Похідні ізоксалідину

Реферат: Даний винахід належить до нових протизапальних та притиалергійних сполук групи глюкокортикостероїдів, способів одержання таких сполук, фармацевтичних композицій, що їх містять, комбінацій та їх терапевтичного застосування. Більш особливо, винахід належить до глюкокортикостероїдів, які є похідними ізоксалідину. UA 108858 C2 (12) UA 108858 C2 UA 108858 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Даний винахід належить до нових протизапальних та протиалергійних сполук групи глюкокортикостероїдів, способів одержання таких сполук, фармацевтичних композицій, що їх містять, комбінацій та їх терапевтичного застосування. Більш особливо, винахід відноситься до глюкокортикостероїдів, які є похідними ізоксалідину. Рівень техніки Кортикостероїди є ефективними протизапальними агентами, здатними зменшувати кількість, активність та рух запальних клітин. Їх зазвичай використовують для лікування широкого діапазону хронічних та гострих запальних станів, включаючи астму, хронічне обструктивне захворювання легенів (COPD), алергічний риніт, ревматоїдний артрит, запальну хворобу кишечнику та аутоіммунні захворювання. Кортикостероїди опосередковують свої впливи через глюкокортикоїдний рецептор (ГР). Зв’язування кортикостероїдів з ГР викликає його ядерну транслокацію, яка, у свою чергу, впливає на ряд нижчих маршрутів через залежні від зв’язування з ДНК (наприклад, трансактивацію) та незалежні від зв’язування з ДНК (наприклад, трансекспресію) механізми. Кортикостероїди для лікування хронічних запальних станів у легенях, таких як астма та COPD, на даний час вводять шляхом інгаляції. Однією з переваг застосування кортикостероїдів, які вводять шляхом інгаляції (ІКС), є можливість доставки лікарських засобів безпосередньо у місце дії, обмеження системних бічних ефектів, що, таким чином, призводить до більш швидкої клінічної відповіді та більш високого терапевтичного індексу. Хоча ІКС лікування може призводити до важливих корисних ефектів, особливо при астмі, важливо мінімізувати системний вплив ІКС, що призводить до наявності та важкості небажаних бічних ефектів, що можуть бути пов’язані з хронічним введенням. Додатково, обмежена тривалість дії ІКС, на даний час наявна у клінічній практиці, робить внесок у субоптимальний контроль хвороби. Тоді як технології інгаляції є ключовим моментом для того, щоб досягти легенів, модуляція замісників на кортикостероїдному молекулярному каркасі є важливою для оптимізації фармакокінетичних та фармакодинамічних властивостей для зменшення пероральної біодоступності, обмеження фармакологічної активності тільки легенями (проліками та слабкими ліками) та підвищення загального кліренса. Додатково, довготривала активність ІКС у легенях є високобажаною, оскільки введення ІКС один раз на день дозволить зменшення частоти введення та, таким чином, значно покращить дотримання пацієнтом режиму лікування та, у результаті, керування та контроль хвороби. Підсумовуючи, існує гостра медична необхідність у розробці ІКС з покращеними фармакокінетичними та фармакодинамічними характеристиками. Похідні ізоксазолідинових глюкокортикоїдів описані у WO 2006/005611, GB 1578446 та у "Synthesis and topical antiinflammatory activity of some steroidal [16a,17a-d] isoxazolidines" (J. Med. Chem., 25, 1492-1495, 1982). Ізоксазолідинові глюкокортикоїди за даним винаходом мають профіль in vitro за ефективністю у: a) зв’язуванні з ГР, b) виклику ядерної транслокації ГР, та c) інгібуванні запальних відповідей в макрофагах. Додатково, оптимізація фармакокінетичних/фармакодинамічних властивостей проводиться з метою покращення протизапальної активності, ефективності та тривалості дії у легенях і зменшення системних бічних ефектів. При місцевому введенні у легені в експериментальних тваринних моделях ізоксазолідинові глюкокортикоїди за даним винаходом характеризуються доброю протизапальною активністю та ефективністю, що пов’язано з довготривалістю та обмеженим системним впливом. Суть винаходу Винахід відноситься до сполук загальної формули (I), способів одержання зазначених сполук, композицій, що їх містять, та їх терапевтичного застосування 50 1 UA 108858 C2 , (I) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 де R1 являє собою (CH2)n-Z-(CH2)n’-R4, де n та n’ кожен незалежно означає 0, 1 або 2; Z означає простий зв’язок або вибраний з групи, що включає S, О, CO та NR3, де R3 вибраний з групи, що включає H, лінійний або розгалужений (C 1-C6)алкіл, (C1-C6)галогеналкіл, (C3-C8)циклоалкіл, арил, арил(C1-C6)алкіл та гетероарил, які необов’язково заміщені CN; R4 вибраний з групи, що включає: - H, галоген, OH, SH, CN, NH2; - арил(C1-C6)алкіл, (С1-C6)алкілсульфоніл, (С1-C6)алкілкарбоніл, (С1-C6)алкілкарбоксил, O(С1C6)алкілкарбоксил, (C1-C6)алкіламід та (С1-C6)алкокси, які необов’язково заміщені оксогрупами; - (С1-C6)алкіл, який може бути необов’язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає атоми галогену, CN, OH, NH2, NO2, CF3 та SH; - (C2-C6)алкініл; - моно-, бі- або трициклічне насичене або частково насичене або ненасичене кільце, таке як (C3-C8)циклоалкіл, арил, (C5-C10)гетероциклоалкіл або гетероарил, необов’язково заміщене одним або більше атомами галогену або оксогрупами; R2 вибраний з групи, що включає - H; - лінійний або розгалужений (C1-C6)алкіл; - (CH2)mR5, де R5 являє собою гетероарил, необов’язково заміщений замісником, вибраним з групи, що включає оксо, OH, галоген, CN, NH2, NO2, арил, (C1-C6)алкілсульфоніл, (C1C6)алкокси, (C1-C6)алкілтіо, (C1-C6)алкілкарбоксил, (C1-C6)алкіламід, арил(C1-C6)алкокси та (С1C6)алкіл, кожен з яких необов’язково заміщений одним або більше атомами галогену або COOH; - (CH2)рNR6R7; - (CH2)pNR6COR7; - (CH2)рNR6SО2R7; - (CH2)mCONR6R7; - (CH2)mSО2NR6R7; - (CH2)mCOR7; - (CH2)pOR7; - (CH2)mSOqR7; де R6 та R7 незалежно являють собою Н або вибрані з групи, що включає лінійний або розгалужений (C1-C6)алкіл, (C3-C8)циклоалкіл, арил(C1-C6)алкіл та насичене, частково насичене або ненасичене, необов’язково конденсоване кільце, таке як арил, (C 5-C10)гетероциклоалкіл або гетероарил, де групи можуть бути необов’язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає галоген, CN, оксо, NH2, NO2 та (C1-C6)алкіл; - (CH2)рR8, де R8 вибраний з групи, що включає галоген, оксо, CN, OH, NH 2, NO2; (C3C8)циклоалкіл, арил та насичене, частково насичене або ненасичене необов’язково конденсоване кільце, таке як (C5-C10)гетероциклоалкіл, які необов’язково заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає галоген, CO, CN, (С 1-C6)алкіл, (C1C6)галогеналкіл, (C1-C6)карбоксіалкіл, (C1-C6)алкокси, (C1-C6)галогеналкокси та (C1C6)алкілсульфоніл; де m та p кожен незалежно означає 0 або ціле число від 1 до 6, та q означає 0, 1 або 2, та X та Y незалежно вибрані з групи, що включає H та атоми галогену; та їх фармацевтично прийнятних солей, за умови, що коли R2 являє собою (C1-C6)алкіл, X та Y одночасно не являють собою H. 2 UA 108858 C2 5 Фахівцю в даній галузі техніки буде очевидно, що сполуки загальної формули (I) містять асиметричні центри, принаймні, в положеннях 4a, 4b, 5, 6a, 6b, 9a, 10a, 10b, 12 та тому можуть існувати у вигляді багатьох оптичних стереоізомерів та їх сумішей. Тому винахід також відноситься до всіх таких форм. Переважними сполуками є сполуки загальної формули (I), де конфігурація хіральних атомів вуглецю є зафіксованою та особливо, де 4a являє собою (R), 4b являє собою (R), 5 являє собою (S), 6a являє собою (S), 6b являє собою (R), 9a являє собою (S), 10a являє собою (S), 10b являє собою (S) та 12 являє собою (S), які представлені нижче формулою (І’) , 10 (I’) 15 20 25 30 де значення R1, R2, X та Y є такими, як визначено вище. Сполуки загальної формули (I) здатні утворювати кислотно-адитивні солі, зокрема фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі. Фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі сполук формули (I), відповідно включаючи також солі сполук формули (I’), включають солі неорганічних кислот, наприклад галогенводневих кислот, таких як фтористоводнева кислота, соляна кислота, бромистоводнева кислота або йодистоводнева кислота; азотної кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти; та органічних кислот, наприклад аліфатичних монокарбонових кислот, таких як мурашина кислота, оцтова кислота, трифтороцтова кислота та пропіонова кислота; аліфатичних гідроксильних кислот, таких як молочна кислота, лимонна кислота, винна кислота або яблучна кислота; дикарбонових кислот, таких як малеїнова кислота, фумарова кислота, щавлева кислота або бурштинова кислота; ароматичних карбонових кислот, таких як бензойна кислота; ароматичних гідроксильних кислот та сульфонових кислот. Ці солі можуть бути одержані зі сполуки формули (I) за допомогою відомих процедур утворення солі. Сполуки формули (I), які є об’єктом даного винаходу, можуть бути одержані відповідно до множини стадій синтезу, які здійснюють згідно з традиційними способами та технологіями. Даний винахід також направлений на спосіб одержання сполук загальної формули (І’), де R1=(CH2)n-Z-(CH2)n’-R4, де n=1 та R4 є таким, як визначено вище, який включає: - реакцію сполук формули (VI) (VI) 35 з метансульфонілхлоридом загальної формули (XI) або p-толуолсульфонілхлоридом 3 з одержанням сполук UA 108858 C2 , 5 де група, що відходить, (LG) може бути заміщена нуклеофілами. Даний винахід також направлений на спосіб одержання сполук загальної формули (І’), де R1=(CH2)n-Z-(CH2)n’-R4, де n=0, Z та R4 є такими, як визначено вище, який включає: - реакцію сполуки формули (VI) в умовах окислення з одержанням проміжних сполук загальної формули (XII) , 10 15 - обробку сполук формули (XII) одним або більше еквівалентами кислотного активуючого агента та потім нуклеофілом. Даний винахід також направлений на спосіб одержання сполук загальної формули (I’), де R1=(CH2)n-Z-(CH2)n’-R4, де n=0, Z=S та R4 є таким, як визначено вище, який включає: - реакцію сполуки формули (VI) в умовах окислення з одержанням проміжних сполук загальної формули (XII), - їх перетворення на сполуки загальної формули (XIII) , 20 (XIII) 25 - алкілування сполуки формули (XIII). Даний винахід також направлений на спосіб одержання сполуки загальної формули (VI), який