Спосіб розділення енантіомерів (3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл)нітрилу і застосування в синтезі івабрадину

Реферат: Спосіб оптичного розділення сполуки формули (І) OCH3 OCH3 N (І) за допомогою хіральної хроматографії. Застосування у синтезі івабрадину, його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою і його гідратів. OCH3 OCH3 N UA 105890 C2 (12) UA 105890 C2 UA 105890 C2 Даний винахід стосується способу оптичного розділення (3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта1,3,5-триєн-7-іл)нітрилу формули (І) і його застосування в синтезі івабрадину, його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою або його гідратів: OCH3 OCH3 N 5 . (І) Івабрадин формули (II): CH3O OCH3 CH3 CH3O N N OCH3 O 10 15 , (II) або 3-{3-[{(7S)-3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл]метил-(метил)аміно]пропіл}7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-3-бензазепін-2-он, і його адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою, і більш конкретно його гідрохлорид, мають дуже цінні фармакологічні і терапевтичні властивості, особливо брадикардичні властивості, що робить ці сполуки корисними у лікуванні або попередженні різних клінічних ситуацій міокардіальної ішемії, таких як стенокардія, інфаркт міокарду і пов'язані порушення ритму, а також різних патологій, включаючи порушення ритму, особливо порушення суправентрикулярного ритму, і серцевої недостатності. Приготування і терапевтичне використання івабрадину та його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою і, більш особливо, його гідрохлориду, було описане в Європейському патенті ЕР 0 534 859. Опис цього патенту розкриває синтез івабрадину, починаючи зі сполуки формули (III): OCH3 CH3HN OCH3 . (III). Сполуку форули (III) одержують, починаючи зі сполуки формули (IV): OCH3 CH3 HN 20 25 30 35 OCH3 , (IV) шляхом розділення, використовуючи камфорсульфонову кислоту. Сполука формули (III) являє собою важливу проміжну сполуку синтезу івабрадину. Розділення вторинного аміну формули (IV) дає в результаті сполуку формули (III) лише у низькому виході (від 4 до 5 %). Однак, беручи до уваги фармацевтичне значення івабрадину і його солей, було вельми необхідним спромогтись одержати сполуку формули (III), використовуючи ефективний промисловий спосіб і, особливо, з хорошим виходом і з відмінною хімічною та енантіомерною чистотою. Заявник розробив спосіб оптичного розділення сполуки формули (І), який дає можливість одержати сполуку формули (III) з хорошими характеристиками щодо виходу і хімічної та енантіомерної чистоти. Спосіб за даним винаходом дає можливість одержати цільовий енантіомер сполуки формули (І) з відмінним енантіомерним надлишком, з високою продуктивністю і з відмінним виходом, в той же час економлячи на використовуваних розчинниках. Більш конкретно, даний винахід стосується способу оптичного розділення (3,4диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл)нітрилу формули (І): OCH3 OCH3 N , (І) для одержання його енаніомерів абсолютної конфігурації (S) і (R), відповідно формул (Іа) і (Іb): 1 UA 105890 C2 OCH3 OCH3 N , (Іа) OCH3 OCH3 N 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 , (Іb) в яких рацемічну або енантіомерно збагачену суміш (3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5триєн-7-іл)нітрілу розділяють на її два енантіомери, (S)-(3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5триєн-7-іл)нітрил формули (Іа) і (R)-(3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл)нітрил формули (Іb), за допомогою хіральної хроматографії. Мається на увазі, що оптичне розділення означає розділення двох енантіомерів рацемічної суміші або будь-якої суміші цих двох енантіомерів. Мається на увазі, що рацемічна суміш означає суміш двох енантіомерів у співвідношенні від 55:45 до 45:55, переважно у співвідношенні 50:50. Мається на увазі, що енантіомерно збагачена суміш означає суміш двох енантіомерів, яка містить значно більшу частину одного з енантіомерів, у співвідношенні між 55:45 і 90:10. Мається на увазі, що хіральна хроматографія означає групування, яке дає можливість розділяти енантіомери суміші за допомогою хіральної нерухомої фази і рухомої фази, що складається з розчинника або суміші розчинників. Відповідно до переважного втілення даного винаходу застосовують спосіб безперервного багатоколонкового розділення. Відповідно до ще більш переважного втілення даного винаходу застосовують спосіб хроматографії з шаром, що псевдорухається. Мається на увазі, що хроматографія