3-(5-((r)-3-((3r,5s,7r,8r,9s,10s,12s,13r,14s,17r)-3,7,12-тригідрокси-10,13-диметилгексадекагідро-1н-циклопента[a]фенантрен-17-іл)бутил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2н-хромен-2-он та його похідні

Реферат: 3-(5-((R)-3-((3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 12S, 13R, 14S, 17R)-3,7,12-тригідрокси-10,13диметилгексадекагідро1H-циклопента[]фенантрен-17-іл)бутил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2Hхромен-2-он та його похідні, де R означає гідроген або галоген, або алкіл, або -О-алкіл або Nалкіл. UA 72609 U (54) 3-(5-((R)-3-((3R,5S,7R,8R,9S,10S,12S,13R,14S,17R)-3,7,12-ТРИГІДРОКСИ-10,13ДИМЕТИЛГЕКСАДЕКАГІДРО-1Н-ЦИКЛОПЕНТА[A]ФЕНАНТРЕН-17-ІЛ)БУТИЛ)-1,3,4-ОКСАДІАЗОЛ-2-ІЛ)2Н-ХРОМЕН-2-ОН ТА ЙОГО ПОХІДНІ UA 72609 U UA 72609 U 5 Корисна модель належить до органічної хімії, а саме до 3-(5-((R)-3-((3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 12S, 13R, 14S, 17R)-3,7,12-тригідрокси-10,13-диметил-гексадекагідро-1Hциклопента[]фенантрен-17-іл)бутил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2H-хромен-2-ону та його похідних, що можуть бути використані як чутливі флуоресцентні хемосенсори в дослідженнях фізіології активного транспорту клітин, а також в дослідженнях комплексоутворення з важкими металами та пептидними токсинами. Відома хімічна сполука - холева кислота [1,2] ((R)-4-((3R, 5S, 7R, SR, 9S, 10S, 12S, 13R, 14S, 17R)-3,1,12-тригидрокси-10,13-диметил-гексадекагідро-1H-циклопента[]фенантрен-17іл)пентанова кислота, або 3, 7, 12-тригідрокси-5-холанова кислота) структурної формули 10 OH H3 C O CH3 OH CH3 H H HO H OH H , яку виділяють з жовчі великої рогатої худоби за відомою методикою [3]. Відомий ряд хімічних сполук - заміщених 1,3,4-оксадіазолів [4] загальної формули 15 N R1 20 N O R2 , де R1 означає гідроген або алкіл, або арил, або гетероцикліл; R2 означає гідроген або алкіл, або арил, або гетероцикліл. Серед похідних 1,3,4-оксадіазолів відомі сполуки, що виявляють антибактеріальну [5, 6], протизапальну [6, 7, 8], протисудомну [9], противірусну, гіпотензивну [10] дію. Відомий ряд хімічних сполук - заміщених кумаринів [11] загальної формули R1 O R2 O , 25 30 35 де R1 означає гідроген або алкіл, або арил, або гетероцикліл; R2 означає гідроген або алкіл, або арил, або гетероцикліл. Похідні кумарину виявляють протипухлинну, протизапальну, антиагрегантну, протисудомну, відносну імуномоделюючу та анальгетичну дію, а також мають виражені флуоресцентні властивості [12]. Задачею корисної моделі є створення сполук, що містять одночасно залишок холевої кислоти, 1,3,4-оксадіазольний та кумариновий фрагменти, а саме 3-(5-((R)-3((3R,5S,7R,8R,9S,10S,12S,13R,14S,17R)-3,7,12-тригідрокси-10,13-диметилгексадекагідро-1Hциклопента[]фенантрен-17-іл)бутил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2H-хромен-2-ону та його похідних загальної формули (1): 1 UA 72609 U N N R OH H3C O CH3 CH3 H H HO 5 O O H OH H , (1) де R означає гідроген або галоген, або алкіл, або -О-алкіл, або N-алкіл. Заявлені сполуки одержують у 5 стадій за наступною схемою. Стадія 1. Синтез метилового естеру холевої кислоти. O