включає: - реакцію сполуки загальної формули (IV) 4 UA 108858 C2 з N-тетрагідропіраніл гідроксиламіном (HO-NH-THP) з одержанням сполуки формули (V) , 5 10 15 - необов’язкову додаткову функціоналізацію сполуки формули (V) та - видалення захисних груп. Даний винахід також направлений на спосіб одержання сполуки загальної формули (VI), який включає: - реакцію сполуки формули (VII) зі сполукою формули (X) . (X) 20 Даний винахід також направлений на спосіб одержання сполуки загальної формули (VI), який включає: - реакцію сполуки формули (VII) з N-тетрагідропіраніл гідроксиламіном (HO-NH-THP) з одержанням сполуки формули (VIII) 5 UA 108858 C2 , - захист сполуки формули (VIII) з одержанням сполуки формули (IX) , 5 10 15 - необов’язкову додаткову функціоналізацію сполуки формули (IX) та - видалення захисних груп. Даний винахід також направлений на спосіб одержання сполук загальної формули (I’), де R1=(CH2)n-Z-(CH2)n’-R4 де n=l, Z=O та R4=Ac, який включає реакцію проміжних сполук загальної формули (IV) з гідроксиламінами формули (X). Даний винахід також направлений на спосіб одержання сполук загальної формули (I’), де R1=(CH2)n-Z-(CH2)n’-R4, де n=1, Z=O, R4=H та X=Cl, який включає: - реакцію сполуки формули (І’), де n=1, Z=O, R4=Ac та X=H з метансульфонілхлоридом з одержанням сполуки формули (XIV) , 20 25 30 - реакцію сполуки (XIV) з хлоруючим агентом та - гідролізацію. Враховуючи наведене вище, фахівцю в даній галузі техніки буде зрозумілим, що за допомогою вибору вихідної речовини зі специфічною стереохімічною конфігурацією можуть бути одержані будь-які можливі стереоізомери формули (I). Даний винахід також забезпечує фармацевтичні композиції, що містять сполуку загальної формули (I) або (І’) та один або більше фармацевтично прийнятний носій та/або ексципієнт. Сполуки за винаходом можуть бути введені у вигляді одиничного активного агенту або в комбінації з іншими фармацевтичними активними інгредієнтами, включаючи ті, що на даний час використовуються для лікування розладів діяльності органів дихання, наприклад бета2агоністами, мускариновими холіноблокаторами, кортикостероїдами, інгібіторами мітогенактивованих протеїнкіназ (P38 MAP кінази), інгібіторами підгрупи бета ядерного фактора капа-B кінази (IKK2), інгібіторами людської нейтрофіл-еластази (HNE), інгібіторами фосфодіестерази 4 (PDE4), модуляторами лейкотрієну, нестероїдними протизапальними засобами (NSAID) та регуляторами слизу. 6 UA 108858 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Даний винахід також забезпечує комбінації сполуки загальної формули (I) або (I’) з β2агоністом, вибраним з групи, що включає кармотерол, GSK-642444, індакатерол, мілветерол, арформотерол, формотерол, сальбутамол, левалбутерол, тербуталін, AZD-3199, ВІ-1744-CL, LAS-100977, бамбутерол, ізопротеренол, прокатерол, кленбутерол, репротерол, фенотерол і ASF-1020 та їх солі. Даний винахід також забезпечує комбінації сполуки загальної формули (I) або (I’) з мускариновим холіноблокатором, вибраним з групи, що включає солі аклідинію, тіотропію, іпратропію, троспію, глікопіронію та окситропію. Даний винахід також забезпечує комбінації сполуки загальної формули (I) або (I’) з PDE4 інгібітором, вибраним з групи, що включає AN-2728, AN-2898, CBS-3595, апреміласт, ELB-353, KF-66490, K-34, LAS-37779, IBFB-211913, AWD-12-281, ципамфілін, циломіласт, рофлуміласт, BAY19-8004 та SCH-351591, AN-6415, індус-82010, TPI-PD3, ELB-353, CC-11050, GSK-256066, оглеміласт, OX-914, тетоміласт, MEM-1414 та RPL-554. Даний винахід також забезпечує комбінації сполуки загальної формули (I) або (I’) з інгібітором P38 MAP кінази, вибраним з групи, що включає семапімод, талмапімод, пірфенідон, PH-797804, GSK-725, мінокін і лосмапімод та їх солі. В переважному втіленні даний винахід забезпечує комбінації сполуки загальної формули (I) або (І’) з інгібітором IKK2. Даний винахід також забезпечує комбінації сполуки формули (I) з HNE інгібітором, вибраним з групи, що включає AAT, ADC-7828, Aeriva, TAPI, AE-3763, KRP-109, AX-9657, POL-6014, AER002, AGTC-0106, респріва, AZD-9668, земаїра, AAT IV, PGX-100, елафін, SPHD-400, проластин C та проластин для інгаляційного введення. Даний винахід також забезпечує комбінації сполуки формули (I) з модулятором лейкотрієну, вибраним з групи, що включає монтелукаст, зафірлукаст та пранлукаст. Даний винахід також забезпечує комбінації сполуки формули (I) з NSAID, вибраним з групи, що включає ібупрофен та кетопрофен. Даний винахід також забезпечує комбінації сполуки формули (I) з регулятором слизу, вибраним з групи, що включає INS-37217, диквафосол, сибенадет, CS-003, тальнетант, DNK333, MSI-1956 та дефітиніб. Даний винахід також забезпечує сполуку загальної формули (I) або (I’) для застосування як лікарського засобу. Даний винахід також відноситься до застосування сполук загальної формули (I) або (I’) для зменшення кількості, активності та руху запальних клітин in vitro та/або in vivo. Даний винахід також відноситься до сполук загальної формули (I) або (І’) для застосування для попередження або лікування будь-якого захворювання, в якому задіяне зменшення кількості, активності та руху запальних клітин. В подальшому аспекті даний винахід забезпечує застосування сполук загальної формули (I) або (І’) для попередження та/або лікування будь-якого захворювання, в якому задіяне зменшення кількості, активності та руху запальних клітин. Зокрема, сполуки загальної формули (I) або (І’), самі по собі або в комбінації з одним або більше активними інгредієнтами, можуть бути введені для попередження та/або лікування хвороби дихальних шляхів, яка характеризується обструкцією дихальних шляхів, такої як астма та COPD. В подальшому аспекті даний винахід забезпечує застосування сполук загальної формули (I) або (І’) для одержання лікарського засобу для попередження та/або лікування будь-якого захворювання, в якому задіяне зменшення кількості, активності та руху запальних клітин. Крім того, даний винахід забезпечує спосіб попередження та/або лікування будь-якого захворювання, в якому задіяне зменшення кількості, активності та руху запальних клітин, при цьому зазначений спосіб включає введення пацієнту, що потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості сполуки загальної формули (I) або (I’). Даний винахід також забезпечує фармацевтичні препарати сполук загальної формули (I) або (І’), прийнятні для введення шляхом інгаляції, ін’єкції, перорально або інтраназально. Препарати для інгаляції включають порошки для інгаляції, дозовані аерозолі, що містять пропелент, або композиції для інгаляцій, що не містять пропелент. Винахід також відноситься до пристрою, який може бути інгалятором сухого порошку з однією або багатьма дозами, дозованим інгалятором або небулайзером, зокрема небулайзером типу "soft mist", що містить сполуку загальної формули (I) або (I’). Винахід також відноситься до набору, що містить фармацевтичні композиції сполук загальної формули (I) або (І’), самих по собі або в комбінації з або в суміші з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями та/або ексципієнтами, та пристрій, який може бути 7 UA 108858 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 інгалятором сухого порошку з однією або багатьма дозами, дозованим інгалятором або небулайзером. Визначення Термін "галоген" або "атоми галогену", як використовується в даній заявці, включає фтор, хлор, бром та йод. Як використовується в даній заявці, вираз "(С1-C6)алкіл" відноситься до алкільних груп з лінійним та розгалуженим ланцюгом, де кількість складових атомів вуглецю знаходиться в діапазоні від 1 до 6. Прикладами алкільних груп є метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, трет-бутил, пентил та гексил. Вираз "(C2-C6)алкініл" слід розглядати аналогічним чином. Приклади алкінільних груп включають етиніл, пропініл, бутиніл, пентиніл та гексиніл. Термін "(С1-C6)алкокси" відноситься до алкіл-окси (наприклад, алкокси) груп. Таким чином, приклади зазначених груп можуть включати метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентокси, гексокси та подібні. Терміни "(C1-C6)галогеналкіл" та "(C1-C6)галогеналкокси" відносяться до зазначених вище "(С1-C6)алкіл" та "(С1-C6)алкокси" груп, в яких один або більше атомів водню замінені на один або більше атоми галогену, які можуть бути однаковими або різними. Також, терміни "(С1-C6)алкілкарбоніл", "O(С1-C6)алкілкарбоніл", "(С1-C6)алкілкарбоксил" та "(С1-C6)алкіламід" відповідно відносяться до алкіл-CO, О-алкіл-CO, алкіл-CО2- та алкіл-NH2, алкіл-NH-алкіл або алкіл-N-(алкіл)2 груп. Також, термін "(С1-C6)алкілсульфоніл" відноситься до алкіл-SO2- групи. Термін "(C3-C8)циклоалкіл" відноситься до циклічних неароматичних вуглеводневих груп, що містять від 3 до 8 атомів вуглецю. Приклади включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил та подібні. Термін "(C5-C10)гетероциклоалкіл" відноситься до циклічних неароматичних вуглеводневих груп, в яких принаймні один кільцевий атом являє собою гетероатом (наприклад, N, S або O). Приклади включають радикали дигідропіридину та дигідробензодіоксину. Термін "арил" відноситься до моно, бі- або трициклічних кільцевих систем, які містять 5-20 кільцевих атомів, переважно від 5 до 15, та в яких принаймні одне кільце є ароматичним. Терміни "арил(С1-C6)алкіл" та "арил(С1-C6)алкокси" відносяться до (С1-C6)алкільних груп, додатково заміщених арилом, алкокси, гетероарилом або циклоалкільними кільцями, відповідно. Приклади прийнятних арил(С1-C6)алкільних груп включають бензил, біфенілметил та тіофенілметил. Як використовується в даній заявці, термін "гетероарил" відноситься до моно, бі- або трициклічної кільцевої системи, яка містить 5-20 кільцевих атомів, переважно від 5 до 15, в якій принаймні одне кільце є ароматичним, та в якій принаймні один кільцевий атом є гетероатомом (наприклад, N, S або O). Приклади прийнятних моноциклічних систем включають радикали тіофену, циклопентадієну, бензолу, піролу, піразолу, імідазолу, ізоксазолу, оксазолу, ізотіазолу, тіазолу, піридину, імідазолідину, піперидину та фурану, такий як тетрагідрофуран. Приклади прийнятних біциклічних систем включають радикали нафталіну, біфенілу, пуріну, птеридину, бензотриазолу, хіноліну, ізохіноліну, індолу, ізоіндолу, бензофурану, бензодіоксану