з шаром, що псевдорухається, означає спосіб безперервної хроматографії, який дає можливість симулювати рух нерухомої фази у протилежному напрямі відносно руху рухомої фази. Такий спосіб дає можливість розділити сполуки, які важко або неможливо розділити за допомогою звичайної хроматографічної методики. Коли застосовують хіральну нерухому фазу, такий спосіб є особливо корисним для розділення енантіомерів. Застосування хроматографії з шаром, що псевдорухається, дає можливість проводити безперервне розділення суміші енантіомерів з високою продуктивністю, в той же час зменшуючи кількість використовуваних нерухомої і рухомої фаз у порівнянні з переривчастими хроматографічними способами. Відповідно до одного з переважних втілень даного винаходу нерухома фаза, застосована для хіральної хроматографії, містить силікагель, імпрегнований функціоналізованим полісахаридом. Відповідно до одного з переважних втілень даного винаходу нерухома фаза, застосована для хіральної хроматографії, містить похідне целюлози або амілози трис(4-метилбензоату) або трис(3,5-диметилфенілкарбамату). Рухома фаза, переважно використана для хіральної хроматографії, містить спирт, інший органічний розчинник або суміш спирту та іншого органічного розчинника. Серед спиртів, які можуть бути використані для хіральної хроматографії, можуть бути згадані, без будь-якого обмеження, ізопропанол, етанол і метанол. Спирт, який переважно використовують для хіральної хроматографії, являє собою ізопропанол. Серед органічних розчинників, які можуть бути використані для хіральної хроматографії, можуть бути згадані, без будь-якого обмеження, гептан, гексан, циклогексан, ацетонітрил і метил трет-бутиловий ефір. Органічний розчинник, який переважно використовують, являє собою гептан або гексан. Рухома фаза, яку використовують для хіральної хроматографії, переважно містить суміш спирту та іншого органічного розчинника. Рухома фаза, яку навіть ще більш переважно використовують для хіральної хроматографії, містить суміш ізопропанолу і гептану або суміш ізопропанолу і гексану. У переважному втіленні даного винаходу рухома фаза, яку використовують для хіральної хроматографії, містить суміш ізопропанолу і гептану або суміш ізопропанолу і гексану у співвідношенні, яке варіює від 50:50 до 2:98. 2 UA 105890 C2 5 10 Відповідно до переважного втілення даного винаходу рухома фаза, яку використовують для хіральної хроматографії, є рециклізованою. Хіральну хроматографію переважно проводять при температурі від 15 °C до 40 °C включно. Відповідно до переважного втілення даного винаходу оптичне розділення проводять на рацемічній суміші (3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл)нітрилу формули (І). Відповідно до одного з переважних втілень даного винаходу цільовий енантіомер (3,4диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл)нітрилу являє собою (S)-(3,4диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл)нітрил формули (Іа). Відповідно до одного з переважних втілень даного винаходу (R) енантіомер (3,4диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл)нітрилу, формули (Іb), є рацемізованим і використаним як вихідний матеріал у способі оптичного розділення. Сполука формули (Іа) може давати сполуку формули (V): OCH3 H2N 15 OCH3 , (V) шляхом реакції відновлення. Відновлення сполуки формули (Іа) переважно проводять у присутності паладію-на-вуглеці і НСl в атмосфері водню або у присутності тетраборгідриду натрію і трифтороцтової кислоти. Сполука формули (V), одержана шляхом відновлення сполуки формули (Іа), є корисною у синтезі івабрадину формули (II). Як приклад, сполуку формули (V) перетворюють у карбамат формули (VI): OCH3 H N EtO OCH3 O 20 , (VI) який відновлюють для утворення сполуки формули (III): OCH3 CH3HN OCH3 , (III) яку перетворюють в івабрадин формули (II) CH3O CH3 CH3O N N O 25 30 35 40 OCH3 OCH3 , (II) або 3-{3-[{[(7S)-3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл]метил}-(метил)аміно]пропіл}7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-3-бнзазепін-2-он, який можуть необов'язково перетворювати в його адитивну сіль з фармацевтично прийнятною кислотою, яку вибирають з хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти, молочної кислоти, піровиноградної кислоти, малонової кислоти, янтарної кислоти, глутарової кислоти, фумарової кислоти, винної кислоти, малеїнової кислоти, лимонної кислоти, аскорбінової кислоти, оксалінової кислоти, метансульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти і камфорної кислоти, або в