миші є достатньою для розвитку лімфоїдної неоплазії у трансгенних тварин з коротким періодом латентності. ALCL являє собою визначене захворювання, що характеризується поверхневою експресією антигену CD30 (Ki-1), і складає 2 % неходжкінських лімфом у дорослих і 13 % у педіатрії, переважно уражуючи молодих пацієнтів чоловічої статі. ALK+ALCL складає 70 % від всіх ALCL і є агресивним захворюванням з системними симптомами і частими позавузловими ураженнями (кістковий мозок, шкіра, кістка, м'які тканини). Було виявлено, що приблизно 15-20 % ALK-експресуючих ALCL несуть іншу хромосомну транслокацію, що включає ендоплазматичну частину ALK, з різними N-кінцевими групами, які всі приводять до конститутивної активації домену ALK кінази. Крім того, було виявлено, що лінії клітин, які походять від солідних пухлин ектодермального походження, таких як меланоми, рак молочної залози, а також нейробластоми, гліобластоми, саркоми Юїнга, ретинобластоми, експресують рецептор ALK. На закінчення, протидія сигнальному шляху ALK, ймовірно, являє собою особливий і ефективний спосіб блокувати проліферацію пухлинних клітин при ALCL і можливо при інших показаннях. Рецептор інсуліноподібного фактора росту 1 (IGF-1R, IGF1R) також є членом підсімейства інсулінових рецепторів RTK. Існує декілька ліній даних, які дозволяють припустити, що передача сигналів IGF-1R може сприяти онкогенезу, і що протидія функції IGF-1R являє собою діючий терапевтичний вибір при лікуванні раку. Стосовно короткого огляду IGF і передачі сигналів IGF-1R, фізіологічної функції і докладного опису даних, що підтверджують участь цієї системи у розвитку раку у людини, які коротко представлені вище, а також стосовно інших патологій, читач може звернутися до множини оглядів з цієї теми і посилань, що містяться у них, наприклад, Baserga R.et al, Biochim Biophys Acta vol. 1332, pages F105-F126, 1997; Khandwala H.M. et al, Endocr Rev vol. 21, pages 215-44, 2000; Le Roith D. et al, Endocr Rev vol. 22, pages 53-74, 2001; Valentinis B. et al, Mol Pathol 1 UA 99141 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 vol. 54, pages 133-7, 2001; Wang Y. et al, Curr Cancer Drug Targets vol. 2, pages 191-207, 2002; Laron, Z. J Clin Endocrinol Metab vol. 89, pages 1031-1044, 2004; Hofmann F et al, Drug Discov Today vol. 10, pages 1041-7, 2005. Похідні 3-аміно і 3-ациламіно індазолу для лікування нейродегенеративних захворювань, цереброваскулярних порушень, ожиріння, серцево-судинних захворювань і раку розкриті у WO2006003276, WO2004022544 і WO2003078403 на ім'я Aventis Pharma SA. Похідні індазоліламіду для лікування діабету, нейродегенеративних станів, таких як хвороба Альцгеймера і хвороба Паркінсона, розкриті у WO2003051847 на ім'я SmithKline Beecham P.L.C. Похідні індазолу для лікування пухлинного захворювання, вірусного захворювання, імуносупресії при трансплантації, муковісцидозу і захворювань, пов'язаних з ангіогенезом, розкриті у WO2008003396 на ім'я Merck GMBH. Незважаючи на ці відкриття, все ще існує потреба у більш ефективних діючих початках для лікування таких захворювань. Автори винаходу у наш час виявили, що ряд індазолів являє собою потужні інгібітори протеїнкінази і таким чином може бути використаний у протираковій терапії. Відповідно, перший об'єкт даного винаходу стосується заміщеної сполуки індазолу, представленої формулою (I): , в якій: X означає -CH2-, -CH(OH)-, -CH(OR")- або -C(R'R’’)-, причому: R" означає, у випадку необхідності, додатково заміщений прямий або розгалужений C 1-C6 алкіл, і R’’ означає водень або, у випадку необхідності, додатково заміщений прямий або розгалужений C1-C6 алкіл; Ar означає арил або гетероарил, у випадку необхідності заміщений одним або більше замісниками, незалежно вибраними з галогену, C2-C6 алкенілу, C2-C6 алкінілу, ціано, нітро, NHCOR4, COR4, NR5R6, NR5COR4, OR7, SR7, SOR10, SO2R10, NHSOR10, NHSO2R10, R8R9NC1-C6 алкілу, R8O-C1-C6 алкілу, у випадку необхідності додатково заміщеного прямого або розгалуженого C1-C6 алкілу, C3-C6 циклоалкілу, гетероциклілу, арилу і гетероарилу, причому: R4 означає водень, C2-C6 алкеніл, C2-C6 алкініл, NR5R6, OR7, SR7, R8R9N-C1-C6 алкіл, R8OC1-C6 алкіл, у випадку необхідності додатково заміщений прямий або розгалужений C 1-C6 алкіл, C3-C6 циклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил; R5 і R6 незалежно означають водень, C2-C6 алкеніл, C2-C6 алкініл, R8R9N-C2-C6 алкіл, R8OC2-C6 алкіл, у випадку необхідності додатково заміщений прямий або розгалужений C 1-C6 алкіл, C3-C6 циклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил, або R5 і R6, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати, у випадку необхідності, заміщений гетероцикліл; R7 означає водень, C2-C6 алкеніл, C2-C6 алкініл, COR4, SOR10, SO2R10, R8R9N-C2-C6 алкіл, R8O-C2-C6 алкіл, у випадку необхідності додатково заміщений прямий або розгалужений C 1-C6 алкіл, C3-C6 циклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил, причому R4 має значення, визначені вище; R8 і R9 незалежно означають водень, C2-C6 алкеніл, C2-C6 алкініл, COR4, у випадку необхідності додатково заміщений прямий або розгалужений C 1-C6 алкіл, C3-C6 циклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил, або R8 і R9, разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати, у випадку необхідності, заміщений гетероцикліл, причому R4 має значення, визначені вище; R10 означає водень, C2-C6 алкеніл, C2-C6 алкініл, NR5R6, OR7, R8R9N-C1-C6 алкіл, R8O-C1C6 алкіл, у випадку необхідності додатково заміщений прямий або розгалужений C 1-C6 алкіл, C3C6 циклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил, причому R5, R6, R7, R8 і R9 мають значення, визначені вище; R означає, у випадку необхідності, заміщений прямий або розгалужений C1-C6 алкіл, C3-C6 циклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил; 2 UA 99141 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 R1, R2 і R3 незалежно означають водень, галоген, нітро, у випадку необхідності заміщений прямий або розгалужений C1-C6 алкіл, NR5R6 або OR7, причому R5, R6 і R7 мають значення, визначені вище; або її ізомерів, таутомерів, проліків або фармацевтично прийнятної солі. Даний винахід також стосується способів синтезу заміщених індазольних похідних формули (I), одержуваних способом, що складається зі стандартних синтетичних перетворень. Даний винахід також стосується способу лікування захворювань, викликаних і/або пов'язаних з розрегульованою активністю протеїнкінази, зокрема, сімейства PLK, протеїнкінази C у різних ізоформах, Met, PAK-4, PAK-5, ZC-1, STLK-2, DDR-2, Aurora 1, Aurora 2, Bub-1, Chk1, Chk2, HER2, raf1, MEK1, MAPK, EGF-R, PDGF-R, FGF-R, FLT3, JAK2, IGF-R, ALK, PI3K, weel кінази, Src, Ab1, Akt, MAPK, ILK, MK-2, IKK-2, Cdc7, Nek, сімейства кінази Cdk/циклін, більш переважно, і активністю Aurora 2, IGF-1R і ALK, і ще більш переважно активністю ALK, що включає введення ссавцеві ефективної кількості заміщеної сполуки індазолу, представленої формулою (I), як визначено вище. Переважний спосіб відповідно до даного винаходу являє собою спосіб лікування захворювання, викликаного і/або пов'язаного з розрегульованою активністю протеїнкінази, вибраного з групи, що складається з раку і проліферативних порушень. Інший переважний спосіб відповідно до даного винаходу являє собою спосіб лікування визначених типів раку, включаючи карциному, плоскоклітинний рак, гематопоетичні пухлини мієлоїдного або лімфоїдного походження, пухлини мезенхімального походження, пухлини центральної і периферичної нервової системи, меланому, семіному, тератокарциному, остеосаркому, пігментну ксеродерму, кератокантоми, фолікулярний рак щитовидної залози і саркому Капоші. Інший переважний спосіб відповідно до даного винаходу являє собою спосіб лікування визначених типів раку, таких як, але не обмежуючись ними, рак молочної залози, рак легені, рак ободової і прямої кишки, рак передміхурової залози, рак яєчника, рак ендометрію, рак шлунку, світлоклітинний рак нирки, увеальна меланома, множинна мієлома, рабдоміосаркома, саркома Юїнга, саркома Капоші і медулобластома. Інший переважний спосіб відповідно до даного винаходу являє собою спосіб лікування ALK+ Анапластичних Великоклітинних Лімфом (ALCL) і можливо інших показань, в яких може відігравати роль активність ALK, таких як нейробластома, рабдоміосаркома, гліобластома, запальна міофібробластична пухлина і деякі меланоми, види раку молочної залози, саркоми Юїнга, ретинобластоми і види недрібноклітинного раку легені (NSCLC). Інший переважний спосіб відповідно до даного винаходу являє собою спосіб лікування проліферативних порушень, таких як, але не обмежуючись ними, доброякісна гіперплазія передміхурової залози, сімейний аденоматоз, поліпоз, нейрофіброматоз, псоріаз, атеросклероз, і станів, в яких бере участь проліферація гладком'язових клітин судин або утворення неоінтими, таких як рестеноз після пластичної операції на судинах або хірургії, легеневий фіброз, артрит, гломерулонефрит, ретинопатія, включаючи дрифтери і ретинопатії немовлят, і вікова дегенерація жовтої плями, захворювання судинного трансплантату, таке як після трансплантації судини або органу, акромегалія і порушення, вторинні стосовно акромегалії, а також інші гіпертрофічні стани, в яких бере участь передача сигналів IGF/IGF-1R, такі як фіброзне захворювання легені, патології, пов'язані з хронічним або гострим окисним стресом, або індуковане гіпероксією ушкодження тканини, і метаболічні порушення, в яких беруть участь підвищені рівні IGF або активність IGF-1R, такі як ожиріння. Крім того, спосіб відповідно до даного винаходу також забезпечує інгібування ангіогенезу і метастазування пухлини. В іншому переважному варіанті здійснення спосіб відповідно до даного винаходу додатково включає застосування до ссавця променевої терапії або хіміотерапії у комбінації щонайменше з одним цитостатичним або цитотоксичним засобом. Крім того, винахід стосується способу інгібування активності білка ALK, що включає контактування зазначеного білка з ефективною кількістю сполуки формули (I). Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції, що включає одну або більше сполук формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний ексципієнт, носій або розріджувач. Даний винахід також стосується фармацевтичної композиції, що включає сполуку формули (I) у комбінації з одним або більше хіміотерапевтичними засобами або променевою терапією. Такі засоби можуть включати, але не обмежені ними, антигормональні засоби, такі як антиестрогени, антиандрогени та інгібітори ароматази, інгібітори топоізомерази I, інгібітори топоізомерази II, агенти, що націлюють мікротрубочки, засоби на основі платини, алкілувальні 3 UA 99141 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 агенти, ДНК-ушкоджуючі або вбудовуючі агенти, протипухлинні антиметаболіти, інші інгібітори кінази, інші антиангіогенні засоби, інгібітори кінезинів, терапевтичні моноклональні антитіла, інгібітори mTOR, інгібітори гістон деацетилази, інгібітори фарнезилтрансферази та інгібітори відповіді на гіпоксію. Додатково, винахід стосується продукту або набору, що включає сполуку формули (I) або її фармацевтично прийнятну сіль, як визначено вище, або такі, що містять її, фармацевтичні композиції і один або більше хіміотерапевтичних засобів, як комбінований препарат для одночасного, роздільного або послідовного застосування у протираковій терапії. У ще одному аспекті винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, як визначено вище, для застосування як лікарського засобу. Крім того, винахід стосується застосування сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, як визначено вище, в одержанні лікарського засобу з протипухлинною активністю. Нарешті, винахід стосується сполуки формули (I) або її фармацевтично прийнятної солі, як визначено вище, для застосування у способі лікування раку. Сполуки формули (I) можуть мати один або більше асиметричних центрів і можуть тому існувати як індивідуальні оптичні ізомери або рацемічні суміші. Відповідно, всі можливі ізомери, і їх суміші, сполук формули (I) знаходяться у межах даного винаходу. Похідні сполук формули (I), одержувані у результаті метаболізму в організмі ссавця, і фармацевтично прийнятні біо-попередники (інакше називані проліками) сполук формули (I) також знаходяться у межах даного винаходу. На додаток до вказаного вище, як відомо фахівцеві, незаміщений азот на піразольному кільці сполук формули (I) швидко зрівноважується у розчині, утворюючи суміш таутомерів, як зображено нижче: , де X, Ar, R, R1, R2 і R3 мають значення, визначені вище. Відповідно, у даному винаході, якщо для сполук формули (I) позначений тільки один таутомер, інший таутомер (IA) також знаходиться у межах даного винаходу, якщо спеціально не зазначено інше. Використовувані тут загальні терміни, якщо не зазначено інше, мають значення, наведені нижче. Термін "прямий або розгалужений C1-C6 алкіл" стосується насиченого аліфатичного вуглеводневого радикала, включаючи групи з прямим ланцюгом і розгалуженим ланцюгом, що містять від 1 до 6 атомів вуглецю, наприклад, метил, етил, пропіл, 2-пропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, пентил і т.п. Алкільна група може бути заміщена або незаміщена. Коли вона заміщена, групи замісників переважно нараховують від однієї до трьох, незалежно вибраних з групи, що складається з галогену, C2-C6 алкенілу, C2-C6 алкінілу, ціано, нітро, NHCOR4, COR4, NR5R6, NR5COR4, OR7, SR7, SOR10, SO2R10, NHSOR10, NHSO2R10, R8R9N-C1-C6 алкілу, R8O-C1-C6 алкілу, у випадку необхідності додатково заміщеного C 3-C6 циклоалкілу, гетероциклілу і арилу, причому R4, R5, R6, R7, R8, R9 і R10 мають значення, визначені вище. Термін "C3-C6 циклоалкіл" стосується 3-6-членного повністю вуглецевого моноциклічного кільця, що може містити один або більше подвійних зв'язків, але не має повністю кон'югованої -електронної системи. Прикладами циклоалкільних груп, без обмеження, є циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклопентеніл, циклогексил, циклогексеніл і циклогексадієніл. Циклоалкільна група може бути заміщена або незаміщена. Коли вона заміщена, групи замісників нараховують переважно один або два замісники, незалежно вибрані з групи, що складається з галогену, C2-C6 алкенілу, C2-C6 алкінілу, ціано, нітро, NHCOR4, COR4, NR5R6, NR5COR4, OR7, SR7, SOR10, SO2R10, NHSOR10, NHSO2R10, R8R9N-C1-C6 алкілу, R8O-C1-C6 алкілу, у випадку необхідності додатково заміщеного прямого або розгалуженого C 1-C6 алкілу, 4 UA 99141 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 C3-C6 циклоалкілу, гетероциклілу і арилу, причому R4, R5, R6, R7, R8, R9 і R10 мають значення, визначені вище. Термін "гетероцикліл" стосується 3-7-членного, насиченого або частково ненасиченого карбоциклічного кільця, де один або більше атомів вуглецю замінені гетероатомами, такими як азот, кисень і сірка. Необмежувальними прикладами гетероциклільних груп є, наприклад, оксираніл, азиридиніл, оксетаніл, азетидиніл, тетрагідрофураніл, дигідрофураніл, тетрагідротіофеніл, дигідротіофеніл, піролідиніл, дигідропіроліл, піраніл, дигідропіраніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперидиніл, піразолініл, ізоксазолідиніл, ізоксазолініл, тіазолідиніл, тіазолініл, ізотіазолініл, діоксаніл, піперазиніл, морфолініл, тіоморфолініл, екзаметиленімініл, гомопіперазиніл і т.п. Гетероциклільна група може бути заміщена або незаміщена. Якщо вона заміщена, групи замісників нараховують переважно один або два замісники, незалежно вибрані з групи, що складається з галогену, C 2-C6 алкенілу, C2-C6 алкінілу, ціано, нітро, NHCOR4, COR4, NR5R6, NR5COR4, OR7, SR7, SOR10, SO 2R10, NHSOR10, NHSO2R10, R8R9N-C1-C6 алкілу, R8O-C1-C6 алкілу, у випадку необхідності додатково заміщеного прямого або розгалуженого C1-C6 алкілу, C3-C6 циклоалкілу, гетероциклілу і арилу, причому R4, R5, R6, R7, R8, R9 і R10 мають значення, визначені вище. Термін "арил" стосується моно-, бі- або полікарбоциклічного вуглеводню, що включає від 1 до 4 кільцевих систем, у випадку необхідності додатково конденсованих або зв'язаних одна з одною простими зв'язками, в якому щонайменше одне з карбоциклічних кілець є "ароматичним", причому термін "ароматичний" стосується системи повністю спряжених пі-електронних зв'язків. Необмежувальними прикладами таких арильних груп є феніл, α- або β-нафтил або біфеніл. Термін "гетероарил" стосується ароматичних гетероциклічних кілець, звичайно 5-7-членних гетероциклів, що мають від 1 до 3 гетероатомів, вибраних з N, O або S; гетероарильне кільце може бути, у випадку необхідності, додатково конденсоване або зв'язане з ароматичними і неароматичними карбоциклічними і гетероциклічними кільцями. Необмежувальними прикладами таких гетероарильних груп є, наприклад, піридил, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, індоліл, імідазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, піроліл, феніл-піроліл, фурил, фенілфурил, оксазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, тієніл, бензотієніл, ізоіндолініл, бензоімідазоліл, хінолініл, ізохінолініл, 1,2,3-триазоліл, 1-феніл-1,2,3-триазоліл, 2,3-дигідроіндоліл, 2,3дигідробензофураніл, 2,3-дигідробензотіофеніл; бензопіраніл, 2,3-дигідробензоксазиніл, 2,3дигідрохіноксалініл і т.п. Арильні і гетероарильні групи можуть бути заміщені одним або більше, переважно одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з галогену, C2-C6 алкенілу, C2-C6 алкінілу, ціано, нітро, NHCOR4, COR4, NR5R6, NR5COR4, OR7, SR7, SOR10, SO 2R10, NHSOR10, NHSO2R10, R8R9N-C1-C6 алкілу, R8O-C1-C6 алкілу, у випадку необхідності додатково заміщеного прямого або розгалуженого C1-C6 алкілу, C3-C6 циклоалкілу, гетероциклілу і арилу, причому R4, R5, R6, R7, R8, R9 і R10 мають значення, визначені вище. Термін "галоген" означає фтор, хлор, бром або йод. Термін "C2-C6 алкеніл" означає аліфатичний C2-C6 вуглеводневий ланцюг, який містить щонайменше один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок і який може бути прямим або розгалуженим. Репрезентативні приклади включають, але не обмежені ними, етеніл, 1-пропеніл, 2пропеніл, 1- або 2-бутеніл і т.п. Термін "C2-C6 алкініл" означає аліфатичний C2-C6 вуглеводневий ланцюг, який містить щонайменше один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок і який може бути прямим або розгалуженим. Репрезентативні приклади включають, але не обмежені ними, етиніл, 1-пропініл, 2-пропініл, 1- або 2-бутиніл і т.п. Термін "ціано" означає залишок -CN. Термін "нітро" означає групу -NO2. Термін "фармацевтично прийнятна сіль" сполук формули (I) стосується солей, які зберігають біологічну ефективність і властивості батьківської сполуки. Такі солі включають солі приєднання з неорганічними кислотами, такими як хлористоводнева, бромистоводнева, азотна, фосфорна, сірчана, хлорна кислота і т.п., або з органічними кислотами, такими як оцтова, трифтороцтова, пропіонова, гліколева, молочна, (D) або (L) яблучна, малеїнова, метансульфонова, етансульфонова, бензойна, п-толуолсульфонова, саліцилова, корична, мигдалева, винна, лимонна, бурштинова, малонова кислота і т.п.; солі, що утворюються, коли кислотний протон, який є присутнім у сполуці формули (I), заміняють іоном металу, наприклад, іоном лужного металу, такого як натрій або калій, або іоном лужноземельного металу, такого як кальцій або магній, або він координує з органічною основою, такою як етаноламін, діетаноламін, 5 UA 99141 C2 триетаноламін, трометамін, N-метилглюкамін і т.