Спосіб синтезу івабрадину і його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою

Реферат: Спосіб синтезу івабрадину формули (І): CH3O CH3 CH3O N O N OCH3 OCH3 (I) і його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою. СОЛЕЙ З ФАРМАЦЕВТИЧНО UA 102232 C2 (12) UA 102232 C2 UA 102232 C2 Даний винахід стосується способу синтезу івабрадину формули (І): CH3O OCH3 CH3 CH3O N N OCH3 O 5 10 15 , (I) або 3-{3-[{[(7S)-3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл]метил}-(метил)аміно]пропіл}7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-3-бензазепін-2-ону, його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою і їх гідратів. Івабрадин і його адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою, і більш конкретно його гідрохлорид, мають дуже цінні фармакологічні і терапевтичні властивості, особливо брадикардичні властивості, роблячи такі сполуки корисними у лікуванні або попередженні різних клінічних ситуацій міокардіальної ішемії, таких як стенокардія, інфаркт міокарду і пов'язані порушення ритму, а також різних патологій, включаючи порушення ритму, особливо порушення суправентрикулярного ритму, і серцевої недостатності. Одержання і терапевтичне застосування івабрадину і його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою, і більш конкретно його гідрохлориду, були розкриті в описі Європейського патенту ЕР 0 534 859. Даний опис розкриває синтез гідрохлориду івабрадину, використовуючи як вихідний матеріал сполуку формули (II): OCH3 H2N OCH3 . HCl , (II) яку перетворюють у сполуку формули (III): OCH3 CH3 HN 20 OCH3 , (III) яку розчиняють для одержання сполуки формули (IV): OCH3 CH3 HN OCH3 , (IV) яку піддають реакції зі сполукою формули (V): CH3O CH3O N I O , (V) для одержання сполуки формули (VI): 25 CH3O OCH3 CH3 CH3O N N OCH3 O 30 , (VI) каталітична гідрогенізація якої дає івабрадин, який потім перетворюють у його гідрохлорид. Недоліком такого способу синтезу є те, що івабрадин, в результаті, одержують з виходом порядку лише 0,6 %. Беручи до уваги фармацевтичне значення цієї сполуки, важливим було досягти її одержання шляхом ефективного способу синтезу, який забезпечив би хороший вихід івабрадину. Даний винахід стосується способу синтезу сполуки формули (VII) у рацемічній або оптично активній формі: 1 UA 102232 C2 CH3O OCH3 R CH3O N N OCH3 O , (VII) в якій R являє собою атом водню або метальну групу, який відрізняється тим, що сполуку формули (VIII): CH3O CH3O N N O 5 , (VIIІ) піддають реакції зі сполукою формули (IX), у рацемічній або оптично активній формі, у формі вільної основи або солі: R HN 10 OCH3 OCH3 , (IX) в якій R є таким же, як визначено тут вище, у присутності солі перехідного металу або лантаніду, у розчиннику, для одержання сполуки формули (X), у рацемічній або оптично активній формі: CH3O OCH3 R CH3O O 15 N N OCH3 NH , (X) яку перетворюють у сполуку формули (VII) шляхом дії водневого донорного агента. У переважному втіленні даного винаходу сполука формули (IX) знаходиться в оптично активній формі, і більш конкретно має (S) конфігурацію. У випадку коли R являє собою атом водню, продукт реакції сполуки формули (X) з водневим донорним агентом являє собою потім сполуку формули (XI), окремий випадок сполук формули (VII): CH3O CH3O OCH3 N H N OCH3 O 20 , (XI) яка може бути N-метильована для одержання івабрадину формули (І): CH3O OCH3 CH3 CH3O N N OCH3 O 25 , (I) який можуть необов'язково перетворювати в його адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою, яку вибирають з хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти, молочної кислоти, піровиноградної кислоти, малонової кислоти, янтарної кислоти, глутарової кислоти, фумарової кислоти, винної кислоти, малеїнової кислоти, лимонної кислоти, аскорбінової кислоти, щавлевої кислоти, метансульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти і камфорної кислоти, і в його гідрати. 