його гідрат. Серед відомих способів проведення перетворення сполуки формули (III) в івабрадин можуть бути згадані ті, які розкрито у Європейських патентах ЕР 0 534 859 і ЕР 1 589005. Сполуки формул (Іа) і (Іb) являють собою нові продукти, які є корисними як проміжні сполуки синтезу в хімічній або фармацевтичній промисловості, особливо в синтезі івабрадину, його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою і його гідратів, і в силу цього вони утворюють єдину частину даного винаходу. Перелік використаних скорочень: ДБУ: 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен екв.: еквівалент ТФОК: трифтороцтова кислота ТГФ: тетрагідрофуран Нижченаведені приклади ілюструють даний винахід. 3 UA 105890 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Приклад 1 Розділення енантіомерів (3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл)нітрилу за допомогою препаративної хіральної хроматографії Розчиняють 480 мг сполуки формули (І) у 5 мл метанолу, ін'єктують на колонку Prochrom 50 см х 50 мм, заповнену до рівня 25 см 300 г фази Chiracel OJ, при швидкості потоку 80 мл/хв., і елююють при цій швидкості потоку в суміші гептан/ізопропанол (70/30). Енантіомер формули (Іа) (конфігурація (S)) одержують з виходом 45,6 % і з енантіомерною чистотою 97,6 %. Енантіомер формули (Іb) (конфігурація (R)) одержують з виходом 42,2 % і з енантіомерною чистотою 99,3 %. Приклад 2 Розділення енантіомерів [(7S)-3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл]метанамін шляхом відновлення (S)-(3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл)нітрилу у присутності NaBH4. У тригорлу 125 мл посудину, вміщену під продування азотом і оснащену конденсатором, стрижневим магнітом, захистом СаСl2 на вході азоту і датчиком температури, вміщують NaBH 4 (3 екв.) і ТГФ (10 мл/г). При температурі 20-25 °C краплями вливають ТФОК (2,97 екв.). Додають краплями розчин (S)-(3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл)нітрилу (1 екв.) в ТГФ (4 мл/г). Перемішують при температурі 20-25 °C протягом ночі, потім вливають реакційну суміш у водний 0,3М розчин HCl (0,5 екв.) і перемішують при 20-25 °C протягом 1 години. Фільтрують через фриту у вакуумі, промивають ТГФ і випаровують розчинник під зниженим тиском. Переміщують сирий продукт реакції у дихлорметан (20 мл/г), додають 10 мл/г води і розчин гідроксиду натрію (2 мл/г). Перемішують протягом 15 хвилин і потім дають розділитись; промивають органічну фазу водою, висушують над MgSO 4 і випаровують розчинник під зниженим тиском для одержання вказаного у заголовку продукту з виходом 78,8 % і з енантіомерною чистотою 94,4 %. Приклад 3 Розділення енантіомерів [(7S)-3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл]метанамін шляхом відновлення (S)-(3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл)нітрилу у присутності паладію-на-вуглеці Вміщують 1 екв. (S)-(3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл)нітрилу, 1 екв. метанольної НСl 1,12N і 0,1 % за вагою 5 % паладію-на-вуглеці у 125 мл автоклав. Промивають метанолом (10 мл/г). Продувають азотом і потім воднем, перемішують при 20 °C і гідрогенізують під тиском 30 бар при цій температурі протягом 5 годин. Тиск автоклаву скидають, фільтрують реакційну суміш і відганяють розчинники під зниженим тиском. Переміщують одержаний в результаті гідрохлорид у дихлорметан (20 мл/г), додають 10 мл/г води і розчин гідроксиду натрію (2 мл/г). Перемішують протягом 15 хвилин і потім дають розділитись, промивають органічну фазу водою, висушують над MgSO4 і випаровують розчинник під зниженим тиском для одержання вказаного у заголовку продукту з виходом 95,5 %. Приклад 4 Рацемічний (3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл)нітрил шляхом рацемізації (R)(3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл)нітрилу Вміщують 100 мг (R)-(3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл)нітрилу (0,53 ммоль), 5 мл ізопропанолу і 121 мг ДБУ (1,5 екв.) у посудину, оснащену конденсатором і магнітною мішалкою. Нагрівають при 65 °C протягом 2 годин і потім дають повернутись до температури навколишнього середовища. Фільтрують для одержання вказаної у заголовку сполуки. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 50 55 60 1. Спосіб оптичного розділення (3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл)нітрилу формули (І), в якому рацемічну або енантіомерно збагачену суміш (3,4диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл)нітрилу розділяють на його два енантіомери - (S)(3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл)нітрил формули (Іа) та (R)-(3,4диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл)нітрил формули (Іb) за допомогою хіральної хроматографії, який відрізняється тим, що нерухома фаза, застосована для хіральної хроматографії, містить похідне целюлози або амілози трис(4-метилбензоату) або трис(3,5диметилфенілкарбамату). 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що в ньому використовують спосіб тривалого багатоколонкового розділення. 3. Спосіб за п. 1 або п. 2, який відрізняється тим, що в ньому використовують спосіб 4 UA 105890 C2 5 10 15 20 25 хроматографії з шаром, що псевдорухається. 4. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, який відрізняється тим, що рухома фаза, застосована для хіральної хроматографії, містить спирт, інший органічний розчинник або суміш спирту та іншого органічного розчинника. 5. Спосіб за п. 4, який відрізняється тим, що застосований спирт являє собою ізопропанол. 6. Спосіб за будь-яким з пп. 4 або 5, який відрізняється тим, що застосований органічний розчинник являє собою гептан або гексан. 7. Спосіб за будь-яким з пп. 4-6, який відрізняється тим, що рухома фаза містить суміш спирту та іншого органічного розчинника. 8. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що рухома фаза містить суміш ізопропанолу і гептану або суміш ізопропанолу і гексану. 9. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що рухома фаза містить суміш ізопропанолу і гептану або суміш ізопропанолу і гексану у співвідношенні в діапазоні від 50:50 до 2:98. 10. Спосіб за будь-яким з пп. 1-9, який відрізняється тим, що рухома фаза, застосована для хіральної хроматографії, є рециклізованою. 11. Спосіб за будь-яким з пп. 1-10, який відрізняється тим, що хіральну хроматографію проводять при температурі від 15 °С до 40 °С. 12. Спосіб за будь-яким з пп. 1-11, який відрізняється тим, що оптичне розділення проводять на рацемічній суміші (3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл)нітрилу формули (І). 13. Спосіб за будь-яким з пп. 1-12, який відрізняється тим, що цільовий енантіомер (3,4диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл)нітрилу являє собою (S)-(3,4диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл)нітрил формули (Іа). 14. Спосіб за будь-яким з пп. 1-13, який відрізняється тим, що (R) енантіомер (3,4диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл)нітрилу формули (Іb) є рацемізованим і його використовують як вихідний матеріал у способі оптичного розділення. 15. Сполука формули (Іа): OCH3 OCH3 N (Іа). 16. Сполука формули (Іb): OCH3 OCH3 N 30 (Іb). 17. Спосіб синтезу сполуки формули (V): OCH3 H2N OCH3 , (V) який відрізняється тим, що сполуку формули (Іа) OCH3 OCH3 N 35 (Іа) піддають реакції відновлення у присутності паладію-на-вуглеці і НСl в атмосфері водню або у присутності тетраборгідриду натрію і трифтороцтової кислоти. 18. Спосіб синтезу івабрадину, його фармацевтично прийнятних солей і його гідратів, який відрізняється тим, що сполуку формули (І) OCH3 OCH3 N (І) піддають способу оптичного розділення за п. 1 з одержанням сполуки формули (Іа): 5 UA 105890 C2 OCH3 OCH3 N , (Іа) яку перетворюють у сполуку формули (V): OCH3 H2N 5 OCH3 , (V) відповідно до способу за п. 17, яку піддають реакції з етиловим ефіром хлормурашиної кислоти і триетиламіну в дихлорметані з одержанням карбамату формули (VI): OCH3 H N EtO OCH3 O , (VI) яку відновлюють для утворення сполуки формули (III): OCH3 CH3HN 10 OCH3 , (III) яку піддають реакції із сполукою формули (VIІ): CH3O CH3O N I O , (VIІ) з одержанням сполуки формули (VIІІ): CH3O OCH3 CH3 CH3O N N OCH3 O , (VIІІ) каталітична гідрогенізація якої дає івабрадин формули (II): CH3O OCH3 CH3 CH3O 15 20 N N OCH3 O , (II) або 3-{3-[{[(7S)-3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл]метил}-(метил)аміно]пропіл}-7,8диметокси-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-3-бензазепін-2-он, який можуть необов'язково перетворювати в його адитивну сіль з фармацевтично прийнятною кислотою, яку вибирають з хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти, молочної кислоти, піровиноградної кислоти, малонової кислоти, янтарної кислоти, глутарової кислоти, фумарової кислоти, винної кислоти, малеїнової кислоти, лимонної кислоти, аскорбінової кислоти, оксалінової кислоти, метансульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти і камфорної кислоти, або в його гідрат. Комп’ютерна верстка А. Крижанівський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 6