п. Сполуки формули (I), в якій X означає -CH2-, представлені загальною формулою (IA): . Сполуки формули (I), в якій X означає -CH(OH)-, представлені загальною формулою (IB): 5 . Сполуки формули (I), в якій X означає -CH(OR")-, представлені загальною формулою (IС): . Сполуки формули (I), в якій X означає -C(R'R’’)-, представлені загальною формулою (ID): 10 15 20 . Переважним класом сполук формули (I) є сполуки, в яких: X означає -CH2-, -CH(OH)-, -CH(OR")- або -C(R'R’’)-, де R" означає C1-C3 алкіл, і R’’ означає водень або C1-C3 алкіл; R означає, у випадку необхідності, заміщений C3-C6 циклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил, і R1, R2 і R3 незалежно означають водень, галоген або гідрокси. Іншим переважним класом сполук формули (I) є сполуки, в яких: X означає -CH2-, -CH(OH)-, -CH(OR")- або -C(R'R’’)-, де R" означає метил, і R’’ означає водень або метил, і R1, R2 і R3 означають водень. Іншим переважним класом сполук формули (I) є сполуки, в яких: R означає, у випадку необхідності, заміщений арил або гетероарил. 6 UA 99141 C2 Більш переважним класом сполук формули (I) є сполуки, в яких: Ar означає групу формули: 5 10 , в якій Ra, Rb і Rc незалежно означають водень, галоген, C2-C6 алкеніл, C2-C6 алкініл, ціано, нітро, NHCOR4, COR4, NR5R6, NR5COR4, OR7, SR7, SOR10, SO2R10, NHSOR10, NHSO2R10, R8R9N-С1-C6 алкіл, R8O-C1-C6 алкіл, у випадку необхідності додатково заміщений прямий або розгалужений C1-C6 алкіл, C3-C6 циклоалкіл, гетероцикліл, арил або гетероарил, причому R4, R5, R6, R7, R8, R9 і R10 мають значення, визначені вище, і R означає, у випадку необхідності, заміщений арил. Іншим більш переважним класом сполук формули (I) є сполуки, в яких: Ar означає групу формули: , 15 20 25 30 35 в якій Ra і Rb мають значення, визначені вище. Найбільш переважним класом сполук формули (I) є сполуки, в яких: Ar означає групу формули: , в якій Ra означає водень, галоген, нітро, NHCOR4 або NR5R6, і Rb означає водень, нітро, NR5R6, OR7 або R8R9N-C1-C6 алкіл, причому R4, R5, R6, R7, R8 і R9 мають значення, визначені вище. Конкретні сполуки за винаходом зазначені нижче: 1. N-(5-бензил-1Н-індазол-3-іл)-4-(4-метил-піперазин-1-іл)-бензамід; 2. N-[5-(3-фтор-бензил)-1Н-індазол-3-іл]-4-(4-метил-піперазин-1-іл)-бензамід; 3. N-[5-(2,5-дифтор-бензил)-1Н-індазол-3-іл]-4-(4-метил-піперазин-1-іл)бензамід; 4. N-[5-(3,5-дифтор-бензил)-1Н-індазол-3-іл]-4-(4-метил-піперазин-1-іл)бензамід; 5. N-[5-(3-фтор-бензил)-1Н-індазол-3-іл]-4-(4-метил-піперазин-1-іл)-2-нітробензамід; 6. N-[5-(3,5-дифтор-бензил)-1Н-індазол-3-іл]-4-(4-метил-піперазин-1-іл)-2-нітро-бензамід; 7. 2-аміно-N-[5-(3-фтор-бензил)-1Н-індазол-3-іл]-4-(4-метил-піперазин-1-іл)-бензамід; 8. 2-аміно-N-[5-(3,5-дифтор-бензил)-1H-індазол-3-іл]-4-(4-метил-піперазин-1-іл)-бензамід; 9. N-[5-(3-фтор-бензил)-1Н-індазол-3-іл]-4-(4-метил-піперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-піран-4іламіно)-бензамід; 10. N-[5-(2,5-дифтор-бензил)-1Н-індазол-3-іл]-4-(4-метил-піперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-піран4-іламіно)-бензамід; 11. N-[5-(3,5-дифтор-бензил)-1Н-індазол-3-іл]-4-(4-метил-піперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-піран4-іламіно)-бензамід; 12. N-[5-(3-фтор-бензил)-1Н-індазол-3-іл]-4-(4-метил-піперазин-1-іл)-2-(1-метил-піперидин-4іламіно)-бензамід; 13. N-[5-(3,5-дифтор-бензил)-1Н-індазол-3-іл]-4-(4-метил-піперазин-1-іл)-2-(1-метилпіперидин-4-іламіно)-бензамід; 7 UA 99141 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 14. N-[5-(3-фтор-бензил)-1Н-індазол-3-іл]-2-(2-метокси-1-метоксиметил-етиламіно)-4-(4метил-піперазин-1-іл)-бензамід; 15. N-[5-(2,5-дифтор-бензил)-1Н-індазол-3-іл]-2-(2-метокси-1-метокси-метил-етиламіно)-4-(4метил-піперазин-1-іл)-бензамід; 16. N-[5-(3,5-дифтор-бензил)-1Н-індазол-3-іл]-2-(2-метокси-1-метокси-метил-етиламіно)-4-(4метил-піперазин-1-іл)-бензамід; 17. 2-циклогексиламіно-N-[5-(3-фтор-бензил)-1Н-індазол-3-іл]-4-(4-метил-піперазин-1-іл)бензамід; 18. 2-циклогексиламіно-N-[5-(3,5-дифтор-бензил)-1Н-індазол-3-іл]-4-(4-метил-піперазин-1іл)-бензамід; 19. N-[5-(3-фтор-бензил)-1Н-індазол-3-іл]-2-(4-гідрокси-циклогексиламіно)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-бензамід; 20. N-[5-(3,5-дифтор-бензил)-1Н-індазол-3-іл]-2-(4-гідрокси-циклогексиламіно)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-бензамід; 21. N-[5-(3-фтор-бензил)-1Н-індазол-3-іл]-2-ізобутиламіно-4-(4-метил-піперазин-1-іл)бензамід; 22. N-[5-(3,5-дифтор-бензил)-1Н-індазол-3-іл]-2-ізобутиламіно-4-(4-метил-піперазин-1-іл)бензамід; 23. 2-бензиламіно-N-[5-(3-фтор-бензил)-1Н-індазол-3-іл]-4-(4-метил-піперазин-1-іл)бензамід; 24. 2-бензиламіно-N-[5-(3,5-дифтор-бензил)-1Н-індазол-3-іл]-4-(4-метил-піперазин-1-іл)бензамід; 25. N-[5-(3-фтор-бензил)-1Н-індазол-3-іл]-2-(2-метоксі-етиламіно)-4-(4-метил-піперазин-1-іл)бензамід; 26. N-[5-(3,5-дифтор-бензил)-1Н-індазол-3-іл]-2-(2-метоксі-етиламіно)-4-(4-метил-піперазин1-іл)-бензамід; 27. N-[5-(3-фтор-бензил)-1Н-індазол-3-іл]-2-(2-метокси-1-метил-етиламіно)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-бензамід; 28. N-[5-(3,5-дифтор-бензил)-1Н-індазол-3-іл]-2-(2-метокси-1-метил-етиламіно)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-бензамід; 29. N-[5-(3-фтор-бензил)-1Н-індазол-3-іл]-2-((S)-2-метокси-1-метил-етиламіно)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-бензамід; 30. N-[5-(3,5-дифтор-бензил)-1Н-індазол-3-іл]-2-((S)-2-метокси-1-метил-етиламіно)-4-(4метил-піперазин-1-іл)-бензамід; 31. N-[5-(3-фтор-бензил)-1Н-індазол-3-іл]-2-((R)-2-метокси-1-метил-етиламіно)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-бензамід; 32. N-[5-(3,5-дифтор-бензил)-1Н-індазол-3-іл]-2-((R)-2-метокси-1-метил-етиламіно)-4-(4метил-піперазин-1-іл)-бензамід; 33. N-[5-(3-фтор-бензил)-1Н-індазол-3-іл]-2-(2-метокси-1,1-диметил-етиламіно)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-бензамід; 34. N-[5-(3,5-дифтор-бензил)-1Н-індазол-3-іл]-2-(2-метокси-1,1-диметил-етиламіно)-4-(4метил-піперазин-1-іл)-бензамід; 35. N-[5-(3-фтор-бензил)-1Н-індазол-3-іл]-2-(3-метокси-пропіламіно)-4-(4-метил-піперазин-1іл)-бензамід; 36. N-[5-(3,5-дифтор-бензил)-1Н-індазол-3-іл]-2-(3-метокси-пропіламіно)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-бензамід; 37. N-[5-(3-фтор-бензил)-1Н-індазол-3-іл]-2-(2-фтор-етиламіно)-4-(4-метил-піперазин-1-іл)бензамід; 38. N-[5-(3,5-дифтор-бензил)-1Н-індазол-3-іл]-2-(2-фтор-етиламіно)-4-(4-метил-піперазин-1іл)-бензамід; 39. N-[5-(3-фтор-бензил)-1Н-індазол-3-іл]-2-(3-фтор-пропіламіно)-4-(4-метил-піперазин-1-іл)бензамід; 40. N-[5-(3,5-дифтор-бензил)-1Н-індазол-3-іл]-2-(3-фтор-пропіламіно)-4-(4-метил-піперазин1-іл)-бензамід; 41. N-[5-(3-фтор-бензил)-1Н-індазол-3-іл]-4-(4-метил-піперазин-1-іл)-2-феніламіно-бензамід; 42. N-[5-(3,5-дифтор-бензил)-1Н-індазол-3-іл]-4-(4-метил-піперазин-1-іл)-2-феніламінобензамід; 43. [2-[5-(3-фтор-бензил)-1Н-індазол-3-ілкарбамоїл]-5-(4-метил-піперазин-1-іл)-феніл]-амід 1Н-пірол-2-карбонової кислоти; 8 UA 99141 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 44. [2-[5-(3,5-дифтор-бензил)-1Н-індазол-3-ілкарбамоїл]-5-(4-метил-піперазин-1-іл)-феніл]амід 1Н-пірол-2-карбонової кислоти; 45. [2-[5-(3-фтор-бензил)-1Н-індазол-3-ілкарбамоїл]-5-(4-метил-піперазин-1-іл)-феніл]-амід 1Н-пірол-3-карбонової кислоти; 46. [2-[5-(3,5-дифтор-бензил)-1Н-індазол-3-ілкарбамоїл]-5-(4-метил-піперазин-1-іл)-феніл]амід 1Н-пірол-3-карбонової кислоти; 47. N-[5-(3-фтор-бензил)-1Н-індазол-3-іл]-2-метансульфоніламіно-4-(4-метил-піперазин-1іл)-бензамід; 48. N-[5-(3,5-дифтор-бензил)-1Н-індазол-3-іл]-2-метансульфоніламіно-4-(4-метил-піперазин1-іл)-бензамід; 49. 2-фтор-N-[5-(3-фтор-бензил)-1Н-індазол-3-іл]-5-(тетрагідро-піран-4-іламіно)-бензамід; 50. N-[5-(3,5-дифтор-бензил)-1Н-індазол-3-іл]-2-фтор-5-(тетрагідро-піран-4-іламіно)бензамід; 51. 2-фтор-N-[5-(3-фтор-бензил)-1Н-індазол-3-іл]-5-(2-метоксі-етиламіно)-бензамід; 52. N-[5-(3,5-дифтор-бензил)-1Н-індазол-3-іл]-2-фтор-5-(2-метоксі-етиламіно)-бензамід; 53. 4-[(3-диметиламіно-пропіл)-метил-аміно]-N-[5-(3-етокси-бензил)-1Н-індазол-3-іл]-2-нітробензамід; 54. 2-аміно-4-[(3-диметиламіно-пропіл)-метил-аміно]-N-[5-(3-етокси-бензил)-1Н-індазол-3-іл]бензамід; 55. N-[5-(3,5-дифтор-бензил)-1Н-індазол-3-іл]-4-[(3-диметиламіно-пропіл)-метил-аміно]-2(тетрагідро-піран-4-іламіно)-бензамід; 56. N-[5-(3,5-дифтор-бензил)-1Н-індазол-3-іл]-4-[(3-диметиламіно-пропіл)-метил-аміно]-2-(2метокси-1-метоксиметил-етиламіно)-бензамід; 57. 