та бензотіофену. Приклади прийнятних трициклічних систем включають радикали флуорену. Детальний опис винаходу Винахід відноситься до сполук, що діють як глюкокортикостероїди, які є ефективними протизапальними агентами. Зазначені сполуки знижують кількість, активність та рух запальних клітин в бронхіальній підслизовій оболонці, що призводить до зниженої чутливості дихальних шляхів. Зокрема, даний винахід відноситься до сполук формули (I), як описано вище 8 UA 108858 C2 (I) 5 Переважними сполуками є сполуки загальної формули (I), де конфігурація хіральних атомів вуглецю є зафіксованою, та особливо 4a являє собою (R), 4b являє собою (R), 5 являє собою (S), 6a являє собою (S), 6b являє собою (R), 9a являє собою (S), 10a являє собою (S), 10b являє собою (S) та 12 являє собою (S), які представлені за допомогою формули (I’) нижче , 10 15 20 25 30 35 40 (I’) де значення R1, R2, X та Y є такими, як визначено вище, у вільній або сольовій формі. Першою переважною групою сполук загальної формули (I’) є сполуки, в яких R1 являє собою (CH2)n-Z-(CH2)n’-R4, де n означає 0 або 1; Z означає простий зв’язок або вибраний з групи, що включає S, O та NR3, де R3 являє собою H або (С 1-C6)алкіл; n’ означає 0, 1 або 2; R4 вибраний з групи, що включає H, галоген, CN, OH; (С 1-C6)алкіл, необов’язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає атоми галогену, CN, OH, NH2, NO2, CF3 та SH; арил(С1-C6)алкіл, (С1-C6)алкініл, (С1-C6)алкілсульфоніл, (С1-C6)алкілкарбоніл, O(С1C6)алкілкарбоніл, (С1-C6)алкіламід, (С1-C6)алкілкарбоксил, (C5-C10)гетероциклоалкіл та гетероарил, які необов’язково заміщені оксогрупами; R2, X та Y мають наведені вище значення. Ще більш переважними в межах цієї групи є сполуки загальної формули (I’), в яких R4 вибраний з групи, що включає метил, етил, бензотіазол, бензооксазол, тетрагідрофуран, тетрагідропіран, метилсульфоніл, метилкарбоніл, хлор, фтор, трифторметил, метилкарбоксил, етилкарбоксил, метокси, етокси, трифторметил та бутиніл. Навіть більш переважними в межах цієї групи є сполуки загальної формули (I’), в яких R3 являє собою H або метил. Навіть більш переважними в межах цієї групи є сполуки загальної формули (I’), в яких R2 являє собою лінійний або розгалужений (С1-C6)алкіл. Другою переважною групою сполук загальної формули (I’) є сполуки, в яких R1, X та Y є такими, як визначено вище; R2 являє собою H або вибраний з групи, що включає (CH 2)mR5, де m означає 1 або 2, R5 являє собою гетероарил, необов’язково заміщений групою, вибраною з галогену, CN, OH, CF3, (С1-C6)алкілу, (С1-C6)галогеналкілу, (C1-C6)алкокси, (C1C6)алкілсульфонілу та арилу; (CH2)mCONR6R7, де m означає 0, R6 являє собою (С1-C6)алкіл та R7 являє собою арил; (CH2)mCOR7, де m означає 1, R7 являє собою арил, гетероарил або (C 5C10)гетероциклоалкіл; (CH2)pOR7, де p означає 2 та R7 являє собою арил або арил(С 1-C6)алкіл; (CH2)mSOqR7, де m означає 0 або 2, q означає 0 або 2 та R7 являє собою (C1-C6)алкіл або арил; та (CH2)pR8, де p означає 1, 2 або 3 та R8 вибраний з групи, що включає арил та (C 5C10)гетероциклоалкіл, необов’язково заміщений одним або більше замісниками, вибраними з групи, що включає галоген, оксо, CN, OH, CF3, (С1-C6)алкіл, (C1-C6)галогеналкіл, (С1-C6)алкокси, (С1-C6)галогеналкокси, (С1-C6)алкілкарбоксил та (С1-C6)алкілсульфоніл. Ще більш переважними в межах цієї групи є сполуки загальної формули (I’), в яких R2 вибраний з групи, що включає феніл, тіофеніл, піридил, імідазоліл, тіазоліл, бензилоксіетил, 9 UA 108858 C2 5 10 фенілсульфаніл, фенілпропіл, феноксіетил, ізоксазоліл, бензоїл, фуранкарбоніл, метансульфоніл, дигідропіридинметил та метилфеніламід, циклопентенон, бензофуран, фуран, дигідробензодіоксин. Третьою переважною групою сполук загальної формули (I’) є сполуки, в яких R1 та R2 є такими, як визначено вище, та X та Y обидва являють собою H або фтор, або X являє собою хлор та Y являє собою H. Було знайдено, що більшість сполук загальної формули (I) та (I’) показують активність in -8 -10 vitro в діапазоні від 10 до 10 M в усіх дослідженнях, вільних від клітин або на основі клітин, та було виявлено, що деякі з них надають тривалий період протизапальної дії в легені в експериментальних моделях на гризунах in vivo. Приклади переважних сполук за винаходом наведені нижче: Сполука 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 Хімічна назва (4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-8-Фуран-3-ілметил-5-гідрокси-6b-(2гідроксі-ацетил)-4a,6a-диметил-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-8-Бензил-5-гідрокси-6b-(2-гідроксіацетил)-4a,6a-диметил-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-5-Гідрокси-6b-(2-гідроксі-ацетил)-4a,6aдиметил-8-тіофен-3-ілметил-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-5-Гідрокси-6b-(2-гідроксі-ацетил)-4a,6aдиметил-8-тіофен-3-ілметил-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-5-Гідрокси-6b-(2-гідроксі-ацетил)-4a,6aдиметил-8-піридин-3-ілметил-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-5-Гідрокси-6b-(2-гідроксі-ацетил)-8-(1Hімідазол-4-ілметил)-4a,6a-диметил-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-5-Гідрокси-6b-(2-гідроксі-ацетил)-4a,6aдиметил-8-(4-метил-тіазол-2-ілметил)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-8-(5-Бром-фуран-2-ілметил)-5-гідрокси6b-(2-гідроксі-ацетил)-4a,6a-диметил-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-8-Бензофуран-2-ілметил-5-гідрокси-6b(2-гідроксі-ацетил)-4a,6a-диметил-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-8-Фуран-2-ілметил-5-гідрокси-6b-(2гідроксі-ацетил)-4a,6a-диметил-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-8-(2-Бензилоксі-етил)-5-гідрокси-6b-(2гідроксі-ацетил)-4a,6a-диметил-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-5-Гідрокси-6b-(2-гідроксі-ацетил)-8-(4метокси-бензил)-4a,6a-диметил-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-5-Гідрокси-6b-(2-гідроксі-ацетил)-4a,6aдиметил-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-5-Гідрокси-6b-(2-гідроксі-ацетил)-4a,6aдиметил-8-(2-фенілсульфаніл-етил)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Дифтор-8-фуран-3-ілметил-5гідрокси-6b-(2-гідроксі-ацетил)-4a,6a-диметил4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-2-он 10 UA 108858 C2 24 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 (4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-5-Гідрокси-6b-(2-гідроксі-ацетил)-4a,6aдиметил-8-(2-феноксі-етил)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-5-Гідрокси-6b-(2-гідроксі-ацетил)-4a,6aдиметил-8-(3-феніл-пропіл)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-8-(3,4-Диметокси-бензил)-5-гідрокси-6b(2-гідроксі-ацетил)-4a,6a-диметил-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-8-(2,3-Дигідро-бензо[l,4]діоксин-6ілметил)-5-гідрокси-6b-(2-гідроксі-ацетил)-4a,6a-диметил4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Дифтор-5-гідрокси-6b-(2гідроксі-ацетил)-4a,6a-диметил-8-(2-фенілсульфаніл-етил)4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-8-(4-Фтор-бензил)-5-гідрокси-6b-(2гідроксі-ацетил)-4a,6a-диметил-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Дифтор-5-гідрокси-6b-(2гідроксі-ацетил)-4a,6a-диметил-8-(3-феніл-пропіл)4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-5-Гідрокси-6b-(2-гідроксі-ацетил)-4a,6aдиметил-8-тіофен-2-ілметил-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Дифтор-5-гідрокси-6b-(2гідроксі-ацетил)-4a,6a-диметил-8-(2-феноксі-етил)4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(3,4-Диметокси-бензил)-4b,12дифтор-5-гідрокси-6b-(2-гідроксі-ацетил)-4a,6a-диметил4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-8-(4-Хлор-бензил)-5-гідрокси-6b-(2гідроксі-ацетил)-4a,6a-диметил-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Дифтор-8-фуран-2-ілметил-5гідрокси-6b-(2-гідроксі-ацетил)-4a,6a-диметил4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-Хлор-бензил)-4b,12-дифтор-5гідрокси-6b-(2-гідроксі-ацетил)-4a,6a-диметил4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Дифтор-5-гідрокси-6b-(2гідроксі-ацетил)-4a,6a-диметил-8-тіофен-2-ілметил4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-Бензил-4b,12-дифтор-5-гідрокси6b-(2-гідроксі-ацетил)-4a,6a-диметил-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(3,4-Дихлор-бензил)-4b,12дифтор-5-гідрокси-6b-(2-гідроксі-ацетил)-4a,6a-диметил4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-2-он 11 UA 108858 C2 40 41 42 43 44 45 46 47 48 49 50 51 52 53 54 (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(3-Хлор-бензил)-4b,12-дифтор-5гідрокси-6b-(2-гідроксі-ацетил)-4a,6a-диметил4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Дифтор-5-гідрокси-6b-(2гідроксі-ацетил)-8-(4-метокси-бензил)-4a,6a-диметил4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(2-Хлор-бензил)-4b,12-дифтор-5гідрокси-6b-(2-гідроксі-ацетил)-4a,6a-диметил4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(2,6-Дихлор-бензил)-4b,12дифтор-5-гідрокси-6b-(2-гідроксі-ацетил)-4a,6a-диметил4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Дифтор-8-(4-фтор-бензил)-5гідрокси-6b-(2-гідроксі-ацетил)-4a,6a-диметил4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Дифтор-5-гідрокси-6b-(2гідроксі-ацетил)-4a,6a-диметил-8-(5-метил-тіофен-2-ілметил)4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(5-Хлор-фуран-2-ілметил)-4b,12дифтор-5-гідрокси-6b-(2-гідроксі-ацетил)-4a,6a-диметил4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Дифтор-5-гідрокси-6b-(2гідроксі-ацетил)-4a,6a-диметил-8-(4-метил-бензил)4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4,5-диметил-фуран-2-ілметил)4b,12-дифтор-5-гідрокси-6b-(2-гідроксі-ацетил)-4a,6a-диметил4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Дифтор-8-((S,R)-1-фуран-2-ілетил)-5-гідрокси-6b-(2-гідроксі-ацетил)-4a,6a-диметил4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-2-он 4-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Дифтор-5-гідрокси-6b-(2гідроксі-ацетил)-4a,6a-диметил-2-оксо-2,4a,4b,5,6,6a,6b,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-8-ілметил]бензонітрил (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Дифтор-5-гідрокси-6b-(2гідроксі-ацетил)-4a,6a-диметил-8-(5-метил-фуран-2-ілметил)4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Дифтор-5-гідрокси-6b-(2гідроксі-ацетил)-4a,6a-диметил-8-піридин-3-ілметил4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Дифтор-5-гідрокси-6b-(2гідроксі-ацетил)-4a,6a-диметил-8(2,3-дигідробензо[b][1,4]діоксин-6-ілметил)4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Дифтор-5-гідрокси-6b-(2гідроксі-ацетил)-4a,6a-диметил-8-(2-феніл-тіазол-4-ілметил)4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-2-он 12 UA 108858 C2 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(2,3-Дихлор-бензил)-4b,12дифтор-5-гідрокси-6b-(2-гідроксі-ацетил)-4a,6a-диметил4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(3,5-Диметил-isоксазол-4ілметил)-4b,12-дифтор-5-гідрокси-6b-(2-гідроксі-ацетил)-4a,6a-диметил4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aS,4bR,5S,6aS,6bK,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Дифтор-5-гідрокси-6b-(2гідроксі-ацетил)-8-(4-метансульфоніл-бензил)-4a,6a-диметил4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,1S)-4b,12-Дифтор-5-гідрокси-6b-(2гідроксі-ацетил)-4a,6a-диметил-8-(5-феніл-фуран-2-ілметил)4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(5-Хлор-тіофен-2-ілметил)-4b,12дифтор-5-гідрокси-6b-(2-гідроксі-ацетил)-4a,6a-диметил4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-Бензофуран-2-ілметил-4b,12дифтор-5-гідрокси-6b-(2-гідроксі-ацетил)-4a,6a-диметил4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,IObS,12S)-8-(4-Хлор-3-трифторметил-бензил)4b,12-дифтор-5-гідрокси-6b-(2-гідроксі-ацетил)-4a,6a-диметил4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Дифтор-5-гідрокси-6b-(2гідроксі-ацетил)-4a,6a-диметил-8-(4-трифторметил-бензил)4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Дифтор-5-гідрокси-6b-(2гідроксі-ацетил)-4a,6a-диметил-8-(5-феніл-ізоксазол-3-ілметил)4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Дифтор-8-(4-фтор-3-метоксибензил)-5-гідрокси-6b-(2-гідроксі-ацетил)-4a,6a-диметил4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Дифтор-5-гідрокси-6b-(2гідроксі-ацетил)-4a,6a-диметил-8-піридин-2-ілметил4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Дифтор-5-гідрокси-6b-(2гідроксі-ацетил)-4a,6a-диметил-8-(4-трифторметокси-бензил)4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-Дифторметокси-бензил)-4b,12дифтор-5-гідрокси-6b-(2-гідроксі-ацетил)-4a,6a-диметил4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Дифтор-8-(3-фтор-4трифторметокси-бензил)-5-гідрокси-6b-(2-гідроксі-ацетил)-4a,6a-диметил4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Дифтор-8-(4-фтор-3трифторметил-бензил)-5-гідрокси-6b-(2-гідроксі-ацетил)-4a,6a-диметил4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-2-он 13 UA 108858 C2 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 5-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Дифтор-5-гідрокси-6b-(2гідроксі-ацетил)-4a,6a-диметил-2-оксо-2,4a,4b,5,6,6a,6b,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-8-ілметил]-2-фторбензонітрил (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Дифтор-5-гідрокси-6b-(2гідроксі-ацетил)-8-(4-гідрокси-бензил)-4a,6a-диметил4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-2-он 4-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Дифтор-5-гідрокси-6b-(2гідроксі-ацетил)-4a,6a-диметил-2-оксо-2,4a,4b,5,6,6a,6b,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-8-ілметил]-бензойної кислоти метиловий ефір (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(3,3-Диметил-butyl)-4b,12-дифтор5-гідрокси-6b-(2-гідроксі-ацетил)-4a,6a-диметил4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-2-он Метансульфонової кислоти 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12дифтор-5-гідрокси-4a,6a-диметил-2-оксо-8-(3-феніл-пропіл)2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-6b-іл]-2-оксо-етиловий ефір Метансульфонової кислоти 2-((4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)4b,12-дифтор-8-фуран-3-ілметил-5-гідрокси-4a,6a-диметил-2-оксо2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-6b-іл)-2-оксо-етиловий ефір Метансульфонової кислоти 2-((4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-8-фуран3-ілметил-5-гідрокси-4a,6a-диметил-2-оксо2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-6b-іл)-2-оксо-етиловий ефір Метансульфонової кислоти 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4хлор-бензил)-4b,12-дифтор-5-гідрокси-4a,6a-диметил-2-оксо2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-6b-іл]-2-оксо-етиловий ефір Метансульфонової кислоти 2-((4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-8-бензил5-гідрокси-4a,6a-диметил-2-оксо2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-6b-іл)-2-оксо-етиловий ефір Метансульфонової кислоти 2-((4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)4b,12-дифтор-5-гідрокси-4a,6a-диметил-2-оксо-8-тіофен-3-ілметил2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-6b-іл)-2-оксо-етиловий ефір Метансульфонової кислоти 2-((4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)4b,12-дифтор-8-фуран-2-ілметил-5-гідрокси-4a,6a-диметил-2-оксо2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-6b-іл)-2-оксо-етиловий ефір (4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-6b-(2-Етилсульфаніл-ацетил)-8-фуран-3ілметил-5-гідрокси-4a,6a-диметил4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-2-он Тіооцтової кислоти S-[2-((4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-8-фуран-3ілметил-5-гідрокси-4a,6a-диметил-2-оксо2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-6b-іл)-2-оксо-етил]ефір (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-6b-(2-Етилсульфаніл-ацетил)-4b,12дифтор-8-фуран-3-ілметил-5-гідрокси-4a,6a-диметил4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Дифтор-8-фуран-3-ілметил-5гідрокси-4a,6a-диметил-6b-(2-метилсульфаніл-ацетил)4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-2-он 14 UA 108858 C2 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-Хлор-бензил)-4b,12-difiuoro-5гідрокси-4a,6a-диметил-6b-(2-метилсульфаніл-ацетил)4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-6b-[2-(Бензотіазол-2-ілсульфаніл)ацетил]-8-(4-хлор-бензил)-4b,12-дифтор-5-гідрокси-4a,6a-диметил4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-6b-[2-(Бензооксазол-2-ілсульфаніл)ацетил]-8-(4-хлор-бензил)-4b,12-дифтор-5-гідрокси-4a,6a-диметил4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,14a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-8-Фуран-3-ілметил-5-гідрокси-6b-(2меркапто-ацетил)-4a,6a-диметил-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-6b-(2-Хлор-ацетил)-4b,12-дифтор-5гідрокси-4a,6a-диметил-8-(3-феніл-пропіл)4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10BS,12S)-6b-(2-Хлор-ацетил)-4b,12-дифтор-8фуран-3-ілметил-5-гідрокси-4a,6a-диметил4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10A,10B,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-6b-(2-Хлор-ацетил)-8-(4-хлорбензил)-4b,12-дифтор-5-гідрокси-4a,6a-диметил4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10BS,12S)-6b-(2-Хлор-ацетил)-4b,12-дифтор-8фуран-2-ілметил-5-гідрокси-4a,6a-диметил4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-8-Фуран-3-ілметил-5-гідрокси-4a,6aдиметил-6b-[2-(2-оксо-тетрагідро-фуран-3-ілсульфаніл)-ацетил]4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-8-Бензил-5-гідрокси-4a,6a-диметил-6b[2-(2-оксо-тетрагідро-фуран-3-ілсульфаніл)-ацетил]4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10A,10B,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-6b-[2-(2-оксо-тетрагідро-фуран-3ілсульфаніл)-ацетил]-4b,12-дифтор-5-гідрокси-4a,6a-диметил-8-тіофен-2ілметил-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10BS,12S)-6b-[2-(2-оксо-тетрагідро-фуран-3ілсульфаніл)-ацетил]-4b,12-дифтор-8-фуран-2-ілметил-5-гідрокси-4a,6aдиметил-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10A,10B,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-5-Гідрокси-4a,6a-диметил-6b-[2(тетрагідро-піран-2-ілокси)-ацетил]-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10A,10B,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-8-Бензоїл-5-гідрокси-4a,6a-диметил-6b[2-(тетрагідро-піран-2-ілокси)-ацетил]-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10A,10B,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10BS,12S)-4b,12-Дифтор-8-(фуран-2-карбоніл)5-гідрокси-4a,6a-диметил-6b-[2-(тетрагідро-піран-2-ілокси)-ацетил]4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,l1,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-8-Бензоїл-5-гідрокси-6b-(2-гідроксіацетил)-4a,6a-диметил-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-2-он 15 UA 108858 C2 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Дифтор-8-(фуран-2-карбоніл)5-гідрокси-6b-(2-гідроксі-ацетил)-4a,6a-диметил4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-8-(Фуран-2-карбоніл)-5-гідрокси-6b-(2гідроксі-ацетил)-4a,6a-диметил-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-5-Гідрокси-6b-(2-гідроксі-ацетил)-4a,6aдиметил-8-(тіофен-2-карбоніл)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-5-Гідрокси-6b-(2-гідроксі-ацетил)-4a,6aдиметил-8-(тіофен-3-карбоніл)-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-5-Гідрокси-6b-(2-гідроксі-ацетил)-4a,6aдиметил-8-фенілацетил-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-2-он Оцтової кислоти 2-((4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-5-гідрокси-4a,6aдиметил-2-оксо-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-6b-іл)-2-оксо-етиловий ефір Оцтової кислоти 2-((4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-5-гідрокси-8метансульфоніл-4a,6a-диметил-2-оксо-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-6b-іл)-2-оксоетиловий ефір (4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-5-Гідрокси-6b-(2-гідроксі-ацетил)-8метансульфоніл-4a,6a-диметил-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-2-он Оцтової кислоти 2-[(4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-5-гідрокси-4a,6aдиметил-8-(метил-феніл-карбамоїл)-2-оксо2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-6b-іл]-2-оксо-етиловий ефір (4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-5-Гідрокси-6b-(2-гідроксі-ацетил)-4a,6aдиметил-2-оксо-2,4a,4b,5,6,6a,6b,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-8-карбонової кислоти метил-феніл-амід (4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-5-Гідрокси-4a,6a-диметил-2-оксо-8тіофен-3-ілметил-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-6b-карбонова кислота (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Дифтор-8-фуран-3-ілметил-5гідрокси-4a,6a-диметил-2-оксо-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-6b-карбонова кислота (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-Хлор-бензил)-4b,12-дифтор-5гідрокси-4a,6a-диметил-2-оксо-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-6b-карбонова кислота (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Дифтор-5-гідрокси-4a,6aдиметил-2-оксо-8-(3-феніл-пропіл)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-6b-карбонова кислота (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Дифтор-5-гідрокси-4a,6aдиметил-2-оксо-8-тіофен-2-ілметил-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-6b-карбонова кислота (4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-5-Гідрокси-4a,6a-диметил-2-оксо-8тіофен-3-ілметил-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-6b-карбонової кислоти метиловий ефір (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Дифтор-5-гідрокси-4a,6aдиметил-2-оксо-8-(3-феніл-пропіл)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-6b-тіокарбонової кислоти S-бутиловий ефір (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-Хлор-бензил)-4b,12-дифтор-5гідрокси-4a,6a-диметил-2-оксо-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-6b-карбонової кислоти метиламід 16 UA 108858 C2 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Дифтор-8-фуран-3-ілметил-5гідрокси-4a,6a-диметил-2-оксо-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-6b-тіокарбонової кислоти S-бутиловий ефір (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-Хлор-бензил)-4b,12-дифтор-5гідрокси-4a,6a-диметил-2-оксо-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-6b-тіокарбонової кислоти S-бутиловий ефір (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Дифтор-5-гідрокси-4a,6aдиметил-2-оксо-8-(3-феніл-пропіл)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-6b-карбонової кислоти бутиловий ефір (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Дифтор-8-фуран-3-ілметил-5гідрокси-4a,6a-диметил-2-оксо-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-6b-карбонової кислоти бутиловий ефір (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-Хлор-бензил)-4b,12-дифтор-5гідрокси-4a,6a-диметил-2-оксо-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,l-a]фенантрен-6b-карбонової кислоти бутиловий ефір ((4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Дифтор-5-гідрокси-4a,6aдиметил-2-оксо-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8аза-N-(2-thienylметил)-пенталено[2,1-a]фенантрен-6b-карбонілсульфаніл)оцтової кислоти етиловий ефір (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-Хлор-бензил)-4b,12-дифтор-5гідрокси-4a,6a-диметил-2-оксо-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-6b-тіокарбонової кислоти S-(2-оксо-тетрагідро-фуран-3-іл)ефір (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-Хлор-бензил)-4b,12-дифтор-5гідрокси-4a,6a-диметил-2-оксо-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-6b-карбонової кислоти метиловий ефір (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-Хлор-бензил)-4b,12-дифтор-5гідрокси-4a,6a-диметил-2-оксо-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-6b-тіокарбонової кислоти S-метилкарбамоїлметиловий ефір [(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-Хлор-бензил)-4b,12-дифтор-5гідрокси-4a,6a-диметил-2-оксо-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,l-a]фенантрен-6bкарбонілсульфаніл]-оцтової кислоти етиловий ефір (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-Хлор-бензил)-4b,12-дифтор-5гідрокси-4a,6a-диметил-2-оксо-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-6b-карбонової кислоти бензиламід (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-Хлор-бензил)-4b,12-дифтор-5гідрокси-4a,6a-диметил-2-оксо-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-6b-карбонової кислоти диметиламід (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-Хлор-бензил)-4b,12-дифтор-5гідрокси-4a,6a-диметил-2-оксо-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-6b-карбонової кислоти бензил-метил-амід (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-Хлор-бензил)-4b,12-дифтор-5гідрокси-4a,6a-диметил-2-оксо-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-6b-карбонової кислоти(2,2,2-трифтор-етил)-амід (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-Хлор-бензил)-4b,12-дифтор-5гідрокси-4a,6a-диметил-2-оксо-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-6b-карбонової кислоти ціанометил-амід 17 UA 108858 C2 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-Хлор-бензил)-4b,12-дифтор-5гідрокси-4a,6a-диметил-2-оксо-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-6b-карбонової кислоти ціанометил-метил-амід (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Дифтор-5-гідрокси-4a,6aдиметил-2-оксо-8-(3-феніл-пропіл)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-6b-карбонової кислоти хлорметиловий ефір (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Дифтор-8-фуран-3-ілметил-5гідрокси-4a,6a-диметил-2-оксо-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-6b-карбонової кислоти хлорметиловий ефір (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-Хлор-бензил)-4b,12-дифтор-5гідрокси-4a,6a-диметил-2-оксо-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-6b-карбонової кислоти хлорметиловий ефір (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-Хлор-бензил)-4b,12-дифтор-5гідрокси-4a,6a-диметил-2-оксо-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-6b-карбонової кислоти 2-гідроксі-етиловий ефір (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Дифтор-5-гідрокси-4a,6aдиметил-2-оксо-8-(3-феніл-пропіл)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-6b-тіокарбонової кислоти S-ціанометиловий ефір (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Дифтор-8-фуран-3-ілметил-5гідрокси-4a,6a-диметил-2-оксо-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-6b-тіокарбонової кислоти S-ціанометиловий ефір (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-Хлор-бензил)-4b,12-дифтор-5гідрокси-4a,6a-диметил-2-оксо-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-6b-тіокарбонової кислоти S-ціанометиловий ефір (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Дифтор-8-фуран-3-ілметил-5гідрокси-4a,6a-диметил-2-оксо-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-6b-тіокарбонової кислоти S-хлорметиловий ефір (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Дифтор-5-гідрокси-4a,6aдиметил-2-оксо-8-(3-феніл-пропіл)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-6b-тіокарбонової кислоти S-хлорметиловий ефір (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Дифтор-5-гідрокси-4a,6aдиметил-2-оксо-8-тіофен-2-ілметил-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-6b-тіокарбонової кислоти S-ціанометиловий ефір (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-Хлор-бензил)-4b,12-дифтор-5гідрокси-4a,6a-диметил-2-оксо-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-6b-тіокарбонової кислоти S-хлорметиловий ефір (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-Хлор-бензил)-4b,12-дифтор-5гідрокси-4a,6a-диметил-2-оксо-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-6b-тіокарбонової кислоти S-(3,3,3-трифтор-пропіл)ефір (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-Хлор-бензил)-4b,12-дифтор-5гідрокси-4a,6a-диметил-2-оксо-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-6b-тіокарбонової кислоти S-(2-фтор-етил)ефір (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-Хлор-бензил)-4b,12-дифтор-5гідрокси-4a,6a-диметил-2-оксо-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-6b-тіокарбонової кислоти S-(3,3,3-трифтор-2,2-дигідрокси-пропіл)ефір 18 UA 108858 C2 149 150 151 152 153 154 155 156 157 158 159 160 161 162 163 (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-Хлор-бензил)-4b,12-дифтор-5гідрокси-4a,6a-диметил-2-оксо-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-6b-тіокарбонової кислоти S-метоксиметиловий ефір (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-Хлор-бензил)-4b,12-дифтор-5гідрокси-4a,6a-диметил-2-оксо-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-6b-тіокарбонової кислоти S-(2-ціано-етил)ефір (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-Хлор-бензил)-4b,12-дифтор-5гідрокси-4a,6a-диметил-2-оксо-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,l-a]фенантрен-6b-тіокарбонової кислоти S-(2-етоксі-етил)ефір Оцтової кислоти (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-хлор-бензил)4b,12-дифтор-5-гідрокси-4a,6a-диметил-2-оксо2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-6b-карбонілсульфанілметиловий ефір (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-Хлор-бензил)-4b,12-дифтор-5гідрокси-4a,6a-диметил-2-оксо-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,l-a]фенантрен-6b-тіокарбонової кислоти S-(2,2,2-трифтор-етил)ефір (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-Хлор-бензил)-4b,12-дифтор-5гідрокси-4a,6a-диметил-2-оксо-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-6b-тіокарбонової кислоти S-(2-оксо-бутил)ефір (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-Хлор-бензил)-4b,12-дифтор-5гідрокси-4a,6a-диметил-2-оксо-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-6b-тіокарбонової кислоти S-бут-2-иніловий ефір (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-Хлор-бензил)-4b,12-дифтор-5гідрокси-4a,6a-диметил-2-оксо-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-6b-тіокарбонової кислоти S-(2-оксо-пропіл)ефір (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Дифтор-5-гідрокси-4a,6aдиметил-2-оксо-8-(3-феніл-пропіл)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-6b-тіокарбонової