O O O 10 H MeOH, HCl H H O H O O H H O O H O H Холеву кислоту розчиняють у метанолі, насиченому хлороводнем, та перемішують протягом 24 годин. У розчині з кількісним виходом утворюється метиловий естер холевої кислоти. Розчин розводять водою. Метиловий естер холевої кислоти, що виділився, відфільтровують, двічі промивають водою та сушать. Вихід > 99 %. Стадія 2. Синтез гідразиду холевої кислоти. O O O O 15 N2H4*H2O 20 N H H H O H N O H H O O H O H Метиловий естер холевої кислоти розчиняють у діоксані та додають гідразину гідрат. Суміш нагрівають (50 °C) при перемішуванні протягом 2 годин та розводять водою (1:10). Гідразид холевої кислоти, що утворився, відфільтровують, двічі промивають водою та сушать. Вихід 96 %. Стадія 3. Синтез 2-іміно-2H-хромен-3-карбоксамідів. O O R O 25 N + N O N R N O , де R означає гідроген або галоген, або алкіл, або -О-алкіл, або N-алкіл 2 UA 72609 U Відповідний заміщений 2-гідроксибензальдегід розчиняють у ізопропіловому спирті, додають 2-ціаноацетамід, перемішують протягом 3 годин та розбавляють водою (1:10). Осад 2-іміно-2Hхромен-3-карбоксамідів відфільтровують, двічі промивають водою та сушать. Стадія 4. Синтез 2-холілгідразо-2H-хромен-3-карбоксамідів. 5 N O N O O O N N N O O O H H R N H O 10 15 H O H R + N H O O H O H , де R означає гідроген або галоген, або алкіл, або -О-алкіл, або N-алкіл гідразид холевої кислоти розчиняють у оцтовій кислоті, додають відповідний 2-імінокумарин-3-карбоксамід та перемішують при кімнатній температурі протягом 4 годин. Отримані 2-холілгідразо-2H-хромен-3карбоксаміди виділяють з реакційного середовища розведенням ізопропанолом (1:10), відфільтровують, двічі промивають ізопропанолом та сушать при кімнатній температурі. Стадія 5. Синтез 3-(5-((R)-3-((3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 12S, 13R, 14S, 17R)-3,7,12тригідрокси-10,13 -диметилгексадекагідро-1H-циклопента [] фенан-трен-17-іл)бутил)-1,3,4оксадіазол-2-іл)-2H-хромен-2-ону та похідних. N O O N N N O H R H O 20 25 H O O O N R O Pn2O 180 C, 30 min O H H H O O H O H , де R означає гідроген, або галоген, або алкіл, або -О-алкіл, або N-алкіл Відповідний 2холілгідразо-2H-хромен-3-карбоксамід розчиняють в евтектичній суміші дифенілоксиду і дифенілу та перемішують при температурі 230 °C протягом 2 годин. Отримані 3-(2-холіл-1,3,4оксадіазоліл)-кумарини виділяють розбавленням гексаном (1:10), відфільтровують, двічі промивають гексаном та сушать при кімнатній температурі та очищують методом препаративної хроматографії. Фрагменти ряду одержаних сполук наведені у таблиці 1. 3-(5-((R)-3-((3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 1 2S, 13R, 145,11R)-3,1,12-тригідрокси-10,13диметилгексадекагідро- 1R-циклопента[] фенатрен-17-іл)бутил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2Hхромен-2-он та його похідні Код Варіанти Хімічна назва одержаної сполуки Структурна формула N 1.1 R=H 3-(5-((R)-3-((3R, 5S, 7R, 8R,9S,10S, 12S, 13R, 14S, 17R)-3,7,12-тригідрокси-10,13диметилгексадекагідро-1Hциклопента[]фенантрен-17-іл)бутил)1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2R-хромен-2-он 3 OH H3C CH3 CH3 H