2-аміно-N-[5-(3,5-дифтор-бензил)-1Н-індазол-3-іл]-4-[(3-диметиламіно-пропіл)-метиламіно]-бензамід; 58. N-[5-(3,5-дифтор-бензил)-1Н-індазол-3-іл]-4-[(3-диметиламіно-пропіл)-метил-аміно]бензамід; 59. N-[5-(3,5-дифтор-бензил)-1Н-індазол-3-іл]-4-[(3-диметиламіно-пропіл)-метил-аміно]-2нітро-бензамід; 60. N-{5-[(3,5-дифтор-феніл)-гідрокси-метил]-1Н-індазол-3-іл}-4-(4-метил-піперазин-1-іл)-2(тетрагідро-піран-4-іламіно)-бензамід; 61. N-{5-[(3,5-дифтор-феніл)-гідрокси-метил]-1Н-індазол-3-іл}-2-(2-метокси-1-метоксиметилетиламіно)-4-(4-метил-піперазин-1-іл)-бензамід; 62. N-{5-[(3,5-дифтор-феніл)-гідрокси-метил]-1Н-індазол-3-іл}-4-(4-метил-піперазин-1-іл)бензамід; 63. N-{5-[(3,5-дифтор-феніл)-гідрокси-метил]-1Н-індазол-3-іл}-2-(2-метоксі-етиламіно)-4-(4метил-піперазин-1-іл)-бензамід; 64. N-{5-[(3,5-дифтор-феніл)-гідрокси-метил]-1Н-індазол-3-іл}-2-(3-метокси-пропіламіно)-4-(4метил-піперазин-1-іл)-бензамід; 65. N-{5-[(3,5-дифтор-феніл)-гідрокси-метил]-1Н-індазол-3-іл}-2-(2-метокси-1,1-диметилетиламіно)-4-(4-метил-піперазин-1-іл)-бензамід; 66. N-{5-[(3,5-дифтор-феніл)-гідрокси-метил]-1Н-індазол-3-іл}-2-(2-фтор-етиламіно)-4-(4метил-піперазин-1-іл)-бензамід; 67. N-{5-[(3-етокси-феніл)-гідрокси-метил]-1Н-індазол-3-іл}-4-(4-метил-піперазин-1-іл)-2нітро-бензамід; 68. N-{5-[(3,5-дифтор-феніл)-метокси-метил]-1Н-індазол-3-іл}-4-(4-метил-піперазин-1-іл)-2(тетрагідро-піран-4-іламіно)-бензамід; 69. N-{5-[(3,5-дифтор-феніл)-метокси-метил]-1Н-індазол-3-іл}-2-(2-метокси-1-метоксиметилетиламіно)-4-(4-метил-піперазин-1-іл)-бензамід; 70. N-{5-[(3,5-дифтор-феніл)-метокси-метил]-1Н-індазол-3-іл}-4-(4-метил-піперазин-1-іл)бензамід; 71. N-{5-[(3,5-дифтор-феніл)-метокси-метил]-1Н-індазол-3-іл}-2-(2-метоксі-етиламіно)-4-(4метил-піперазин-1-іл)-бензамід; 72. N-{5-[(3,5-дифтор-феніл)-метокси-метил]-1Н-індазол-3-іл}-2-(3-метокси-пропіламіно)-4-(4метил-піперазин-1-іл)-бензамід; 73. N-{5-[(3,5-дифтор-феніл)-метокси-метил]-1Н-індазол-3-іл}-2-(2-метокси-1,1-диметилетиламіно)-4-(4-метил-піперазин-1-іл)-бензамід; 74. N-{5-[(3,5-дифтор-феніл)-метокси-метил]-1Н-індазол-3-іл}-2-(2-фтор-етиламіно)-4-(4метил-піперазин-1-іл)-бензамід; 9 UA 99141 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 75. N-{5-[1-(3,5-дифтор-феніл)-етил]-1Н-індазол-3-іл}-4-(4-метил-піперазин-1-іл)-2(тетрагідро-піран-4-іламіно)-бензамід; 76. N-{5-[1-(3,5-дифтор-феніл)-етил]-1Н-індазол-3-іл}-2-(2-метокси-1-метоксиметилетиламіно)-4-(4-метил-піперазин-1-іл)-бензамід; 77. N-{5-[(3,5-дифтор-феніл)-етил]-1Н-індазол-3-іл}-4-(4-метил-піперазин-1-іл)-бензамід; 78. N-{5-[(3,5-дифтор-феніл)-етил]-1Н-індазол-3-іл}-2-(2-метоксі-етиламіно)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-бензамід; 79. N-{5-[(3,5-дифтор-феніл)-етил]-1Н-індазол-3-іл}-2-(3-метокси-пропіламіно)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-бензамід; 80. N-{5-[(3,5-дифтор-феніл)-етил]-1Н-індазол-3-іл}-2-(2-метокси-1,1-диметил-етиламіно)-4(4-метил-піперазин-1-іл)-бензамід; 81. N-{5-[(3,5-дифтор-феніл)-етил]-1Н-індазол-3-іл}-2-(2-фтор-етиламіно)-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-бензамід; 82. N-{5-[1-(3,5-дифтор-феніл)-1-метил-етил]-1Н-індазол-3-іл}-4-(4-метил-піперазин-1-іл)-2(тетрагідро-піран-4-іламіно)-бензамід; 83. N-{5-[1-(3,5-дифтор-феніл)-1-метил-етил]-1Н-індазол-3-іл}-2-(2-метокси-1-метоксиметилетиламіно)-4-(4-метил-піперазин-1-іл)-бензамід; 84. N-{5-[1-(3,5-дифтор-феніл)-1-метил-етил]-1Н-індазол-3-іл}-4-(4-метил-піперазин-1-іл)бензамід; 85. N-{5-[1-(3,5-дифтор-феніл)-1-метил-етил]-1Н-індазол-3-іл}-2-(2-метоксі-етиламіно)-4-(4метил-піперазин-1-іл)-бензамід; 86. N-{5-[1-(3,5-дифтор-феніл)-1-метил-етил]-1Н-індазол-3-іл}-2-(3-метокси-пропіламіно)-4(4-метил-піперазин-1-іл)-бензамід; 87. N-{5-[1-(3,5-дифтор-феніл)-1-метил-етил]-1Н-індазол-3-іл}-2-(2-метокси-1,1-диметилетиламіно)-4-(4-метил-піперазин-1-іл)-бензамід; 88. N-{5-[1-(3,5-дифтор-феніл)-1-метил-етил]-1Н-індазол-3-іл}-2-(2-фтор-етиламіно)-4-(4метил-піперазин-1-іл)-бензамід; 89. N-[5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл]-4-(4-метил-1,4-діазепан-1-іл)-2-(тетрагідро-2Hпіран-4-іламіно)бензамід; 90. N-[5-(3,5-дифтор-бензил)-1Н-індазол-3-іл]-4-[(2-диметиламіно-етил)-метил-аміно]-2(тетрагідро-піран-4-іламіно)-бензамід; 91. N-[5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл]-4-[4-(диметил-аміно)піперидин-1-іл]-2(тетрагідро-2H-піран-4-іламіно)бензамід; 92. N-[5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл]-4-[(2S)-2-(піролідин-1-ілметил)піролідин-1-іл]-2(тетрагідро-2H-піран-4-іламіно)бензамід; 93. N-[5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл]-3-(4-метилпіперазин-1-іл)бензамід; 94. N-[5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл]-4-{[(2S)-1-метилпіролідин-2-іл]метокси}-2(тетрагідро-2H-піран-4-іламіно)бензамід; 95. N-[5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл]-4-[(1-метилпіперидин-4-іл)окси]-2-(тетрагідро2H-піран-4-іламіно)бензамід; 96. N-[5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл]-4-[2-(диметиламіно)етокси]-2-(тетрагідро-2Hпіран-4-іламіно)бензамід; 97. N-[5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл]-4-{[(3S)-1-метилпіролідин-3-іл]окси}-2(тетрагідро-2H-піран-4-іламіно)бензамід; 98. N-[5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл]-4-(піперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2H-піран-4іламіно)бензамід; 99. N-[5-(3,5-дифторбензил)-1Η-індазол-3-іл]-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-{[цис-4(трифторметил)циклогексил]аміно}бензамід; 100. N-[5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл]-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-{[транс-4(трифторметил)циклогексил]аміно}бензамід; 101. N-[5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл]-2-фтор-4-(4-метилпіперазин-1-іл)бензамід; 102. N-[5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл]-1-(піперидин-4-іл)-1Н-піразол-4-карбоксамід; 103. N-[5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл]-2-[(цис-4-гідроксицикло-гексил)аміно]-4-(4метилпіперазин-1-іл)бензамід; 104. N-[5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл]-2-[(транс-4-гідроксицикло-гексил)аміно]-4-(4метилпіперазин-1-іл)бензамід; 105. N-[5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл]-2-[(2-гідроксіетил)аміно]-4-(4-метилпіперазин1-іл)бензамід; 106. 2-[(азетидин-3-ілметил)аміно]-N-[5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл]-4-(4метилпіперазин-1-іл)бензамід; 10 UA 99141 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 107. N-[5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл]-2-{[(1-метилазетидин-3-іл)метил]аміно}-4-(4метилпіперазин-1-іл)бензамід; 108. N-[5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл]-4-[(1-метилпіперидин-4-іл)аміно]-2[тетрагідро-2H-піран-4-іламіно]бензамід; 109. 4-[(азетидин-3-ілметил)аміно]-N-[5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл]-2-(тетрагідро2H-піран-4-іламіно)бензамід; 110. N-[5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл]-2-[(1-метилпіперидин-4-іл)аміно]бензамід; 111. N-[5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл]-2-[(1-метилпіперидин-4-іл)аміно]-4-(морфолін4-іл)бензамід; 112. N-[5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл]-2-метокси-4-(4-метил-піперазин-1-іл)бензамід; 113. N-[5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл]-5-(4-метилпіперазин-1-іл)-3-(тетрагідро-2Hпіран-4-іламіно)піридин-2-карбоксамід; 114. N-[5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл]-6-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2Hпіран-4-іламіно)піридин-3-карбоксамід; 115. 1-[4-{[5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл]карбамоїл}-3-(тетрагідро-2H-піран-4іламіно)бензил]піперидин; 116. N-[5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл]-4-{[(2-метоксіетил)(метил)аміно]метил}-2(тетрагідро-2H-піран-4-іламіно)бензамід; 117. N-[5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл]-4-(піролідин-1-ілметил)-2-(тетрагідро-2Hпіран-4-іламіно)бензамід; 118. N-[5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл]-4-(морфолін-4-ілметил)-2-(тетрагідро-2Hпіран-4-іламіно)бензамід; 119. 4-(азетидин-1-ілметил)-N-[5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл]-2-(тетрагідро-2Hпіран-4-іламіно)бензамід; 120. N-[5-(3,5-дифтор-бензил)-1Н-індазол-3-іл]-2-фтор-5-(4-метил-піперазин-1-ілметил)бензамід; 121. N-[5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл]-2-фтор-5-{[(2S)-2-(піролідин-1ілметил)піролідин-1-іл]метил}бензамід; 122. N-[5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл]-2-фтор-5-(морфолін-4-ілметил)бензамід; 123. N-[5-(3,5-дифтор-бензил)-1Н-індазол-3-іл]-2-фтор-5-((S)-2-піролідин-1-ілметилпіролідин-1-карбоніл)-бензамід; 124. N-[5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл]-4-{[(2R)-2-(піролідин-1-ілметил)піролідин-1іл]карбоніл}бензамід; 125. N-[5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл]-4-{[(2S)-2-(піролідин-1-ілметил)піролідин-1іл]карбоніл}бензамід; 126. N-[5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл]-4-{[4-(піролідин-1-іл)піперидин-1іл]карбоніл}бензамід; 127. N-[5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл]-4-{[(2S)-2-(піролідин-1-ілметил)піролідин-1іл]карбоніл}-2-(тетрагідро-2H-піран-4-іламіно)бензамід; 128. N-[5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл]-4-{[(2R)-2-(піролідин-1-ілметил)піролідин-1іл]карбоніл}-2-(тетрагідро-2H-піран-4-іламіно)бензамід; 1 4 4 129. N -[5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл]-N -[2-(диметиламіно)етил]-N -метил-2(тетрагідро-2H-піран-4-іламіно)бензол-1,4-дикарбоксамід; 130. N-[5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл]-4-{[4-(пропан-2-іл)піперазин-1-іл]карбоніл}-2(тетрагідро-2H-піран-4-іламіно)бензамід; 1 4 131. N -[5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл]-N -[2-(диметиламіно)етил]-2-(тетрагідро-2Hпіран-4-іламіно)бензол-1,4-дикарбоксамід; 132. N-[5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл]-4-[(4-метилпіперазин-1-іл)карбоніл]-2(тетрагідро-2H-піран-4-іламіно)бензамід; 133. N-[5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл]-4-{[4-(диметил-аміно)піперидин-1-іл]карбоніл}2-(тетрагідро-2H-піран-4-іламіно)бензамід; 1 4 134. N -[5(3,5-дифторбензил)4H-індазол-3-іл]-N -(1-метилпіперидин-4-іл)-2-(тетрагідро-2Hпіран-4-іламіно)бензол-1,4-дикарбоксамід; 135. N-[5-(2-метил-5-фтор-бензил)-1Н-індазол-3-іл]-4-(4-метил-піперазин-1-іл)-2-(тетрагідропіран-4-іламіно)-бензамід; 136. 4-(4-метилпіперазин-1-іл)-N-[5-(піридин-3-ілметил)-1Н-індазол-3-іл]-2-(тетрагідро-2Hпіран-4-іламіно)бензамід; 137. N-[5-бензил-1Н-індазол-3-іл]-4-(4-метил-піперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-піран-4-іламіно)бензамід; 11 UA 99141 C2 5 10 15 20 25 138. 4-{[2-{[5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл]карбамоїл}-5-(4-метилпіперазин-1іл)феніл]аміно}піперидин-1-етилкарбоксилат; 139. N-[5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл]-4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(піперидин-4іламіно)бензамід; 140. 