кислоти S-йодометиловий ефір (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Дифтор-5-гідрокси-4a,6aдиметил-2-оксо-8-(3-феніл-пропіл)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-6b-тіокарбонової кислоти S-фторметиловий ефір (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-Хлор-бензил)-4b,12-дифтор-5гідрокси-4a,6a-диметил-2-оксо-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-6b-тіокарбонової кислоти S-фторметиловий ефір оцтової кислоти 2-[(4aR,4bS,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-5-гідрокси-4a,6aдиметил-2-оксо-8-(3-феніл-пропіл)-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-6b-іл]-2-оксоетиловий ефір оцтової кислоти 2-[(4aS,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-4a,6a-диметил-2-оксо-8-(3феніл-пропіл)-2,4a,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-додекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-6b-іл]-2-оксо-етиловий ефір оцтової кислоти 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-4b-хлор-5-гідрокси4a,6a-диметил-2-оксо-8-(3-феніл-пропіл)2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-6b-іл]-2-оксо-етиловий ефір (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-4b-Хлор-5-гідрокси-6b-(2-гідроксіацетил)-4a,6a-диметил-8-(3-феніл-пропіл)4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-2-он 19 UA 108858 C2 164 165 166 167 168 169 170 171 172 173 174 5 (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS)-4b-Хлор-8-(4-хлор-бензил)-5-гідрокси-6b(2-гідроксі-ацетил)-4a,6a-диметил-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-2-он Пропіонової кислоти 2-((4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12дифтор-5-гідрокси-4a,6a-диметил-2-оксо-8-тіофен-2-ілметил2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-6b-іл)-2-оксо-етиловий ефір Пропіонової кислоти 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12дифтор-8-(4-фтор-бензил)-5-гідрокси-4a,6a-диметил-2-оксо2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-6b-іл]-2-оксо-етиловий ефір Пропіонової кислоти 2-[(4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-хлорбензил)-4b,12-дифтор-5-гідрокси-4a,6a-диметил-2-оксо2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-6b-іл]-2-оксо-етиловий ефір Оцтової кислоти 2-((4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-дифтор-5гідрокси-4a,6a-диметил-2-оксо-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1-a]фенантрен-6b-іл)-2-оксоетиловий ефір Оцтової кислоти 2-((4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-дифтор-5гідрокси-4a,6a-диметил-2-оксо-2,4a,4b,5,6,6a,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-N-( 1 -метил-2-оксо-1,2-дигідро-піридин-3 -ілметил)аза-пенталено [2,1-a]фенантрен-6b-іл)-2-оксо-етиловий ефір (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Дифтор-5-гідрокси-6b-(2гідроксі-ацетил)-4a,6a-диметил-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-N-(1-метил-2-оксо-1,2-дигідро-піридин-3-ілметил)-азапенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Дифтор-5-гідрокси-6b-(2гідроксі-ацетил)-4a,6a-диметил-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12тетрадекагідро-7-окса-8-N-(2-іл-метил-циклопент-2-енон)-аза-пенталено[2,1a]фенантрен-2-он (4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-4b,12-Дифтор-5-гідрокси-6b-(2гідроксі-ацетил)-4a,6a-диметил-8-(2-метил-тіазол-4-ілметил)4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-2-он (6S,8S,9R,10S,11S,13S,14S)-6,9-Дифтор-17-(2-фтор-ацетил)-11-гідрокси-10,13диметил-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-декагідро-циклопента[a]фенантрен-3-он 4aS,4bR,5S,6aS,6bR,9aS,10aS,10bS,12S)-8-(4-Хлор-бензил)-4b,12-дифтор-6b(2-фтор-ацетил)-5-гідрокси-4a,6a-диметил4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-азапенталено[2,1-a]фенантрен-2-он Сполуки загальної формули (I) та (І’) традиційно можуть бути одержані відповідно до способів, розкритих в рівні техніки. Деякі зі способів, які можуть бути використані для одержання сполук формули (І’), також можуть бути використані для сполук формули (I), як описано на Схемі нижче. 20 UA 108858 C2 5 Методика одержання сполук за винаходом Відповідно до окремого втілення даного винаходу сполуки за винаходом можуть бути одержані різними шляхами, описаними на схемі, залежно від замісників R1, R2, X та Y. Шлях A1 - реакція сполук загальної формули (IV) з N-тетрагідропіранілгідроксиламіном (HONH-THP) для одержання сполуки формули (V) традиційно може бути проведена в протонному 21 UA 108858 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 розчиннику, такому як EtOH, при температурі в діапазоні від 80 до 100 °C. Захисна група THP безпосередньо розщеплюється в реакційних умовах. Ці сполуки додатково можуть бути функціоналізовані алкілгалогенідами, ацилгалогенідами, ізоціанатами, карбамоїлхлоридами або сульфонілхлоридами, використовуючи спосіб, який є очевидним для фахівця в даній галузі техніки (J. Med. Chem., 379-388, 1995; J. C. S. Chem. Comm., 256-257, 1985), одержуючи сполуки загальної формули (VI). Ці реакції звичайно проводять в розчиннику, такому як дихлорметан (DCM) або тетрагідрофуран (THF), та при температурі в діапазоні від кімнатної температури (КТ) до температури кипіння зі зворотним холодильником. Для прискорення реакції може бути необхідною основа, така як триетиламін або діізопропілетиламін. Реакція з арилгалогенідами може бути проведена в умовах відомого Nарилування ізоксалідину, каталізованого міддю (Bioorg. Med. Chem. Lett., 2834, 2005). Ацетилефір легко може бути гідролізований, використовуючи стандартні умови для деацетилювання спиртів, оброблюючи, наприклад, сполуку основою, такою як гідроксид натрію чи калію або карбонат калію, в прийнятному розчиннику (наприклад, метанолі або етанолі). Цю реакцію звичайно проводять при КТ протягом періоду часу від 1 до 5 годин, одержуючи сполуки загальної формули (VI). Сполуки загальної формули (IV) традиційно можуть бути одержані відповідно до стандартних методик, відомих з літератури. Наприклад, вони можуть бути одержані обробкою сполук загальної формули (III) основою, такою як ацетат калію. Цю реакцію звичайно проводять в прийнятному полярному розчиннику, такому як диметилформамід (DMF), та при температурі в діапазоні від 80 до 110 °C протягом періоду часу від 0,5 до 4 годин. Сполуки формули (III) легко можуть бути одержані з відомих сполук за допомогою способів, добре відомих фахівцю в даній галузі техніки, виходячи зі сполук загальної формули (II) (J.Med. Chem. 1982, 25, 1492-1495). Шлях A2 - альтернативно, сполуки загальної формули (VI) можуть бути одержані, починаючи з реакції сполуки формули (VII) зі сполукою формули (X) в присутності параформальдегіду, використовуючи відомі методики для утворення ізоксалідину шляхом циклоприєднання нітронів (J. Med. Chem., 25, 1492-1495, 1982). Реакцію традиційно проводять в протоногенному розчиннику, такому як етанол, при температурі в діапазоні від 80 до 100 °C. Гідроксиламін формули (X) є комерційно доступним або легко може бути одержаний, використовуючи методики, добре відомі фахівцю в даній галузі техніки, наприклад шляхом відновлення оксиму відновником, таким як комплекс боран-піридин (J. Med. Chem., 40, 19551968, 1997) або за допомогою реакції O-тетрагідропіранілгідроксиламіну з прийнятним алкілуючим агентом, таким як алкілгалогеніди (Chem. Pharm .Bull., 46, 966-972, 1998). Сполуки формули (VII) можуть бути одержані за допомогою гідролізу сполук формули (IV). Реакцію переважно проводять, піддаючи сполуки (IV) дії ферменту, такого як імобілізована ліпаза від Candida Antarctica (Sigma Aldrich) (Тетраhedron, 50, 13165-13172, 1994). Шлях A3 - сполуки загальної формули (VIII) можуть бути одержані, починаючи з реакції сполуки формули (VII) з HO-NH-THP. Ця реакція традиційно може бути проведена в діоксані або в протонному розчиннику, такому як EtOH, при температурі в діапазоні від 80 до 100 °C. Захисна група THP безпосередньо розщеплюється в умовах реакції. Отримана сполука (VIII) може бути традиційно та селективно захищена обробкою дигідропіраном в прийнятному розчиннику, такому як DCM або THF, при температурі від 0 °C до КТ, одержуючи сполуку формули (IX). Реакція завершується протягом періоду часу від 0,5 до 3 годин. Сполуки формули (IX) можуть бути додатково функціоналізовані алкілгалогенідами, ацилгалогенідами, ізоціанатами, карбамоїлхлоридами або сульфонілхлоридами, як описано в Шляху A1. Захисна група THP легко може бути видалена обробкою захищеної проміжної сполуки HCl в прийнятному розчиннику, такому як THF або діоксан. Цю реакцію звичайно проводять при КТ протягом періоду часу від 1 до 15 годин, одержуючи сполуки загальної формули (VI). Шлях A – перетворення гідроксильної групи компоненту 2-гідроксіацетилу в положенні 6b сполуки загальної формули (VI) на групу, що відходить, (LG) сполуки загальної формули (XI) може бути здійснене шляхом обробки сполук формули (VI) метансульфонілхлоридом або pтолуолсульфонілхлоридом (March's, "Advanced Organic Chemistry", Wiley-Interscience), в прийнятному розчиннику, такому як піридин. Цю реакцію звичайно проводять при КТ протягом періоду часу від 1 до 5 годин. LG в сполуках загальної формули (XI) легко можуть бути замінені на нуклеофіли, такі як аніони галогенідів, спирти, тіоли, тіокислоти, аміни, аміди та карбаніони (J. Org. Chem., 1042, 1999; J. Steroid. Biochem, 13, 311-322, 1980), одержуючи сполуки загальної формули (I) та (І’), де R1=(CH2)n-Z-(CH2)n’-R4, де n=0, Z та R4 є такими, як визначено вище. Реакцію звичайно проводять в прийнятному розчиннику, такому як DCM, THF або диметилформамід (DMF), в 22 UA 108858 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 діапазоні температур від 0 до 80 °C протягом періоду часу від 1 до 5 год, та реакція може бути прискорена за допомогою основи, такої як карбонат натрію чи калію або гідрид натрію. Отриманий продукт може бути додатково функціоналізований шляхом модифікації компонента, введеного за допомогою описаної реакції нуклеофільного заміщення. Шлях B - реакція сполук формули (VI) в добре відомих умовах окислення з одержанням проміжних сполук загальної формули (XII). Цю реакцію звичайно проводять на відкритому повітрі при КТ протягом