H HO H H OH N O O O UA 72609 U R=81.2 eтокci 8-етокси-3-(5-((R)-3((3R,5S,7R,8R,9S,10S,12S,13R, 14S,17R)3,7,12-тригідрокси-10,13диметилгексадекагідро-1Hциклопента[]фенантрен-17-іл)рутил)1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2R-хромен-2-он 7-метокси-3-(5-((R)-3((3R,5S,7R,8R,9S,10S,12S,13R, 14S,17R)3,7,12-тригідрокси-10,13R=71.3 метоксі диметилгексадекагідро-1Hциклопента[]фенантрен-17-іл)рутил)1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2R-хромен-2-он 7-(діетиламіно)-3-(5-((R)-3-((3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 12S, 13R, 14S, 17R)-3,7, 12R=71.4 диетил- тригідрокси-10,13-диметилгексадекагідроаміно 1H-циклопента[]фенантрен-17-іл)бутил)1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2H-хромен-2-он N OH N O H3C CH3 CH3 O O H HO O H H OH H N OH N O H3C CH3 CH3 OH H H3C OH CH3 CH3 N O O O 1.5 R=6метил 1.6 5 10 15 20 25 R=6xлop CH3 CH3 H H OH H N CH3 OH H3C O CH3 CH3 H HO O O H H OH H N 7-xлop-3-(5-((R)-3-((3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 12S, 13R,14S,17R)-3,7,12-тригідрокси10,13 -диметилгексадекагідро-1Hциклопента[]фенантрен-17-іл) бутил)1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2R-хромен-2-он N H N 6-метил-3-(5-((R)-3-((3R, 5S, 7R,8R,9S, 10S, 12S, 13R, 145,17R)-3,7,12-тригідрокси-10,13-диметилгексадекагідро-1Rциклопента[]фенантрен-17-іл) бутил)1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2R-хромен-2-он O H N HO O CH3 H HO O H N Cl OH H3C CH3 CH3 H O O H H HO O H OH Корисна модель ілюструється прикладами. Приклади. 3-(5-((R)-3-((3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 12S, 13R, 14S, 17R)-3,7,12-тригідрокси-10,13 - диметилгексадекагідро-1H-циклопента[] фенантрен-17-іл)бутил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2Hхромен-2-он (сполука 1.1, табл. 1) одержують наступним чином. 25 ммоль (10,56 г) холевої кислоти розчиняють у 100 мл метанолу, насиченого хлороводнем, та перемішують протягом 24 годин. У розчині з кількісним виходом утворюється метиловий естер холевої кислоти. Розчин розводять водою (1:10). Метиловий естер холевої кислоти, що виділився, відфільтровують, двічі промивають водою та сушать. Вихід 10,5 г (> 99 %). Метиловий естер холевої кислоти розчиняють у діоксані та додають 0,1 моль (5 мл) гідразину гідрату. Суміш нагрівають (50 °C) при перемішуванні протягом 2 годин та розводять водою (1:10). Гідразид холевої кислоти, що утворився, відфільтровують, двічі промивають водою та сушать. Вихід 96 %. 5 ммоль (0,61 г) 2-гідроксибензальдегіду вводять у реакцію за схемою 3. Отримують 2-іміно2H-хромен-3-карбоксамід, до якого додають 2,5 ммоль (1,2 г) гідразиду холевої кислоти (стадія 4). Отримують 2-холілгідразо-2H-хромен-3-карбоксамід, який за стадією 5 утворює сполуку 1.1. Загальний вихід (за холевою кислотою) 28 %. Приклад 2. 8-eтокcи-3-(5-((R)-3-((3R, 5S, 7R, SR, 9S, 10S, 12S, 13R, 14S, 17S)-3,7,12тригідрокси-10,13-диметилгексадекагідро-1H-циклопента[]фенантрен-17-іл)бутил)-1,3,4оксадіазол-2-іл)-2H-хромен-2-он (сполука 1.2, табл. 1) одержують наступним чином. 