5-(3,5-дифторбензил)-3-({[4-(4-метилпіперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-2H-піран-4іламіно)феніл]карбоніл}аміно)-1Н-індазол-1-етилкарбоксилат; 141. N-[5-(3,5-дифтор-бензил)-1Н-індазол-3-іл]-2-((S)-2-метокси-1-метил-етиламіно)-4-(4метил-піперазин-1-іл)-бензамід; 142. N-[5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл]-4-[(2R)-2-(піролідин-1-ілметил)піролідин-1-іл]2-(тетрагідро-2H-піран-4-іламіно)бензамід; 143. N-[5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл]-4-{[(2R)-1-метилпіролідин-2-іл]метокси}-2(тетрагідро-2H-піран-4-іламіно)бензамід; 144. N-[5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл]-4-{[(3R)-1-метилпіролідин-3-іл]окси}-2(тетрагідро-2H-піран-4-іламіно)бензамід; 145. N-[5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл]-2-фтор-5-{[(2R)-2-(піролідин-1ілметил)піролідин-1-іл]метил}бензамід, і 146. N-[5-(3,5-дифторбензил)-1Н-індазол-3-іл]-2-фтор-5-((R)-2-піролідин-1-ілметил-піролідин1-карбоніл)-бензамід. Переважною конкретною сполукою за винаходом є: N-[5-(3,5-дифтор-бензил)-1Н-індазол-3-іл]-4-(4-метил-піперазин-1-іл)-2-(тетрагідро-піран-4іламіно)-бензамід. Даний винахід також стосується способу одержання сполуки формули (I) як визначено вище, який відрізняється тим, що спосіб включає: i) відновлення карбонільної сполуки формули (II): , в якій Ar, R, R1, R2 і R3 мають значення, визначені вище, з одержанням сполуки формул (I A), (IB) або (IС): , 30 в яких Ar, R, R1, R2, R3 і R' мають значення, визначені вище; або i') введення у реакцію сполуки формул (IIIA), (IIIB), (IIIC) або (IIID): 12 UA 99141 C2 , в яких R, R1, R2, R3, R' і R'' мають значення, визначені вище, зі сполукою формули (IV): 5 10 15 , в якій Ar має значення, визначені вище, і Y означає гідрокси або придатну групу, що видаляється, таку як галоген, з одержанням сполуки формули (I), як визначено вище; або i") видалення захисної групи від сполуки формул (XXIIA), (XXIIC) або (XXIID): , в яких Ar, R, R1, R2, R3, R" і R’’ мають значення, визначені вище, і PG означає придатну захисну групу, таку як бензил, п-метоксибензил, o, п-диметоксибензил або трифенілметил, з одержанням сполуки формул (IA), (IC) або (ID): , в яких Ar, R, R1, R2, R3, R' і R'' мають значення, визначені вище, у випадку необхідності, розділення одержаної сполуки на окремі ізомери, перетворення сполуки формули (I) в іншу сполуку формули (I), і/або у фармацевтично прийнятну сіль, якщо це бажано. Даний винахід також стосується способу одержання сполуки формул (I A), (IB) або (IС), як визначено вище, який відрізняється тим, що сполуку формули (II), як визначено вище, одержують відповідно до наведених нижче стадій: a) введення сполуки формули (XII): 13 UA 99141 C2 , в якій R1, R2 і R3 мають значення, визначені вище, у реакцію з металоорганічною сполукою формули RMgZ (XIII), а саме, реактивом Гріньяра, де R має значення, визначені вище, і Z означає галоген, з одержанням сполуки формули (XI): 5 10 , в якій R, R1, R2 і R3 мають значення, визначені вище; b) окиснення одержаної сполуки формули (XI) з одержанням сполуки формули (X): , в якій R, R1, R2 і R3 мають значення, визначені вище; c) введення одержаної сполуки формули (X) у реакцію з гідратом гідразину з одержанням сполуки формули (IX): , в якій R, R1, R2 і R3 мають значення, визначені вище; d) захист одержаної сполуки формули (IX) з одержанням сполуки формули (VIII): 15 , в якій R, R1, R2 і R3 мають значення, визначені вище, і PG 1 означає придатну захисну групу, таку як трифторацетил; e) захист одержаної сполуки формули (VIII) з одержанням сполуки формули (VII): 14 UA 99141 C2 , в якій R, R1, R2, R3, PG і PG1 мають значення, визначені вище; f) видалення захисної групи PG1 з одержаної сполуки формули (VII) з одержанням сполуки формули (VI): 5 10 15 , в якій R, R1, R2, R3 і PG мають значення, визначені вище; g) введення одержаної сполуки формули (VI) у реакцію зі сполукою формули (IV), як визначено вище, з одержанням сполуки формули (V): , в якій Ar, R, R1, R2, R3 і PG мають значення, визначені вище; h) видалення захисної групи з одержаної сполуки формули (V) з одержанням сполуки формули (II), як визначено вище. Даний винахід також стосується способу одержання сполуки формули (I A), як визначено вище, який відрізняється тим, що сполуку формули (IIIA), як визначено вище, одержують відповідно до наведених нижче стадій: j) відновлення сполуки формули (XI), як визначено вище, у присутності придатного реактиву, такого як, наприклад, NaI і Me3SiCl, з одержанням сполуки формули (XIV): , 20 в якій R, R1, R2 і R3 мають значення, визначені вище; або k) введення сполуки боронової кислоти формули (XV): 15 UA 99141 C2 , в якій R1, R2 і R3 мають значення, визначені вище, у реакцію зі сполукою формули (XVI): 5 10 15 20 25 30 , в якій R має значення, визначені вище, і W означає атом галогену, такий як бром або йод, або придатну групу, що видаляється, таку як сульфонати, такі як метансульфонат або трифторметансульфонат, або фосфати, у присутності придатного каталізатора, такого як каталізатор на основі паладію, з одержанням сполуки формули (XIV), як визначено вище; l) введення одержаної сполуки формули (XIV) у реакцію з гідратом гідразину з одержанням сполуки формули (IIIA), як визначено вище. Даний винахід також стосується способу одержання сполуки формули (I B), як визначено вище, який відрізняється тим, що сполуку формули (III В), як визначено вище, одержують відповідно до наведених нижче стадій: l') введення сполуки формули (XI), як визначено вище, у реакцію з гідратом гідразину з одержанням сполуки формули (IIIB), як визначено вище. Даний винахід також стосується способу одержання сполуки формули (I С), як визначено вище, який відрізняється тим, що сполуку формули (IIIС), як визначено вище, одержують відповідно до наведених нижче стадій: m) введення сполуки формули (XI), як визначено вище, у реакцію з електрофільним алкілувальним агентом формули (XVIII): , в якій R' має значення, визначені вище, і W означає атом галогену, такий як хлор, бром або йод, або придатну групу, що видаляється, таку як сульфонати, такі як метансульфонат або трифторметансульфонат, з одержанням сполуки формули (XVII): , в якій R, R1, R2, R3 і R' мають значення, визначені вище; l’’) введення одержаної сполуки формули (XVII) у реакцію з гідратом гідразину з одержанням сполуки формули (IIIС), як визначено вище. Даний винахід також стосується способу одержання сполуки формули (I D), як визначено вище, який відрізняється тим, що, сполуку формули (IIID1), в якій R’’ означає водень, що має формулу: 16 UA 99141 C2 5 10 , в якій R, R1, R2, R3 і R' мають значення, визначені вище, одержують відповідно до наведених нижче стадій: n) введення сполуки формули (XIV), визначеної вище, у реакцію зі сполукою формули (XVIII), як визначено вище; l’’’) введення одержаної сполуки формули (XIX D1): , в якій R, R1, R2, R3 і R" мають значення, визначені вище, у реакцію з гідратом гідразину з одержанням сполуки формули (IIID1), як визначено вище; або o) введення сполуки формули (XXI): , в якій R1, R2, R3 і R' мають значення, визначені вище, у реакцію зі сполукою формули (XIII), як визначено вище, з одержанням сполуки формули (XX): 15 20 , в якій R, R1, R2, R3 і R' мають значення, визначені вище; p) відновлення одержаної сполуки формули (XX) з одержанням сполуки формули XIX D1, як визначено вище. Даний винахід також стосується способу одержання сполуки формули (I D), як визначено вище, який відрізняється тим, що сполуку формули (IIID2), в якій R’’ має значення, визначені вище, але не є воднем, що має формулу: 17 UA 99141 C2 5 , в якій R, R1, R2, R3 і R' мають значення, визначені вище, одержують відповідно до наведених нижче стадій: q) введення сполуки формули (XIXD1), як визначено вище, у реакцію з електрофільним алкілувальним агентом формули (XXIII): , в якій R’’ і W" мають значення, визначені вище, з одержанням сполуки формули (XIX D2): 10 15 20 , в якій R, R1, R2, R3 і R' мають значення, визначені вище, і R'' має значення, визначені вище, але не є воднем; lv l ) введення одержаної сполуки формули (XIX D2) у реакцію з гідратом гідразину з одержанням сполуки формули (IIID2), як визначено вище. Даний винахід також стосується способу одержання сполуки формули (IA), (IC) або (ID), як визначено вище, який відрізняється тим, що сполуку формули (XXII A), (XXIIC) або (XXIID), як визначено вище, одержують відповідно до наведених нижче стадій: r) захист сполуки формул (IIIA), (IIIC) або (IIID), як визначено вище, з одержанням сполуки формул (XXIVA), (XXIVC) або (XXIVD): , в яких R, R1, R2, R3, R, R’’ і PG1 мають значення, визначені вище; s) захист одержаної сполуки формул (XXIVA), (XXIVC) або (XXIVD) з одержанням сполуки формул (XXVA), (XXVC) або (XXVD): 18 UA 99141 C2 , в яких R, R1, R2, R3, R, R’’, PG і PG1 мають значення, визначені вище; t) видалення захисної групи PG1 з одержаної сполуки формул (XXVA), (XXVС) або (XXVD) з одержанням сполуки формул (XXVIA), (XXVIС) або (XXVID): 5 10 15 20 , в яких R, R1, R2, R3, R, R''і PG мають значення, визначені вище; u) введення одержаної сполуки формул (XXVIA), (XXVIC) або (XXVID) у реакцію зі сполукою формули (IV), як визначено вище, з одержанням сполуки формул (XXII A), (XXIIС) або (XXIID), як визначено вище. Повинно бути зазначено, що сполука формули (V), як визначено вище, може бути у будьякій з її ізомерних форм a або b, або у вигляді суміші обох форм: . Аналогічно, сполука формул (XXIIA), (XXIIC), (XXIID), (XXVA), (XXVC), (XXVD), (XXVIA), (XXVIС) і (XXVID), як визначено вище, може бути у будь-якій з її ізомерних форм a або b. Сполука формул (II), (V), (XXIIA), (XXIIC) і (XXIID) може бути перетворена в іншу сполуку