2 UA 102232 C2 У випадку коли R являє собою метальну групу, продукт реакції сполуки формули (X) з водневим донорним агентом являє собою потім івабрадин формули (І), окремий випадок сполук формули (VII): CH3O OCH3 CH3 CH3O N N OCH3 O 5 10 15 , (I) який можуть необов'язково перетворювати в його адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою, яку вибирають з хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти, молочної кислоти, піровиноградної кислоти, малонової кислоти, янтарної кислоти, глутарової кислоти, фумарової кислоти, винної кислоти, малеїнової кислоти, лимонної кислоти, аскорбінової кислоти, щавлевої кислоти, метансульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти і камфорної кислоти, і в його гідрати. В іншому переважному втіленні даного винаходу, сполука формули (IX) знаходиться у рацемічній формі. У випадку коли R являє собою атом водню, продукт реакції сполуки формули (X) з водневим донорним агентом являє собою потім рацемічну сполуку формули (XII), окремий випадок сполук формули (VII): CH3O CH3O OCH3 N H N OCH3 O , (XII) яка може бути N-метильована для одержання рацемічної сполуки формули (XIII): CH3O OCH3 CH3 CH3O N N OCH3 O 20 , (XIII) оптичне розділення якої дає івабрадин формули (І): CH3O OCH3 CH3 CH3O N N OCH3 O 25 30 , (I) який можуть необов'язково перетворювати в його адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою, яку вибирають з хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти, молочної кислоти, піровиноградної кислоти, малонової кислоти, янтарної кислоти, глутарової кислоти, фумарової кислоти, винної кислоти, малеїнової кислоти, лимонної кислоти, аскорбінової кислоти, щавлевої кислоти, метансульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти і камфорної кислоти, і в його гідрати. У випадку коли R являє собою метальну групу, продукт реакції сполуки формули (X) з водневим донорним агентом являє собою потім рацемічну сполуку формули (XIII), окремий випадок сполук формули (VII): CH3O OCH3 CH3 CH3O N N OCH3 O , (XIII) оптичне розділення якої дає івабрадин формули (І): 3 UA 102232 C2 CH3O OCH3 CH3 CH3O N N OCH3 O 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 , (I) який можуть необов'язково перетворювати в його адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою, яку вибирають з хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти, молочної кислоти, піровиноградної кислоти, малонової кислоти, янтарної кислоти, глутарової кислоти, фумарової кислоти, винної кислоти, малеїнової кислоти, лимонної кислоти, аскорбінової кислоти, щавлевої кислоти, метансульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти і камфорної кислоти, і в його гідрати. Серед солей перехідних металів або лантані дів, які можуть використовуватись для проведення реакції між сполукою формули (VIII) і сполукою формули (IX), можуть бути згадані, без будь-якого обмеження, хлорид міді(І), бромід міді(І), йодид міді(І), трифторметансульфонат ітрію(III), трифторметансульфонат лантану(III), трифторметансульфонат празеодимію(III), трифторметансульфонат неодимію(III), трифторметансульфонат самарію(III), трифторметансульфонат європію(III), трифторметансульфонат гадолінію(III), трифторметансульфонат тербію(III), трифторметансульфонат диспрозію(III), трифторметансульфонат гольмію(III), трифторметансульфонат ербію(III) і трифторметансульфонат лютецію(III). Перевага надається хлориду міді(І) як солі перехідного металу, яку використовують для проведення реакції між сполукою формули (VIII) і сполукою формули (IX). Серед розчинників, які можуть бути використані для проведення реакції між сполукою формули (VIII) і сполукою формули (IX), можуть бути