періоду часу від 12 до 48 годин, в прийнятному розчиннику, такому як THF, в присутності водного розчину неорганічної основи, такої як гідроксид натрію або калію. Шлях B1 – перетворення проміжних сполук формули (XII) на сполуки загальної формули (I) та (І’), в яких R1=(CН2)n-Z-(CH2)n’-R4, де n=0, Z та R4 є такими, як визначено вище, за допомогою обробки кислоти (XII) одним або більше еквівалентами кислотного активуючого агента, такого як карбонілдіімідазол. Реакцію звичайно проводять в прийнятному полярному розчиннику, такому як DMF, в діапазоні температур від 0 до 80 °C протягом періоду часу 1-2 години. Активована кислота може бути піддана реакції з нуклеофілом, таким як спирти, тіоли, тіокислоти та аміни. Реакція може бути прискорена основою, такою як карбонат натрію або калію, гідрид натрію, та проведена при температурі в діапазоні від 0 до 20 °C протягом періоду часу від 1 до 24 годин. Альтернативно, проміжні сполуки формули (XII) можуть бути перетворені на відповідні ацилхлориди в добре відомих умовах, використовуючи оксалілхлорид в прийнятному розчиннику, такому як DCM. Активована проміжна сполука може бути піддана реакції з нуклеофілом, таким як спирти, тіоли, тіокислоти, аміни та карбаніони, такі як алкіл, арил та гетероарил купрати або інші органометалічні сполуки, описані в літературі, які є прийнятними для перетворення ацилхлоридів на відповідні кетони. Шлях B2 - перетворення проміжних сполук формули (XII) на сполуки загальної формули (XIII), отримані в результаті реакції кислоти (XII) з карбонілдіімідазолом, з наступною реакцією з натрієвою сіллю тіооцтової кислоти та/або безводним гідрогенсульфідом. Реакцію звичайно проводять, додаючи розчин попередньо отриманої солі в реакційному розчиннику до розчину активованої кислоти при температурі в діапазоні від 0 до 20 °C. Тіокислотну проміжну сполуку (XIII), яка може бути легко одержана, піддають реакції in situ з алкілуючим реагентом, таким як бромалкани, одержуючи тіоефіри загальної формули (I) та (І’), де R1=(CH 2)n-Z-(CH2)n’-R4, де n=0, Z=S та R4 є таким, як визначено вище. Вибір прийнятного бромалкану, такого як бромхлорметан, може дозволяти одержання сполук формули (I) та (I’), в яких R1=(CH 2)n-Z-(CH2)n’-R4, де n=0, Z=S та R4 є таким, як визначено вище, які можуть бути додатково модифіковані. Наприклад, реакцією цих сполук, в яких R4 являє собою хлорметил, з йодидом калію з наступною обробкою фторидом срібла можна одержати сполуки формули (I) та (І’), в яких R4=фторметил. Ці реакції добре відомі фахівцю в даній галузі техніки (J. Med. Chem., 37, 37173729, 1994). Шлях C - реакція проміжної сполуки загальної формули (IV) з гідроксиламінами формули (X) в присутності параформальдегіда, використовуючи відомі методики для утворення ізоксалідину шляхом циклоприєднання нітронів. Реакцію традиційно проводять в протоногенному розчиннику, такому як етанол. Реакцію традиційно проводять при високій температурі, наприклад від 60 до 85 °C та отримують сполуки загальної формули (I) та (І’), в яких R1=(CH 2)nZ-(CH2)n’-R4, де n=1, Z=O та R4=Ac. Проміжні сполуки загальної формули (XIV) можуть бути одержані за допомогою обробки сполук загальної формули (I) та (І’), в яких R1=(CH 2)n-Z-(CH2)n’-R4, де n=1, Z=O, R4=Ac та X=H, метансульфонілхлоридом в прийнятному розчиннику, такому як DMF, в присутності основи, такої як піридин. Реакція відбувається при температурі в діапазоні від 80 до 100 °C протягом періоду часу від 1 до 5 годин. Реакцією сполук формули (XIV) в добре відомих умовах для одержання хлоргідрину, виходячи з відповідного алкену, можливо отримати сполуки загальної формули (I) та (І’), в яких R1=(CH2)n-Z-(CH2)n’-R4, де n=1, Z=O, R4=H та X=Cl. Реакція залучає застосування хлоруючого агента, такого як N-хлорсукцинімід або дихлор-5,5-диметилгідантоїн, та прискорюється кислотою, такою як хлорна кислота. Реакцію звичайно проводять в полярному розчиннику, такому як THF, в діапазоні температур від 0 до 20 °C протягом періоду часу від 1 до 4 годин. Ацетиловий ефір сполуки формули (XIV) може бути легко гідролізований, використовуючи стандартні умови для деацетилювання спиртів, оброблюючи, наприклад, сполуку основою, такою як карбонат натрію або калію, в розчиннику, такому як метанол або етанол. Ця реакція звичайно протікає при низькій температурі в діапазоні від 0 до 20 °C протягом періоду часу від 0,5 до 2 годин. 23 UA 108858 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Шлях D - реакція проміжних сполук загальної формули (VI) з ацилхлоридами, використовуючи методики, добре відомі фахівцю в даній галузі техніки. Реакцію традиційно проводять в DCM, як розчиннику, в присутності основи, такої як триетиламін, при кімнатній температурі протягом періоду часу від 20 до 50 годин. За допомогою цих процедур можна отримати сполуки формули (I’), в яких R1=(CH 2)n-Z-(CH2)n’-R4, де n=1, Z=O, R4 є таким, як визначено вище. Шлях E – однореакторна процедура для синтезу сполук загальної формули (XV) та наступної реакції циклоприєднання з одержанням сполук загальної формули (І’). Перша стадія цієї процедури викликає утворення відповідного мезилату при C21, виходячи з проміжної сполуки (VII), при використанні добре відомих умов з мезилхлоридом та N,Nдіізопропілетиламіном (DIPEA) в сухому ацетонітрилі. Потім, введення атома фтору традиційно може бути проведене шляхом додавання in situ тетра-н-бутиламоній фториду (TBAF) і KI та нагрівання протягом періоду часу від 8 до 20 годин. Реакція циклоприєднання отриманої проміжної сполуки (XV) з гідроксиламінами формули (X) в присутності параформальдегіду у відомих умовах, описаних в Шляху C, приводить до утворення сполук загальної формули (І’), в яких R1=CH2-F та R2 є таким, як визначено вище. Переважно, сполуки за винаходом можуть бути введені, наприклад, в дозуванні, що складає від 0,001 до 1000 мг/день, переважно від 0,1 до 500 мг/день. У випадку, коли сполуки вводять шляхом інгаляції, дозування сполук загальної формули (I) та (І’) переважно складає від 0,01 до 20 мг/день, переважно від 0,1 до 10 мг/день. Переважно, сполуки за винаходом, самі по собі або в комбінації з іншими активними інгредієнтами, можуть бути введені для попередження та/або лікування будь-якого обструктивного захворювання дихальних шляхів, такого як астма, хронічний бронхіт та хронічне обструктивне захворювання легенів (COPD). Проте, сполуки за винаходом можуть бути введені для попередження та/або лікування будьякого захворювання, в якому задіяне зменшення кількості, активності та руху запальних клітин. Приклади таких захворювань включають: захворювання, в яких задіяне запалення, такі як астма та інші алергічні розлади, COPD, гострий риніт; зворотнє гостре відторгнення трансплантата та гострі напади вибраних аутоімунних розладів, реакція "трансплантат проти хазяїна" в трансплантації кісткового мозку; аутоімунні розлади, такі як ревматоїдний та інший артрит; стани шкіри, такі як системна червона вовчанка, системний дерматоміозит, псоріаз; запальна хвороба кишечника, запальні офтальмологічні захворювання, аутоімунні гематологічні розлади та гострі напади розсіяного склерозу; трансплантація нирки, печінки, серця та іншого органу; гострий окулярний синдром Бехчета, ендогенний увеїт, атопічний дерматит, запальна хвороба кишечника та нефротичний синдром; хвороба Ходжкіна та не-ходжкінська лімфома, множинна мієлома та хронічний лімфолейкоз (CLL); аутоімунна анемія та тромбоцитопенія, пов’язана з CLL; лейкемія та лімфосаркома. Переважно сполуки за винаходом можуть бути введені для попередження та/або лікування захворювань дихальних шляхів, таких як астма та COPD в стані тяжкості від легкого до гострого. Даний винахід далі додатково описаний шляхом наведення наступних необмежуючих прикладів. Приклад 1 45 50 Одержання оцтової кислоти 2-((10R,13S,17R)-17-ацетокси-10,13-диметил-3,11-діоксо6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагідро-3H-циклопента[a]фенантрен-17-іл)-2-оксо-етилового ефіру (проміжна сполука 2) До суспензії оцтової кислоти 2-((10R,13S,17R)-17-гідрокси-10,13-диметил-3,11-діоксо6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагідро-3H-циклопента[a]фенантрен-17-іл)-2-оксо-етилового ефіру (проміжна сполука 1) (2 г, 4,99 ммоль) та p-толуолсульфонової кислоти (PTSA) (200 мг, 1,051 ммоль) в оцтовій кислоті (5 мл), при 0 °C, повільно додавали трифтороцтовий ангідрид (5 24 UA 108858 C2 5 10 15 20 мл, 35,4 ммоль) протягом 10 хвилин. Після перемішування при 0 °C протягом 20 хв реакційну суміш перемішували при КТ протягом 3 год. Реакційну суміш виливали у лід/воду (130 мл) та отриману суміш екстрагували DCM (2 x 100 мл) та AcOEt (2 x 100 мл). Об’єднані органічні шари сушили над безводним Na 2SО4 та концентрували. Неочищений продукт очищали за допомогою флеш хроматографії на силікагелі, в градієнтному елююванні від DCM до DCM AcOEt 50:50, одержуючи зазначену у заголовку сполуку (2,64 г, кількісний вихід). РХ-МС (ESI POS): 445,2 (MH+) Одержання оцтової кислоти (10R,11S,13S,17R)-17-(2-ацетокси-ацетил)-11-гідрокси-10,13диметил-3-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагідро-3H-циклопента[a]фенантрен-17ілового ефіру (проміжна сполука 3) До охолодженого льодом розчину (проміжна сполука 2) (2,64 г, 5,97 ммоль) в THF (15 мл) та MeOH (15,00 мл) частинами додавали боргідрид натрію (221 мг, 5,84 ммоль) протягом періоду часу 2,5 год. Реакційну суміш виливали в 1N HCl та лід (150 мл). Сформований осад екстрагували AcOEt (3 x 100 мл) та об’єднані органічні шари сушили над безводним Na2SО4 та концентрували. Неочищену речовину очищали за допомогою флеш хроматографії на силікагелі, в градієнтному елююванні від DCM до DCM/AcOEt 40:60, одержуючи зазначену у заголовку сполуку (1,21 г, вихід 45,6 %). 1 H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.