5 ммоль (0,83 г) 3-етокси-2-гідроксибензальдегіду вводять у реакцію за схемою 3. Отримують 8-етоксі-2іміно-2H-хромен-3-карбоксамід, до якого додають 2,5 ммоль (1,2 г) гідразиду холевої кислоти (стадія 4), синтезованого як зазначено у прикладі 1. Отримують 8-етокси-2-холілгідразо-2Hхромен-3-карбоксамід, який за стадією 5 утворює сполуку 1.2. Загальний вихід (за холевою кислотою) 24 %. Приклад 3. 7-мотокcи-3-(5-((R)-3-((3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 12S, 13R, 14S, 17R)-3,7,12тригідрокси-10,13-диметилгексадекагідро-1H-циклопента[]фенантрен-17-іл)бутил)-1,3,4оксадіазол-2-іл)-2H-хромен-2-он (сполука 1.3, табл. 1) одержують наступним чином. 5 ммоль (0,76 г) 2-гідрокси-3-метоксибензальдегіду вводять у реакцію за схемою 3. Отримують 7-метоксі 4 UA 72609 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 2-іміно-2H-хромен-3-карбоксамід, до якого додають 2,5 ммоль (1,2 г) гідразиду холевої кислоти (стадія 4), синтезованого як зазначено у прикладі 1. Отримують 7-метокси-2-холілгідразо-2Hхромен-3-карбоксамід, який за стадією 5 утворює сполуку 1.3. Загальний вихід (за холевою кислотою) 31 %. Приклад 4. 7-(діетиламіно)-3-(5-((R)-3-((3R,5S,7R,8R,95,10S, 125,13R, 14S, 17R)-3,7,12тригідрокси-10,13-диметилгексадекагідро1H-циклопента[] фенантрен-17-іл)бутил)-1,3,4оксадіазол-2-іл)-2H-хромен-2-он (сполука 1.4, табл. 1) одержують наступним чином. 5 ммоль (0,97 г) 4-(діетиламіно)-2-гідроксибензальдегіду вводять у реакцію за схемою 3. Отримують 7(діетиламіно)-2-іміно-2H-хромен-3-карбоксамід, до якого додають 2,5 ммоль (1,2 г) гідразиду холевої кислоти (стадія 4), синтезованого як зазначено у прикладі 1. Отримують 7-(діетиламіно)2-холілгідразо-2H-хромен-3-карбоксамід, який за стадією 5 утворює сполуку 1.4. Загальний вихід (за холевою кислотою) 21 %. Приклад 5. 6-метил-3-(5-((R)-3-((3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 12S, 13R, 14S, 17R)-3,7,12тригідрокси-10,13-диметилгексадекагідро-1H-циклопента[]фенантрен-17-іл)бутил)-1,3,4оксадіазол-2-іл)-2H-хромен-2-он (сполука 1.5, табл. 1) одержують наступним чином. 5 ммоль (0,68 г) 2-гідрокси-5-метилбензальдегіду вводять у реакцію за схемою 3. Отримують 6-метил-2іміно-2H-хромен-3-карбоксамід, до якого додають 2,5 ммоль (1,2 г) гідразиду холевої кислоти (стадія 4), синтезованого як зазначено у прикладі 1. Отримують 6-метил-2-холілгідразо-2Hхромен-3-карбоксамід, який за стадією 5 утворює сполуку 1.5. Загальний вихід (за холевою кислотою) 27 %. Приклад 6. 6-xлop-3-(5-((R)-3-((3R, 5S, 7R, SR, 9S, 10S, 12S, 13R, 14S, 17R)-3,7,12тригідрокси-10,13-диметилгексадекагідро-1H-циклопента фенантрен-17-іл)бутил)-1,3,4оксадіазол-2-іл)-2H-хромен-2-он (сполука 1.6, табл. 1) одержують наступним чином. 5 ммоль (0,78 г) 5-хлор-2-гідроксі-бензальдегіду вводять у реакцію за схемою 3. Отримують 6-хлор-2іміно-2H-хромен-3-карбоксамід, до якого додають 2,5 ммоль (1,2 г) гідразиду холевої кислоти (стадія 4), синтезованого як зазначено у прикладі 1. Отримують 6-хлор-2-холілгідразо-2Hхромен-3-карбоксамід, який за стадією 5 утворює сполуку 1.6. Загальний вихід (за холевою кислотою) 20 %. Заявлені 3-(5-((R)-3-((3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 12S, 13R, 14S, 17R)-3,7,12-тригідрокси-10,13диметилгексадекагідро1H-циклопента[]фенантрен-17-іл)бутил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2Hхромен-2-он та його похідні представляють інтерес як чутливі флюоресцентні хемосенсори в дослідженнях фізіології активного транспорту клітин, а також в дослідженнях комплексоутворення з важкими металами та пептидними токсинами. Джерела інформації: 1. Химическая энциклопедия: В 5 т. / Гл. ред. И.