згадані, без будь-якого обмеження: спиртові розчинники, особливо метанол, етанол та ізопрпанол; диметилсульфоксид (ДМСО); N, N-диметилформамід (ДМФ); N-метилпіролідон (НМП). Перевага надається метанолу як розчиннику, який використовують для проведення реакції між сполукою формули (VIII) і сполукою формули (IX). Серед водневих донорних агентів, які можуть бути використані для проведення перетворення сполуки формули (X) у сполуку формули (VII), можуть бути згадані, без будьякого обмеження, тетраборгідрид натрію, ціаноборгідрид натрію, а також комплекси боранморфолін і боран-диметиламін. Серед розчинників, які можуть бути використані для проведення перетворення сполуки формули (X) у сполуку формули (VII), можуть бути згадані, без будь-якого обмеження: спиртові розчинники, особливо метанол, етанол та ізопропанол; N, N-диметилформамід (ДМФ); N-метилпіролідон (НМП). Сполуки формули (VIII) і (X) являють собою нові продукти, які є корисними як проміжні сполуки синтезу у хімічній або фармацевтичній промисловості, особливо у синтезі івабрадину, його адитивних солей з фармацевтично прийнятною кислотою і його гідратів, і як такі вони утворюють невід'ємну частину даного винаходу. Нижченаведені приклади демонструють даний винахід. Перелік використаних скорочень: ДМФ: N, N-диметилформамід ІЧ: інфрачервоний Точки плавлення (т. пл.) вимірюють, використовуючи апарат Кофлера (МК). ПРИКЛАД 1 3-(7,8-Диметоксі-2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-3Н-3-бензазепін-3-іл)пропаннітрил 2 г (9 ммоль) 7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-3-бензазепін-2-ону розчиняють у 30 мл ДМФ. До одержаного розчину додають, при 25 °C, 432 мг (10,8 ммоль, 1,2 еквіваленти) гідриду натрію як 60 % суспензію в олії. Перемішування проводять протягом 30 хвилин при температурі навколишнього середовища і потім додають розчин 0,9 мл (10,8 ммоль, 1,2 еквіваленти) 3бромпропіонітрилу в 10 мл ДМФ. Потім проводять нагрівання при 50 °C протягом 24 годин, і потім розчинник випаровують. Залишок додають в дихлорметан, промивають водою, висушують над MgSO4, фільтрують і випаровують досуха. Одержують 4,1 г залишку, який очищують флешхроматографією на 300 г кремнезему (елюент = дихлорметан/етанол: 95/5). Одержують 630 мг 4 UA 102232 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 вказаного у заголовку продукту у формі олії, і 1 г 7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-3бензазепін-2-ону, який не прореагував, відновлюють (тверда речовина білого кольору, т. пл. = 196-198 °C). Вихід = 26 % -1 ІЧ (чистий):  = 2247, 1648, 1609, 1518, 1246, 1220, 1104 см . ПРИКЛАД 2 3-[3-({[(7S)-3,4-Диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл]метил}аміно)пропіл]-7,8диметокси-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-3-бензазепін-2-он Стадія 1: N-{[(7S)-3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл]метил}-3-(7,8-диметокси2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-3Н-3-бензазепін-3-іл)пропанімідамід Під азотом, 630 мг (3,27 ммоль, 1,5 еквіваленти) 1-[(7S)-3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта1,3,5-триєн-7-іл]метанамін гідрохлориду розчиняють в 10 мл метанолу. До одержаного розчину додають 0,46 мл (3,27 ммоль, 1,5 еквіваленти) триетиламіну і 260 мг (2,62 ммоль) хлориду міді(І) (чистота: 90 %). Потім краплями додають 600 мг (2,18 ммоль) 3-(7,8-диметокси-2-оксо1,2,4,5-тетрагідро-3Н-3-бензазепін-3-іл)пропаннітрилу, розчиненого у 10 мл метанолу. Нагрівання зі зворотним холодильником проводять протягом 12 годин, потім проводять охолодження до температури навколишнього середовища і додають 5 мл 35 % водного розчину гідроксиду натрію і 30 мл дихлорметану. Органічну фазу екстрагують, висушують над MgSO 4, фільтрують і потім випаровують досуха. Одержують 1,08 г коричневої