формули (II), (V), (XXIIA), (XXIIC) і (XXIID), причому зазначене перетворення виконують шляхом однієї або більше з наведених нижче реакцій: 1) відновлення сполуки формул (II), (V), (XXIIA), (XXIIC) і (XXIID), в якій Ar означає заміщений арил, і один із замісників являє собою NO2, з одержанням сполуки формул (II), (V), (XXIIA), (XXIIC) і (XXIID), в якій такий замісник являє собою NH2; 2) ацилювання сполуки формул (II), (V), (XXIIA), (XXIIC) і (XXIID), в якій Ar означає заміщений арил, і один із замісників являє собою NH 2, реакцією з ацилюючим агентом формули (XXVII) або (XXVIII): , 19 UA 99141 C2 5 10 15 20 25 30 в яких R4 і Y мають значення, визначені вище, з одержанням сполуки формул (II), (V), (XXIIA), (XXIIC) і (XXIID), в яких такий замісник являє собою залишок NHCOR4 або NHSO 2R4, причому R4 має значення, визначені вище; 3) введення сполуки формул (II), (V), (XXIIA), (XXIIC) і (XXIID), в яких Ar означає заміщений арил, і один із замісників являє собою NH2, у реакцію з придатним альдегідом або кетоном у присутності відновника, з одержанням сполуки формул (II), (V), (XXII A), (XXIIC) і (XXIID), в яких такий замісник являє собою групу NR5R6, в якій один з R5 або R6 означає водень, а інший означає, у випадку необхідності, додатково заміщений прямий або розгалужений C 1-C6 алкіл, C3-C6 циклоалкіл, гетероцикліл, арил, R8R9N-C2-C6 алкіл, R8O-C2-C6 алкіл, причому R8 і R9 мають значення, визначені вище. Сполука формули (I) може бути перетворена в іншу сполуку формули (I), причому зазначене перетворення виконують шляхом однієї або більше з наведених нижче реакцій: 4) відновлення сполуки формули (I), в якій Ar означає заміщений арил, і один із замісників являє собою NO2, з одержанням сполуки формули (I), в якій такий замісник являє собою NH 2; 5) ацилювання сполуки формули (I), в якій Ar означає заміщений арил, і один із замісників являє собою NH2, реакцією зі сполукою формули (XXVII) або (XXVIII), як визначено вище, з подальшим селективним видаленням захисної групи для ацильної групи на піразольному кільці з одержанням сполуки формули (I), в якій такий замісник являє собою залишок NHCOR4 або NHSO2R4, в якому R4 має значення, визначені вище; 6) введення сполуки формули (I), в якій Ar означає заміщений арил, і один із замісників являє собою NH2, у реакцію з придатним альдегідом або кетоном у присутності відновника, з одержанням сполуки формули (I), в якій такий замісник являє собою групу NR5R6, в якій один з R5 або R6 має значення, визначені як у випадку перетворення 3). Синтез сполуки формули (I), відповідно до способу синтезу, описаного вище, може здійснюватися постадійно, причому кожну проміжну сполуку виділяють і очищають стандартними методами очищення, такими як, наприклад, хроматографія на колонках, перед виконанням наступної реакції. Альтернативно, дві або більше стадій послідовного синтезу можуть бути виконані у так званій процедурі "з одним резервуаром", як відомо з рівня техніки, причому тільки сполуку, одержувану у результаті двох або більше стадій, виділяють і очищають. Схеми 1-4 нижче демонструють одержання сполуки формули (I), в якій X, Ar, R, R1, R2 і R3 мають вказані вище значення. Схема 1 20 UA 99141 C2 Схема 2 21 UA 99141 C2 Схема 3 22 UA 99141 C2 Схема 4 5 10 15 20 25 30 35 Відповідно до стадії i), сполука формул (IA), (IB) або (IС) може бути одержана відновленням сполуки формули (II) різними шляхами і у різних експериментальних умовах, відомих у даній галузі. Переважно, це відновлення проводять у присутності боргідриду натрію, ціаноборгідриду натрію, боргідрид натрію/трифтороцтова кислота, цинк/соляна кислота, хлорид олова/оцтова кислота, у придатному розчиннику, такому як толуол, дихлорметан, хлороформ, простий діетиловий ефір, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, метанол, етанол, ізопропанол, оцтова кислота, при температурі у межах від приблизно -10 °C до температури кипіння розчинника, і протягом часу, що варіює від приблизно 1 години до приблизно 96 годин. Відповідно до експериментальних умов, сполука формул (I A), (IB) або (IС) може бути виділена як основний продукт. Відповідно до стадії i"), сполука формул (IA), (IB), (IC) або (ID) може бути одержана введенням сполуки формул (IIIA), (IIIB), (IIIC) або (IIID) у реакцію зі сполукою формули (IV) різнимишляхами і у різних експериментальних умовах, які широко відомі у даній галузі застосовно до реакцій конденсації. Переважно, сполуку формули (IV), в якій Y означає гідрокси, перетворюють в її відповідний ацилхлорид, в якому Y означає хлор, у присутності тіонілхлориду або оксалілхлориду, у придатному розчиннику, такому як толуол, дихлорметан, хлороформ, простий діетиловий ефір, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, при температурі у межах від приблизно -10 °C до температури кипіння розчинника, і протягом часу, що варіює від приблизно 1 години до приблизно 96 годин. Ацилхлорид виділяють випарюванням розчинника і далі вводять у реакцію з (IIIA), (IIIB), (IIIC) або (IIID) у присутності основи, такої як піридин, триетиламін або Nетилдіізопропіламін, у придатному розчиннику, такому як толуол, дихлорметан, хлороформ, простий діетиловий ефір, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, при температурі у межах від приблизно -40 °C до температури кипіння розчинника, і протягом часу, що варіює від приблизно 1 години до приблизно 96 годин. Альтернативно, сполуку формули (IV) вводять у реакцію зі сполукою формули (IIIA), (IIIB), (IIIC) або (IIID) у присутності активатора, такого як гідроксибензотриазол, дициклогексил карбодіімід, діізопропіл карбодіімід, 1-етил-3-(3'-диметиламіно)карбодіімід гідрохлорид. Переважно, цю реакцію проводять у придатному розчиннику, такому як, наприклад, тетрагідрофуран, дихлорметан, толуол, 1,4-діоксан, і у присутності акцептора протонів, такого як, наприклад, піридин, триетиламін, N, N-діізопропілетиламін, при температурі у межах від температури навколишнього середовища до температури кипіння розчинника, і протягом часу, що варіює від приблизно 30 хв. до приблизно 96 годин. Відповідно до стадії i’’), сполука формул (IA), (IC) або (ID) може бути одержана видаленням захисної групи зі сполуки формул (XXIIA), (XXIIC) або (XXIID) різними шляхами і у різних 23 UA 99141 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 експериментальних умовах, які широко відомі у даній галузі. Переважно, у випадку залишку ацилу, цю реакцію проводять в основних умовах, наприклад у присутності гідроксиду натрію, гідроксиду калію, гідроксиду літію або гідроксиду барію, або третинного аміну, такого як триетиламін або діізопропілетиламін, або гідразину, і у придатному розчиннику, такому як метанол, етанол, тетрагідрофуран, N, N-диметилформамід, вода і їх суміші. Як правило, реакцію проводять при температурі у межах від температури навколишнього середовища до температури кипіння розчинника, і протягом часу, що варіює від приблизно 30 хв. до приблизно 96 годин. У випадку, якщо PG означає придатну захисну групу, таку як бензил, п-метоксибензил, o, п-диметоксибензил або трифенілметил, перетворення може бути здійснене в умовах, аналогічних описаним на стадії h). Відповідно до стадії a), перетворення сполуки формули (XII) у сполуку формули (XI) може бути здійснене різними шляхами і у різних експериментальних умовах відповідно до звичайних способів, які широко відомі у літературі при використанні реактивів Гріньяра формули (XIII). Переважно, реакцію сполуки формули (XII) з металорганічними реактивами проводять у придатному розчиннику, такому як, наприклад, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан і простий діетиловий ефір, при температурі у межах від -78 °C до температури навколишнього середовища і протягом часу, що варіює від приблизно 30 хв. до приблизно 96 годин. Відповідно до стадії b), окиснення сполуки формули (XI) до сполуки формули (X) може бути виконане різними шляхами, відповідно до звичайних способів для окиснення спиртів до кетонів. Переважно, цю реакцію проводять у придатному розчиннику, такому як, наприклад, метанол, етанол, трет-бутанол, вода, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, толуол, оцтова кислота, трифтороцтова кислота, дихлорметан, дихлоретан, ацетонітрил, диметилсульфоксид або їх суміші, у присутності придатного окисника, такого як, наприклад, 3-хлорпербензойна кислота, пероксид водню, перйодинан Деса-Мартіна, оксон, перманганат калію, перйодат натрію, йодна кислота і каталітичний оксид хрому (VI), тетрапропіламоній перутенат, хлорид рутенію. Як правило, реакцію проводять при температурі у межах від -78 °C до температури кипіння розчинника, і протягом часу, що варіює від приблизно 30 хв. до приблизно 96 годин. Відповідно до стадії c), перетворення сполуки формули (X) у сполуку формули (IX) може бути здійснене різними шляхами і у різних експериментальних умовах, які широко відомі у галузі одержання 3-аміноіндазолів. Переважно реакцію сполуки формули (X) з гідразином проводять у придатному розчиннику, такому як, наприклад, толуол, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, диметилсульфоксид, ацетонітрил, метанол, етанол або н-бутанол при температурі у межах від 0 °C до температури кипіння розчинника, і протягом часу, що варіює від 1 години до приблизно 96 годин. Додавання кислоти, такої як, переважно, соляна кислота або оцтова кислота, може знадобитися, щоб каталізувати реакцію. Відповідно до стадії d), сполука формули (IX) може бути перетворена у сполуку формули (VIII) різними шляхами і у різних експериментальних умовах, які широко відомі у галузі захисту первинної аміногрупи. Переважно, реакцію проводять шляхом обробки надлишком трифтороцтового ангідриду або хлорангідриду трифтороцтової кислоти у