ч. 7,28 (d, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,05 (t, 1H), 4,92 (d, 1H), 4,69 (d, 1H), 4,48 - 4,58 (m, 1H), 2,75 - 2,91 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,37 (ddd, 1H), 2,18 - 2,21 (m, 3H), 2,09 - 2,28 (m, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,74 - 1,98 (m, 3H), 1,51 - 1,70 (m, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,26 1,39 (m, 2H), 1,11 - 1,19 (m, 1H), 1,05 (s, 3H) РХ-МС (ESI POS): 445,2 (MH+) Приклад 2 25 30 35 40 45 50 Одержання оцтової кислоти 2-((6S,9R,10S,11S,13S)-6,9-дифтор-11-гідрокси-10,13-диметил3-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-декагідро-3H-циклопента[a]фенантрен-17-іл)-2-оксо-етилового ефіру (проміжна сполука 5) До розчину бутанової кислоти (9R,10S,11S,13S,17R)-17-(2-ацетоксі-ацетил)-9-хлор-11гідрокси-10,13-диметил-3-оксо-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагідро-3Hциклопента[a]фенантрен-17-ілового ефіру (проміжна сполука 4) (2,48 г, 4,88 ммоль) в безводному DMF (60 мл), в атмосфері азоту додавали ацетат калію (3,83 г, 39,0 ммоль) та реакційну суміш перемішували при 100 °C протягом 1,5 год. Охолоджену реакційну суміш виливали в лід та сольовий розчин (200 мл) і водний шар екстрагували AcOEt (3 x 150 мл). Об’єднані органічні шари промивали водою та сольовим розчином, сушили над Na 2SО4 та концентрували, одержуючи 2,55 г неочищеної зазначеної у заголовку сполуки, яку використовували на наступній стадії без додаткового очищення. 1 H ЯМР (300 МГц, DMSO-D6): м.ч. 7,29 (dd, 1H), 6,99 (dd, 1H), 6,29 (dd, 1H), 5,98 - 6,15 (m, 1H), 5,68 (dddd, 1H), 5,56 (dd, 1H), 5,10 (d, 1H), 4,92 (d, 1H), 3,98 - 4,23 (m, 1H), 2,56 - 2,83 (m, 1H), 2,26 - 2,44 (m, 3H), 2,14 - 2,26 (m, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,71 - 1,87 (m, 1H), 1,55 - 1,65 (m, 2H), 1,53 (s, 3H), 1,15 (s, 3H). РХ-МС (ESI POS): 421,97 (MH+) Одержання (6S,9R,10S,11S,13S)-6,9-Дифтор-11-гідрокси-17-(2-гідроксі-ацетил)-10,13диметил-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15-декагідро-циклопента[a]фенантрен-3-ону (проміжна сполука 6) До розчину (проміжна сполука 5) (2,55 г, 6,06 ммоль) в етанолі (100 мл), додавали ліпазу Candida Antarctica (2 од/мг) (510 мг, 6,06 ммоль) та реакційну суміш перемішували при 37 °C протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували, промиваючи метанолом, та залишок очищали за допомогою флеш хроматографії на силікагелі, в градієнтному елююванні від DCM/AcOEt 90:10 до DCM/AcOEt 50:50, одержуючи 1,62 г зазначеної у заголовку сполуки (вихід 70,6 %). 25 UA 108858 C2 1 5 H ЯМР (300 МГц, DMSO-D6): м.ч. 7,29 (dd, 1H), 6,87 (dd, 1H), 6,29 (dd, 1H), 6,09 - 6,17 (m, 1H), 5,67 (dddd, 1H), 5,53 (dd, 1H), 4,77 (t, 1H), 4,44 (dd, 1H), 4,26 (dd, 1H), 4,04 - 4,15 (m, 1H), 2,56 - 2,79 (m, 1H), 2,39 (dd, 1H), 2,25 - 2,35 (m, 2H), 2,09 - 2,25 (m, 1H), 1,76 (td, 1H), 1,55 - 1,66 (m, 2H), 1,53 (s, 3H), 1,17 (s, 3H). РХ-МС (ESI POS): 379,99 (MH+) Проміжні сполуки 7 та 8, наведені в Таблиці 1, одержували, як описано вище для проміжних сполук 5 та 6, виходячи з проміжної сполуки 3. Таблиця 1 Проміжна сполука Структура Вихід 7 8 10 15 20 25 30 50 % 94 % Аналітичні дані РХ-МС (ESI POS): 385,45 (MH+) 1 H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.ч. 7,32 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,29 (dd, 1H), 6,03 (t, 1H), 5,02 (d, 1H), 4,88 (d, 1H), 4,36-4,51 (m, 1H), 2,55 2,73 (m, 1H), 2,21-2,54 (m, 5H), 2,19 (s, 3H), 2,05 - 2,18 (m, 1H), 1,66 (dd, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,04 1,44 (m, 4H) РХ-МС (ESI POS): 343,2 (MH+) 1 H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) м.ч. 7,34 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 6,16 (dd, 1H), 5,92 (t, 1H), 4,80 (d, 1H), 4,74 (t, 1H), 4,42 (dd, 1H), 4,23 (dd, 1H), 4,15 - 4,23 (m, 1H), 2,53 - 2,67 (m, 1H), 2,43 (dd, 1H), 1,94 - 2,39 (m, 5H), 1,42 - 1,48 (m, 1H), 1,39 (dd, 1H), 1,17 (s, 3H), 0,74 - 1,33 (m, 5H) Приклад 3 Одержання (4aR,5S,6aS,6bR,9aS)-8-Фуран-3-ілметил-5-гідрокси-6b-(2-гідроксі-ацетил)-4a,6aдиметил-4a,4b,5,6,6a,6b,8,9,9a,10,10a,10b,11,12-тетрадекагідро-7-окса-8-аза-пенталено[2,1a]фенантрен-2-ону (сполука 9) Суміш (проміжна сполука 8) (100 мг, 0,292 ммоль), N-(фуран-3-ілметил)гідроксиламіну (33 мг, 0,292 ммоль) та параформальдегіду (50 мг, 0,999 ммоль) в етанолі (5 мл) перемішували при 105 °C протягом ночі. Розчин випарювали та залишок очищали за допомогою препаративної ВЕРХ, одержуючи 58 мг чистої сполуки (вихід 42 %). 1 H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d): м.ч. 7,38 (t, 1H), 7,32 - 7,36 (m, 1H), 7,25 (d, 1H), 6,36 (dd, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,05 (t, 1H), 4,45 - 4,63 (m, 1H), 4,45 (d, 1H), 4,10 (d, 1H), 3,76 (d, 1H), 3,70 (d, 1H), 3,38 - 3,61 (m, 2H), 2,90 (br. s., 1H), 2,48 - 2,69 (m, 1H), 2,36 (ddd, 1H), 2,14 - 2,29 (m, 1H), 2,03 - 2,14 (m, 2H), 1,99 (dd, 1H), 1,65 - 1,85 (m, 2H), 1,49 - 1,67 (m, 4H), 1,47 (s, 3H), 1,04 - 1,21 (m, 1H), 0,96 (s, 3H). РХ-МС (ESI POS): 468,18 (MH+) Сполуки, наведені в Таблиці 2, одержували, як описано вище для сполуки 9, шляхом циклоприєднання проміжної сполуки 6 або 8 з прийнятним гідроксиламіном. Кінцеві сполуки очищали за допомогою колоночної хроматографії на силікагелі або препаративної ВЕРХ. 26 UA 108858 C2 Таблиця 2 Сполука Структура Вихід 10 39 % 11 22 % 12 33 % 13 7% 14 18 % 27 Аналітичні дані РХ-МС (ESI POS): 478,37 (MH+) 1 H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.ч. 7,24 - 7,40 (m, 5H), 7,25 (d, 1H), 6,31 (dd, 1H), 6,06 (t, 1H), 4,39 - 4,56 (m, 1H), 4,20 - 4,36 (m, 1H), 3,99 (dd, 1H), 3,89 (d, 1H), 3,83 (d, 1H), 3,36 - 3,64 (m, 2H), 2,84 (t, 1H), 2,51 - 2,70 (m, 1H), 2,37 (ddd, 1H), 2,17 - 2,29 (m, 1H), 2,03 - 2,17 (m, 2H), 1,98 (dd, 1H), 1,64 - 1,85 (m, 1H), 1,50 - 1,61 (m, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,08 - 1,37 (m, 4H), 0,95 (s, 3H) РХ-МС (ESI POS): 484,14 (MH+) 1 H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.ч. 7,28 (dd, 4H), 7,25 (d, 1H), 7,14 (dd, 1H), 7,02 (dd, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,05 (t, 1H), 4,43 - 4,55 (m, 1H), 4,35 (d, 1H), 4,06 (dd, 1H), 3,93 (d, 1H), 3,86 (d, 1H), 3,35 3,62 (m, 2H), 2,76 - 3,04 (m, 1H), 2,51 2,71 (m, 1H), 2,37 (ddd, 1H), 2,03 - 2,29 (m, 3H), 1,99 (dd, 1H), 1,50 - 1,82 (m, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,16 (dd, 1H), 0,95 (s, 3H) РХ-МС (ESI POS): 520,10 (MH+) 1 H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.ч. 7,21 - 7,33 (m, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,11 (dd, 1H), 7,02 (dd, 1H), 6,44 - 6,50 (m, 1H), 6,40 (dd, 1H), 5,41 (dddd, 1H), 4,23 4,53 (m, 1H), 4,23 - 4,51 (m, 1H), 4,07 (dd, 1H), 3,96 (d, 1H), 3,90 (d, 1H), 3,33 3,66 (m, 2H), 2,85 (t, 1H), 2,20 - 2,67 (m, 4H), 1,93 - 2,22 (m, 1H), 1,62 - 1,92 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,42 - 1,57 (m, 2H), 0,95 (s, 3H) РХ-МС (ESI POS): 479,16 (MH+) 1 H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) м.ч. 8,36 8,55 (m, 2H), 7,68 (dt, 1H), 7,34 (ddd, 1H), 7,31 (d, 1H), 6,17 (dd, 1H), 5,94 (t, 1H), 4,70 (d, 1H), 4,54 - 4,67 (m, 1H), 4,15 - 4,40 (m, 1H), 3,97 (d, 1H), 3,75 (d, 1H), 3,66 - 4,07 (m, 2H), 3,44 - 3,63 (m, 1H), 3,30 - 3,44 (m, 1H), 2,53 - 2,64 (m, 1H), 2,22 - 2,43 (m, 1H), 1,91 - 2,21 (m, 3H), 1,41 - 1,76 (m, 5H), 1,38 (s, 3H), 1,01 - 1,15 (m, 1H), 0,97 (dd, 1H), 0,79 (s, 3H) РХ-МС (ESI POS): 468,09 (MH+) IH ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) м.ч. 11,85 (br. s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 6,17 (dd, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,70 (d, 1H), 4,55 4,67 (m, 1H), 4,28 (br. s., 2H), 4,13 - 4,37 (m, 1H), 3,91 - 4,02 (m, 1H), 3,54 - 4,01 (m, 2H), 3,33 - 3,52 (m, 2H), 2,54 - 2,62 (m, 1H), 2,25 - 2,36 (m, 1H), 1,92 - 2,12 (m, 4H), 1,49 - 1,76 (m, 4Н), 1,39 (s, 3H), 0,91 - 1,13 (m,2H), 0,81 (s,3H) UA 108858 C2 15 30 % 16 30 % 17 30 % 18 60 % 19 50 % 20 40 % 28 РХ-МС (ESI POS): 468,09 (MH+) 1 H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) м.ч. 11,85 (br. s., 1H), 7,50 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 6,17 (dd, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,70 (d, 1H), 4,55 - 4,67 (m, 1H), 4,28 (br. s., 2H), 4,13 - 4,37 (m, 1H), 3,91 - 4,02 (m, 1H), 3,54 4,01 (m, 2H), 3,33 - 3,52 (m, 2H), 2,54 2,62 (m, 1H), 2,25 - 2,36 (m, 1H), 1,92 2,12 (m, 4H), 1,49 - 1,76 (m, 4H), 1,39 (s, 3H), 0,91 - 1,13 (m,2H), 0,81 (s,3H) РХ-МС (ESI POS): 1 H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) м.ч. 7,30 (d, 1H), 6,48 (d, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,16 (dd, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,70 (br. s., 1H), 4,15 - 4,35 (m, 1H), 4,28 (d, 1H), 3,99 (d, 1H), 3,96 (d, 1H),3,79 (d, 1H), 3,15 - 3,41 (m, 2H), 2,38 - 2,50 (m, 1H), 2,21 - 2,38 (m, 1H), 1,77 - 2,19 (m, 3H), 1,67 (d, 2H), 1,43 - 1,60 (m, 2H), 1,38 (s, 3H), 1,29 1,43 (m, 1H), 0,98-1,11 (m, 1H), 0,95 (dd, 1H), 0,80 (s, 3H) РХ-МС (ESI POS): 518,03 (MH+) 1 H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) м.ч. 7,51 7,60 (m, 1H), 7,39 - 7,51 (m, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,02 - 7,25 (m, 2H), 6,78 (s, 1H), 6,18 (dd, 1H), 5,90 (s, 1H), 4,66 (br. s., 1H), 4,33 (d, 1H), 4,20 - 4,27 (m, 1H), 4,16 (d, 1H), 3,43 - 3,61 (m, 1H), 3,23 3,42 (m, 1H), 2,39 - 2,50 (m, 4H), 1,81 2,39 (m, 3H), 1,37 - 1,79 (m, 5H), 1,35 (s, 3H), 0,78 (s, 3H), 0,56 - 1,02 (m, 2H) РХ-МС (ESI POS): 468,12 (MH+) 1 H ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-d) м.ч. 7,36 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 6,34 (dd, 1H), 6,30 (dd, 1H), 6,24 (d, 1H), 6,05 (t, 1H), 4,46 - 4,63 (m, 1H), 4,42 (dd, 1H), 4,11 (dd, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,20 - 3,73 (m, 2H), 2,88 (t, 1H), 2,48 - 2,69 (m, 1H), 2,36 (ddd, 1H), 1,87 - 2,30 (m, 5H), 1,64 - 1,84 (m, 2H), 1,50 - 1,64 (m, 2H), 1,47 (s, 3H), 1,14 (dd, 1H), 0,96 (s, 3H) РХ-МС (ESI POS): 522,19 (MH+) 1 H ЯМР (300 MHz5 ХЛОРОФОРМ-d) м.ч. 7,29 - 7,45 (m, 5H), 6,34 (dd, 1H), 6,09 (t, 1H), 4,67 (d, 1H), 4,55 (d, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,48 (q, 1H), 4,21 (d, 1H), 3,29 - 3,89 (m, 3H), 2,82 -3,21 (m, 2H), 2,03 - 2,77 (m, 7 H), 1,98 (dd, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,37 - 1,84 (m, 4H), 1,14 (dd, 2H), 0,97 (s, 3H) РХ-МС (ESI POS): 508,19 (MH+) 1 H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) м.ч. 7,31 (d, 1H), 7,18 (m, 2H), 6,84 (m, 2H), 6,17 (dd, 1H), 5,87 - 5,96 (m, 1H), 4,69 (d, 1H), 4,54 - 4,66 (m, 1H), 4,23 - 4,34 (m, 1H), 4,05 - 4,23 (m, 1H), 3,65 - 3,95 (m, 6H), 3,31 - 3,50 (m, 1H), 2,54 - 2,67 (m, 2H), 2,29 - 2,41 (m, 1H), 1,99 (s, 3H), 1,42 - 1,74 (m, 5H), 1,38 (s, 3H), 0,88 1,12 (m, 2H), 0,79 (s, 3H)