олії, яка містить 47 % очікуваного продукту. Цю олію використовують без очищення на наступній стадії. Стадія 2: 3-[3-({[(7S)-3,4-Диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл]метил}аміно)пропіл]7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-3-бензазепін-2-он 1 г продукту, одержаного на Стадії 1, (що містить 47 % амідин) розчиняють в 15 мл метанолу; одержаний в результаті розчин потім охолоджують до 0 °C і додають 100 мг (2,61 ммоль, 1,2 еквіваленти) тетраборгідриду натрію. Перемішування проводять протягом ночі при температурі навколишнього середовища і потім додають 5,3 мл 20 % водного розчину гідроксиду натрію і 20 мл дихлорметану. Енергійне перемішування проводять протягом 15 хвилин. Органічну фазу потім екстрагують, промивають водою, висушують над MgSO 4, фільтрують і потім випаровують досуха. Одержують 1 г олії, яку очищують флешхроматографією на 100 г кремнезему (елюент = дихлорметан/етанол/NH4OH: 90/10/1) для одержання 300 мг очікуваного продукту у формі олії. Вихід = 30 % (за 2 стадії) -1 ІЧ (чистий):  = 3302, 1649 см . ПРИКЛАД 3 3-{3-[{[(7S)-3,4-Диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл]метил}(метил)аміно]пропіл}-7,8диметокси-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-3-бензазепін-2-он Стадія 1: 3-[3-({[(7S)-3,4-Диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл]метил}аміно)пропіл]7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-3-бензазепін-2-он гідрохлорид 300 мг (0,65 ммоль) аміну, одержаного у Прикладі 2, Стадія 2, розчиняють у 10 мл ацетонітрилу. До одержаного в результаті розчину додають 0,65 мл (1,3 ммоль, 2 еквіваленти) 2М розчину хлористоводневої кислоти в діетиловому ефірі. Перемішування проводять при 25 °C протягом 15 хвилин і потім випаровують досуха. Продукт кристалізують з 20 мл ацетону. Тверду речовину відфільтровують і висушують. Одержують 230 мг кристалів білого кольору. Вихід = 71 % Т. пл. = 204-206 °C Стадія 2: 3-{3-[{[(7S)-3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл]метил}(метил)аміно]пропіл}-7,8диметокси-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-3-бензазепін-2-он 180 мг (0,36 ммоль) гідрохлориду, одержаного на Стадії 1, розчиняють у суміші 10 мл метанолу і 5 мл дихлорметану. До одержаного в результаті розчину додають 0,04 мл (0,54 ммоль, 1,5 еквіваленти) формальдегіду (37 % у воді) і гранулу бромкрезолового зеленого. До водного розчину хлористоводневої кислоти додають доти, доки рН не стане 4 (розчин жовтого кольору) і потім проводять перемішування при 25 °C протягом 30 хвилин. Потім додають 23 мг (0,36 ммоль) ціаноборгідриду натрію, перемішування проводять при 25 °C протягом 12 годин, підтримуючи при цьому рН на рівні 4, і потім проводять випаровування досуха. Одержують 250 мг олії, яку очищують флеш-хроматографією на 100 г кремнезему (елюент = дихлорметан / етанол / HN4OH: 90/10/1) для одержання 100 мг вказаного у заголовку продукту у формі безбарвної олії, яка кристалізується при температурі навколишнього середовища. Вихід = 58 % Т. пл. = 98-100 °C 5 UA 102232 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 ПРИКЛАД 4 3-{3-[{[7S)-3,4-Диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл]метил}(метил)аміно]пропіл}-7,8диметокси-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-3-бензазепін-2-он гідрохлорид Гідрохлорид продукту, одержаного у Прикладі 3, Стадія 2, одержують відповідно до методики, розкритої в описі патенту ЕР 0 534 859 (Приклад 2, Стадія Е). ПРИКЛАД 5 3-{3-[{[(7S)-3,4-Диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл]метил}(метил)аміно]пропіл}-7,8диметокси-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-3-бензазепін-2-он Стадія 1: N-{[(7S)-3,4-Диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл]метил}-3-(7,8-диметокси2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-ЗН-3-бензазепін-3-іл)-Н-метилпропанімідамід