придатному розчиннику, такому як ацетонітрил, тетрагідрофуран, толуол, дихлорметан. Як правило, реакцію проводять при температурі у межах від 0 °C до приблизно 110 °C і протягом часу, що варіює від приблизно 30 хв. до приблизно 96 годин. Обробка реакційної суміші протонним розчинником, таким як, наприклад, вода, метанол, етанол, або їх сумішами, або водним розчином гідрокарбонату натрію приводить до селективного гідролізу трифторацетильної групи на індазольному кільці. У випадку одержання фталімідного похідного, реакцію проводять шляхом обробки фталевим ангідридом в основних умовах, наприклад у присутності 1,8діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ену, N, N-диметиламінопіридину, піридину, триетиламіну, і у придатному розчиннику, такому як ацетонітрил, тетрагідрофуран, N, N-диметилформамід, толуол, дихлорметан, вода і їх суміші. Як правило, реакцію проводять при температурі у межах від температури навколишнього середовища до приблизно 110 °C і протягом часу, що варіює від приблизно 30 хв. до приблизно 96 годин. Відповідно до стадії e), реакція сполуки формули (VIII) з одержанням сполуки формули (VII) може бути здійснена різними шляхами і у різних експериментальних умовах. Переважно, коли PG означає трифенілметильну групу, реакцію проводять шляхом обробки трифенілхлорметаном у придатному розчиннику, такому як, наприклад, тетрагідрофуран, дихлорметан, толуол, 1,4-діоксан, і у присутності акцептора протонів, такого як, переважно, 1,8діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен, триетиламін, N, N-діізопропілетиламін, піридин, при температурі у межах від температури навколишнього середовища до температури кипіння розчинника, і протягом часу, що варіює від приблизно 30 хв. до приблизно 96 годин. 24 UA 99141 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Відповідно до стадії f), сполука формули (VII) може бути перетворена у сполуку формули (VI) видаленням придатної захисної групи, такої як трифторацетильна група, відповідно до звичайних способів. Переважно реакцію проводять шляхом обробки органічною або неорганічною основою, такою як карбонат калію, гідроксид натрію, аміак, триетиламін, N, Nдіізопропілетиламін, у придатному розчиннику, такому як, наприклад, тетрагідрофуран, дихлорметан, толуол, 1,4-діоксан, метанол, етанол, вода або їх суміші, при температурі у межах від температури навколишнього середовища до температури кипіння розчинника, і протягом часу, що варіює від приблизно 30 хв. до приблизно 96 годин. Відповідно до стадії g), сполука формули (VI) може бути перетворена у сполуку формули (V) різними шляхами і у різних експериментальних умовах, які широко відомі у галузі реакцій конденсації. Переважно, перетворення здійснюють шляхом, аналогічним описаному для стадії i'). Відповідно до стадії h), сполука формули (V) може бути перетворена у сполуку формули (II) видаленням захисної групи для атома азоту ендоциклічного індазолу відповідно до звичайних способів, що дозволяють здійснити селективний гідроліз бензильної, 4-метоксибензильної, 2,4диметоксибензильної і трифенілметильної захисних груп. Переважно, цю реакцію проводять у кислих умовах, переважно у присутності неорганічної або органічної кислоти, такої як хлористоводнева, трифтороцтова або метансульфонова кислоти, у придатному розчиннику, такому як дихлорметан, 1,4-діоксан, нижчий спирт, такий як метанол або етанол, при температурі у межах від температури навколишнього середовища до приблизно 80 °C і протягом часу, що варіює від приблизно 1 години до приблизно 48 годин. В альтернативному варіанті, ці реакції проводять у відновлювальних умовах, наприклад, у присутності водню і гідруючого каталізатора у придатному розчиннику, такому як етанол, метанол, етилацетат або їх суміш. Каталізатор звичайно являє собою метал, найчастіше такий як похідне паладію, наприклад, гідроксид паладію або паладієва чернь. Відповідно до стадії j), відновлення сполуки формули (XI) до сполуки формули (XIV) може бути виконане різними шляхами, відповідно до звичайних способів відновлення спиртів до алкану. Переважно, цю реакцію проводять у придатному розчиннику, такому як, наприклад, метанол, етанол, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, оцтова кислота, дихлорметан, ацетонітрил або їх суміші, у присутності придатної відновлювальної системи, такої як, наприклад, триметилсиліл хлорид/йодид натрію, дихлордиметилсилан/йодид натрію, триетилсилан/трифтороцтовий ангідрид, боргідрид натрію/трифтороцтова кислота. Як правило, реакцію проводять при температурі у межах від -10 °C до температури кипіння розчинника, і протягом часу, що варіює від приблизно 30 хв. до приблизно 96 годин. Відповідно до стадії k), перетворення сполуки формули (XV) у сполуку формули (XIV) у присутності сполуки формули (XVI) може бути здійснене різними шляхами відповідно до звичайних способів поєднання похідних бору, а саме, Suzuki-подібними реакціями. Переважно, цю реакцію проводять у придатному розчиннику, такому як, наприклад, етанол, вода, тетрагідрофуран, діоксан, ацетон, N, N-диметилформамід, диметоксіетан, толуол, ксилол або їх суміші, у присутності придатної основи, такої як, наприклад, триетиламін, діізопропілетиламін, карбонат натрію, калію або цезію, фосфат калію, гідроксид натрію або фторид цезію, при температурі у межах від -20 °C до температури кипіння розчинника і протягом часу, що варіює від 1 години до приблизно 96 годин. Каталізатором звичайно є метал, найчастіше такий, як похідне паладію, наприклад, хлорид паладію або ацетат паладію, у присутності придатного ліганду, такого як, наприклад, трифенілфосфін. Відповідно до стадії l), перетворення сполуки формули (XIV) у сполуку формули (III A) може бути здійснене різними шляхами і у різних експериментальних умовах. Переважно, його здійснюють шляхом, аналогічним описаному для стадії c). Відповідно до стадії l"), перетворення сполуки формули (XI) у сполуку формули (III В) може бути здійснене різними шляхами і у різних експериментальних умовах. Переважно, його здійснюють шляхом, аналогічним описаному для стадії c). Відповідно до стадії m), перетворення сполуки формули (XI) у сполуку формули (XVII) у присутності сполуки формули (XVIII) може бути здійснене різними шляхами відповідно до звичайних способів здійснення реакцій O-алкілування. Переважно, цю реакцію проводять у придатному розчиннику, такому як, наприклад, тетрагідрофуран, діоксан, N, Nдиметилформамід, диметоксіетан, у присутності придатної основи, такої як, наприклад, триетиламін, діізопропілетиламін, карбонат натрію, калію або цезію, гідрид натрію, при температурі у межах від -78 °C до температури кипіння розчинника і протягом часу, що варіює від 1 години до приблизно 96 годин. Алкілувальним агентом звичайно є галоген або похідне сульфонатів; група, що видаляється, найчастіше, являє собою йод, бром, трифлат або мезилат. 25 UA 99141 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Відповідно до стадії l’’), перетворення сполуки формули (XVII) у сполуку формули (III С) може бути здійснене різними шляхами і у різних експериментальних умовах. Переважно, його здійснюють шляхом, аналогічним описаному для стадії c). Відповідно до стадії n), перетворення сполуки формули (XIV) у сполуку формули (XIX D1) у присутності сполуки формули (XVIII) може бути здійснене різними шляхами відповідно до звичайних способів здійснення реакцій C-алкілування. Переважно, його здійснюють шляхом, аналогічним описаному для стадії m). Відповідно до стадії l’’’), перетворення сполуки формули (XIX D1) у сполуку формули (IIID1) може бути здійснене різними шляхами і у різних експериментальних умовах. Переважно, його здійснюють шляхом, аналогічним описаному для стадії c). Відповідно до стадії o), перетворення сполуки формули (XXI) у сполуку формули (XX) у присутності сполуки формули (XIII) може бути здійснене різними шляхами і у різних експериментальних умовах. Переважно, його здійснюють шляхом, аналогічним описаному для стадії a). Відповідно до стадії p), перетворення сполуки формули (XX) у сполуку формули (XIX D1) може бути здійснене різними шляхами і у різних експериментальних умовах. Переважно, його здійснюють шляхом, аналогічним описаному для стадії j). Відповідно до стадії q), перетворення сполуки формули (XIX D1) у сполуку формули (XIXD2) у присутності сполуки формули (XXIII) може бути здійснене різними шляхами і у різних експериментальних умовах. Переважно, його здійснюють шляхом, аналогічним описаному для стадії m). lv Відповідно до стадії l ), перетворення сполуки формули (XIXD2) у сполуку формули (IIID2) може бути здійснене різними шляхами і у різних експериментальних умовах. Переважно, його здійснюють шляхом, аналогічним описаному для стадії c). Відповідно до стадії r), сполука формул (IIIA), (IIIС) або (IIID) може бути перетворена у сполуку формули (XXIVA), (XXIVC) або (XXIVD) різними шляхами і у різних експериментальних умовах, які широко відомі у галузі захисту первинної аміногрупи. Переважно, це перетворення здійснюють шляхом, аналогічним описаному для стадії d). Відповідно до стадії s), реакція сполуки формул (XXIV A), (XXIVC) або (XXIVD), щоб одержати сполуку формули (XXVA), (XXVC) або (XXVD), може бути здійснена різними шляхами і у різних експериментальних умовах. Переважно, її здійснюють шляхом, аналогічним описаному для стадії e). Відповідно до стадії t), сполука формул (XXVA), (XXVC) або (XXVD) може бути перетворена у сполуку формули (XXVIA), (XXVIC) або (XXVID) видаленням придатної захисної групи, такої як трифторацетильна група, відповідно до звичайних способів. Переважно, це перетворення здійснюють шляхом, аналогічним описаному для стадії f). Відповідно до стадії u), сполука формул (XXVIA), (XXVIC) або (XXVID) може бути перетворена у сполуку формули (XXIIA), (XXIIC) або (XXIID) різними шляхами і у різних експериментальних умовах, які широко відомі у галузі реакцій конденсації. Переважно, це перетворення здійснюють шляхом, аналогічним описаному для стадії i'). Відповідно до перетворення, описаного в 1), відновлення сполуки формул (II), (V), (XXIIA), (XXIIC) або (XXIID), в яких Ar означає заміщений арил, і один із замісників являє собою нітро, до сполуки формул (II), (V), (XXIIA), (XXIIС) або (XXIID), в яких такий замісник являє собою аміно, може бути здійснене різними шляхами відповідно до звичайних способів, відомих у літературі. Переважно, це перетворення здійснюють у придатному розчиннику, такому як, наприклад, метанол, етанол, вода, тетрагідрофуран, 1,4-діоксан, N, N-диметилформамід, оцтова кислота або їх суміш, у присутності придатного відновника, такого як, наприклад, водень, і гідруючого каталізатора, або обробкою циклогексеном або циклогексадієном, або мурашиною кислотою, або форміатом амонію і гідруючим каталізатором, або металом, таким як залізо або цинк, у присутності неорганічної кислоти, такої як соляна кислота, або обробкою хлоридом олова (II), при температурі у межах від 0 °C до температури кипіння розчинника і протягом часу, що варіює від 1 години до приблизно 96 годин. Гідруючим каталізатором звичайно є метал, найчастіше паладій, що може використовуватися у чистому вигляді або на вугіллі як носій. Відповідно до перетворення, описаного у 2), ацилювання сполуки формул (II), (V), (XXII A), (XXIIC) або (XXIID), в яких Ar означає заміщений арил, і один із замісників являє собою аміно, реакцією з ацетилюючим реагентом формули (XXVII) або (XXVIII), з одержанням сполуки формул (II), (V), (XXIIA), (XXIIС) або (XXIID), в яких такий замісник являє собою залишок NHCOR4 або NHSO2R4, може бути здійснене різними шляхами відповідно до звичайних способів, відомих у літературі. Переважно, це перетворення здійснюють шляхом, аналогічним описаному для стадії i'). 26 UA 99141 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Відповідно до перетворення, описаного в 3), відновлювальне амінування сполуки формул (II), (V), (XXIIA), (XXIIC) або (XXIID), в яких Ar означає заміщений арил, і один із замісників являє собою аміно, реакцією з придатним альдегідом або кетоном, може бути здійснене різними шляхами відповідно до звичайних способів гідроалкілування. Переважно, цю реакцію проводять у придатному розчиннику, такому як, наприклад, метанол, N, N-диметилформамід, дихлорметан, тетрагідрофуран або їх суміші, у присутності придатного відновника, такого як, наприклад, боргідрид натрію, тетра-алкіламоній боргідрид, ціаноборгідрид натрію, триацетоксиборгідрид натрію, тетраметиламоній триацетоксиборгідрид, та у присутності кислотного каталізатора, такого як, наприклад, оцтова кислота або трифтороцтова кислота, при температурі у межах від приблизно 0 °C до температури кипіння розчинника і протягом часу, що варіює від 1 години до приблизно 96 годин. Відповідно до перетворення, описаного у 4), відновлення сполуки формули (I), в якій Ar означає заміщений арил, і один із замісників являє собою нітро, до сполуки формули (I), в якій такий замісник являє собою аміно, може бути здійснене різними шляхами відповідно до звичайних способів, відомих у літературі. Переважно, це перетворення здійснюють шляхом, аналогічним описаному для перетворення 1). Відповідно до перетворення, описаного у 5), ацилювання сполуки формули (I), в якій Ar означає заміщений арил, і один із замісників являє собою аміно, реакцією з ацетилюючим реагентом формули (XXVII) або (XXVIII), з одержанням сполуки формули (I), в якій такий замісник являє собою залишок NHCOR4 або NHSO 2R4, може бути здійснене різними шляхами відповідно до звичайних способів, відомих у літературі. Переважно, це перетворення здійснюють шляхом, аналогічним описаному для перетворення 2). Відповідно до перетворення, описаного у 6), відновне амінування сполуки формули (I), в якій Ar означає заміщений арил, і один із замісників являє собою аміно, реакцією з придатним альдегідом або кетоном, може бути здійснене різними шляхами відповідно до звичайних способів гідроалкілування. Переважно, цю реакцію проводять в умовах, аналогічних описаним для перетворення 3). Фахівцеві відомо, що, коли сполука формули (IV) або формули (XXVII) несе функціональні групи, які можуть перешкоджати реакції ацилювання, такі групи повинні бути захищені перед виконанням реакції. Зокрема, коли сполука формули (IV) або формули (XXVII) заміщена залишками загальної формули NR5R6, OR7, SR7, R8R9N-C1-C6 алкіл або R8O-C1-C6 алкіл, в яких R7 або щонайменше один з R5 і R6, або щонайменше один з R8 і R9 означає водень, такі групи можуть бути захищені, як відомо у даній галузі. Фахівцеві також відомо, що така захисна група може бути видалена тільки після реакції або на більш пізній стадії способу синтезу. Видалення захисної групи зі сполуки формул (I), (XXII A), (XXIIC) або (XXIID), в яких Ar означає заміщений арил і один із замісників являє собою захищену аміногрупу, може бути здійснене різними шляхами відповідно до звичайних способів видалення захисних груп для аміногруп. В залежності від захисної групи для аміногрупи, ця реакція може проводитися по-різному. В одному аспекті, така реакція може бути здійснена шляхом обробки неорганічною кислотою, такою як хлористоводнева, сірчана або хлорна кислота, або органічною кислотою, такою як трифтороцтова або метансульфонова кислота, у придатному розчиннику, такому як вода, метанол, етанол, 1,4-діоксан, тетрагідрофуран, простий діетиловий ефір, простий діізопропіловий ефір, ацетонітрил, N, N-диметилформамід, дихлорметан, або в їх сумішах, при температурі від -10 °C до 80 °C, і протягом часу у межах від 30 хвилин до 48 годин. В іншому аспекті така реакція може бути здійснена шляхом обробки неорганічною основою, такою як гідроксид літію або натрію, або калію, або карбонат натрію або калію, або цезію, або органічною основою, такою як триетиламін або N, N-діізопропілетиламін, або безводним гідразином, або гідратом гідразину у придатному розчиннику, такому як вода, метанол, етанол, 1,4-діоксан, тетрагідрофуран, простий діетиловий ефір, простий діізопропіловий ефір, ацетонітрил, N, Nдиметилформамід, дихлорметан або їх суміші, при температурі у межах від -10 °C до 80 °C, і протягом часу у межах від 30 хвилин до 72 годин. Заміщені похідні індазолу можна одержати, використовуючи стандартні процедури органічного синтезу, як описано, наприклад, у Smith, Michael-March's Advanced Organic th Chemistry: reactions mechanisms and structure-5 Edition, Michael B. Smith and Jerry March, John Wiley & Sons Inc., New York (NY), 2001. Фахівцеві відомо, що перетворення хімічної функції в іншу може знадобитися, щоб один або більше реакційних центрів у сполуці, що містить цю функцію, були захищені, щоб уникнути небажаних побічних реакцій. Захист таких реакційних центрів і подальше видалення захисних груп наприкінці синтетичних перетворень може бути здійснене шляхом стандартних процедур, описаних, наприклад, у Green, Theodora W. and Wuts, 27 UA 99141 C2 5 10 15 20 25 30 Peter G. M. - Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, John Wiley & Sons Inc., New York (NY), 1999. У випадках, якщо сполука формули (I) містить один або більше центрів асиметрії, зазначена сполука може бути розділена на окремі ізомери відповідно до процедур, відомих фахівцеві. Такі процедури включають стандартні хроматографічні методи, включаючи хроматографію з використанням хіральної стаціонарної фази, або кристалізацію. Загальні способи розділення сполук, що містять один або більше центрів асиметрії, описані, наприклад, у Jacques, Jean; Collet, Andre; Wilen, Samuel H., - Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley & Sons Inc., New York (NY), 1981. Сполука формули (I) може також бути перетворена у фармацевтично прийнятну сіль відповідно до стандартних процедур, які відомі фахівцеві. Альтернативно, сполука формули (I), що одержана у формі солі, може бути перетворена у вільну основу або вільну кислоту відповідно до стандартних процедур, які відомі фахівцеві. Вихідні матеріали способу відповідно до даного винаходу, тобто, сполуки формул (XII), (XIII), (XV), (XVI), (XVIII), (XXIII) і (XXI), або є комерційно доступними, або можуть бути одержані при використанні відомих способів. Наприклад, сполуки формули (XIII) можуть бути легко одержані відповідно до звичайних процедур, які широко відомі у галузі одержання реактивів Гріньяра, як показано на наведеній нижче схемі: . Наприклад, сполуки формули (XV) можуть бути легко одержані з відповідних похідних галогену, як показано на наведеній нижче схемі (див. наприклад WANG, X.-J. et al; Org Lett 2006, 8 (2), 305-307): . Наприклад, сполуки формули (XVI) можуть бути легко одержані з використанням відповідних спиртових похідних відповідно до звичайних способів синтезу. Наприклад, сполуки формули (XXI) можуть бути легко одержані окисненням відповідних спиртових похідних відповідно до звичайних способів синтезу. Інший об'єкт даного винаходу стосується проміжної сполуки формул (III A"), (IIIB"), (IIIC") або (IIID"): і 35 40 , в яких R означає, у випадку необхідності, заміщений C 3-C6 циклоалкіл, арил або гетероарил, R1, R2, R3, R' і R'' мають значення, визначені вище, за умови, що наведені нижче сполуки виключені: 6-(3-аміно-1Н-індазол-5-ілметил)-3-ізопропіл-1-(2,4,6-трихлор-феніл)-1,7-дигідропіразоло[3,4-d]піримідин-4-он і 1-[(3-аміно-1Н-індазол-5-іл)метил]-3-({1-[2-(диметиламіно)етил]-1Н-бензімідазол-2іл}метил)-1,3-дигідро-2Н-бензімідазол-2-он. Інший об'єкт даного винаходу стосується проміжної сполуки формул (XII A), (XXIIC) або (XXIID): 28