Л. Кнунянц. - М.: Сов. эн-цикл., 1990.-Т. 2. 2. Chiang J. L. Bile acids: regulation of synthesis // J. Lipid Res.-2009. - Vol. 50, Is. 10.-P. 19551966 3. Лазурьевский Г.В. Практические работы по химии природных соединений. Методы выделения, разделения и идентификации / Г.В. Лазурьевский, И.В. Терентьева, А.А. Шамшурин. - М: Высшая школа, 1961. - 192 с. 4. Nesynov Е.P. The Chemistry of 1,3,4-Oxadiazole Derivatives / E. P. Nesynov, A. P. Grekov // Russ. Chem. Rev.-1964. - Vol. 33, № 33. - P. 508-513. 5. Maslat A.O. Synthesis, Antibacterial, Antifungal and Genotoxic Activity Of bis-1,3,4-Oxadiazole Derivatives / A.O. Maslat, M. Abussaud, H. Tashtoush et al. // Polish Journal of Pharmacology.-2002. - Vol. 54, № 1. - P. 508-513. 6. Nagalakshmi G. Synthesis, antimicrobial and antiinflammatory activity of 2,5-disubstituted-l, 3,4oxadiazoles / G. Nagalakshmi // Indian Journal of Pharmaceutical Sciences.-2008. - Vol. 70, Is. 1. - P. 49-55. 7. Palaska E. Synthesis and anti-inflammatory activity of 1-acylthiosemicarbazi-des, 1,3,4oxadiazoles, 1,3,4-thiadiazoles and 1, 2, 4-triazole-3-thiones / E. Palaska, G. Sahin, P. Kelicen, N. T. Durlu, G. Altinok // Іl Farmaco.-2002. -Vol. 57, Is. 2.-P. 101-107. 8. Omar F.A. Design, synthesis and antiinflammatory activity of some 1,3,4-oxadiazole derivatives / F.A. Omar, N.M. Mahfouz, M.A. Rahman // European Journal of Medicinal Chemistry.-1996. - Vol. 31, Is. 10. - P. 819-825. 9. Bhat M.A. Synthesis, anticonvulsant and neurotoxicity of some novel 1,3,4-oxadiazole derivatives of phthalimide / M.A. Bhat, M.A. Al-Omar, N. Siddi-qui // Der Pharma Chemica.-2010. Vol. 2, Is. 2. - P. 1-10. 10. Somani R. R. Oxadiazole: A biologically important heterocycle / R. R. Somani, P. Y. Shirodkar // Der Pharma Chemica. 2009. - Vol. 1, Is. 1. - P. 130-140. 5 UA 72609 U 11. Wu L. The Structure and Pharmacological Functions of Coumarins and Their Derivatives / L. Wu, X. Wang, W. Xu at al. // Current Medicinal Chemistry, 2009. - Vol. 16, Is. 32. - P. 4236-4260. 12. Wagner B.D. The Use of Coumarins as Environmentally-Sensitive Fluorescent Probes of Heterogeneous Inclusion Systems / B. D. Wagner // Molecules 2009. -Vol. 14, Is. 31. -P. 210-237. 5 ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 10 3-(5-((R)-3-((3R, 5S, 7R, 8R, 9S, 10S, 12S, 13R, 14S, 17R)-3,7,12-тригідрокси-10,13диметилгексадекагідро1H-циклопента[]фенантрен-17-іл)бутил)-1,3,4-оксадіазол-2-іл)-2Hхромен-2-он та його похідні загальної формули: N N R OH H3C CH3 CH3 H O O H H HO O H OH , де R означає гідроген або галоген, або алкіл, або -О-алкіл, або N-алкіл. Комп’ютерна верстка В. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 6