Під азотом, 691 мг (2,83 ммоль, 1,5 еквіваленти) 1-[(7S)-3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта1,3,5-триєн-7-іл]-N-метилметанамін гідрохлориду розчиняють у 10 мл метанолу. До одержаного в результаті розчину додають 0,4 мл (2,83 ммоль, 1,5 еквіваленти) триетиламіну і 224 мг (2,26 ммоль) хлориду міді(І) (чистота: 90 %). Потім краплями додають 520 мг (1,89 ммоль) 3-(7,8диметокси-2-оксо-1,2,4,5-тетрагідро-3Н-3-бензазепін-3-іл)пропаннітрилу, розчиненого в 10 мл метанолу. Нагрівання зі зворотним холодильником проводять протягом 24 годин, потім охолоджують до температури навколишнього середовища і додають 5 мл 35 % водного розчину гідроксиду натрію і 30 мл дихлорметану. Органічну фазу екстрагують, висушують над MgSO 4, фільтрують і випаровують досуха. Одержують 1,8 г коричневої олії, яка містить 46 % очікуваного продукту. Цю олію використовують без очищення на наступній стадії. Стадія 2: 3-{3-[{[(7S)-3,4-Диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7іл]метил}(метил)аміно]пропіл}-7,8-диметокси-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-3-бензазепін-2-он 1 г продукту, одержаного на Стадії 1 (що містить 46 % амідин), розчиняють у 15 мл метанолу і потім додають при температурі навколишнього середовища 86 мг (2,26 ммоль, 1,2 еквіваленти) тетраборгідриду натрію. Перемішування проводять протягом ночі при температурі навколишнього середовища і потім додають 5 мл 20 % водного розчину гідроксиду натрію і 20 мл дихлорметану. Енергійне перемішування проводять протягом 15 хвилин. Органічну фазу потім екстрагують, промивають водою, висушують над MgSO 4, фільтрують і потім випаровують досуха. Одержують 1 г олії, яку очищують флеш-хроматографією на 100 г кремнезему (елюент = дихлорметан/етанол/NH4OH: 90/10/1) для одержання 210 мг вказаного у заголовку продукту у формі олії. Вихід = 24 % (за 2 стадії) -1 ІЧ (чистий):  = 1633, 831-672 см . ПРИКЛАД 6 3-{3-[{[(7S)-3,4-Диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл]метил}(метил)аміно]пропіл}-7,8диметокси-1Д4,5-тетрагідро-2Н-3-бензазепін-2-он гідрохлорид Гідрохлорид продукту, одержаного у Прикладі 5, Стадія 2, одержують відповідно до методики, розкритої в описі патенту ЕР 0 534 859 (Приклад 2, Стадія Е). ПРИКЛАД 7 3-{3-[{[(7S)-3,4-Диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл]метил}(метил)аміно]пропіл}-7,8диметокси-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-3-бензазепін-2-он гідрохлорид Починаючи з рацемічного (3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл)метанаміну і слідуючи методиці, описаній послідовністю Прикладів 2 і 3, одержують 3-{3-[[(3,4диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл)метил](метил)аміно]пропіл}-7,8-диметокси-1,3,4,5тетрагідро-2Н-3-бензазепін-2-он. 2,1 г цієї рацемічної сполуки потім розділяють на 60 см х 60 мм колонці, наповненій 2,1 кг фази Chiralpak ® AD (розмір частинок 20 мкм). Використаний елюент являє собою суміш етанол/ацетонітрил/діетиламін (10/90/0,1 за обсягом) при швидкості потоку 50 мл/хв. Відповідний ультрафіолетовий детектор використовують при швидкості хвилі 280 нм. 0,95 г енантіомера, який має (R) конфігурацію, одержують у формі меренги білого кольору і потім одержують 0,95 г енантіомеру, який має (S) конфігурацію, також у формі меренги білого кольору. Гідрохлорид енантіомера, який має (S) конфігурацію, потім одержують шляхом застосування методики, розкритої в описі патенту ЕР 0 534 859 (Приклад 2, Стадія Е). ПРИКЛАД 8 3-{3-[{[(7S)-3,4-Диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл]метил}(метил)аміно]пропіл}-7,8диметокси-1,3,4,5-тетрагідро-2Н-3-бензазепін-2-он гідрохлорид Починаючи з рацемічного (3,4-диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл)-Nметилметанаміну і слідуючи методиці, описаній у Прикладі 5, одержують 3-{3-[[(3,4 6 UA 102232 C2 5 10 диметоксибіцикло[4.2.0]окта-1,3,5-триєн-7-іл)метил](метил)аміно]пропіл}-7,8-диметокси-1,3,4,5тетрагідро-2Н-3-бензазепін-2-он. 2,1 г цієї рацемічної сполуки потім розділяють на 60 см х 60 мм колонці, наповненій 2,1 кг фази Chiralpak ® AD (розмір частинок 20 мкм). Використаний елюент являє собою суміш етанол/ацетонітрил/діетиламін (10/90/0,1 за обсягом) при швидкості потоку 50 мл/хв. Відповідний ультрафіолетовий детектор використовують при швидкості хвилі 280 нм. 0,95 г енантіомера, який має (R) конфігурацію, одержують у формі меренги білого кольору і потім одержують 0,95 г енантіомера, який має (S) конфігурацію, також у формі меренги білого кольору. Гідрохлорид енантіомера, який має (S) конфігурацію, потім одержують шляхом застосування методики, розкритої в описі патентуЕР 0 534 859 (Приклад 2, Стадія Е). ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 15 1. Спосіб синтезу сполуки формули (VII), у рацемічній або оптично активній формі: CH3O OCH3 R CH3O N N OCH3 O , (VII) в якій R являє собою атом водню або метильну групу, який відрізняється тим, що сполуку формули (VIII): CH3O CH3O N N O 20 (VIIІ) піддають реакції зі сполукою формули (IX) у рацемічній або оптично активній формі, у формі вільної основи або солі: R HN 25 OCH3 OCH3 , (IX) в якій R є таким самим, як визначено тут вище, у присутності солі перехідного металу або лантаніду, у розчиннику, для одержання сполуки формули (X) у рацемічній або оптично активній формі: CH3O OCH3 R CH3O O 30 N N OCH3 NH , (X) яку перетворюють у сполуку формули (VII) шляхом дії водневого донорного агента. 2. Спосіб синтезу за п. 1, який відрізняється тим, що сполука формули (IX) має (S) конфігурацію. 3. Спосіб синтезу за п. 2, який відрізняється тим, що R являє собою атом водню, і тим, що продукт реакції сполуки формули (X) з водневим донорним агентом являє собою сполуку формули (XI), окремий випадок сполук формули (VII): CH3O CH3O OCH3 N H N OCH3 O 35 , (XI) яка може бути N-метильована для одержання івабрадину формули (І): 7 UA 102232 C2 CH3O OCH3 CH3 CH3O N N OCH3 O 5 10 , (I) який можуть необов'язково перетворювати в його адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою, яку вибирають з хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти, молочної кислоти, піровиноградної кислоти, малонової кислоти, янтарної кислоти, глутарової кислоти, фумарової кислоти, винної кислоти, малеїнової кислоти, лимонної кислоти, аскорбінової кислоти, щавлевої кислоти, метансульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти і камфорної кислоти, і в його гідрати. 4. Спосіб синтезу за п. 2, який відрізняється тим, що R являє собою метильну групу, і тим, що продукт реакції сполуки формули (X) з водневим донорним агентом являє собою потім івабрадин формули (І), окремий випадок сполук формули (VII): CH3O OCH3 CH3 CH3O N N OCH3 O 15 20 , (I) який можуть необов'язково перетворювати в його адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою, яку вибирають з хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти, молочної кислоти, піровиноградної кислоти, малонової кислоти, янтарної кислоти, глутарової кислоти, фумарової кислоти, винної кислоти, малеїнової кислоти, лимонної кислоти, аскорбінової кислоти, щавлевої кислоти, метансульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти і камфорної кислоти, і в його гідрати. 5. Спосіб синтезу за п. 1, який відрізняється тим, що сполука формули (IX) знаходиться у рацемічній формі. 6. Спосіб синтезу за п. 5, який відрізняється тим, що R являє собою атом водню, і тим, що продукт реакції сполуки формули (X) з водневим донорним агентом являє собою рацемічну сполуку формули (XII), окремий випадок сполук формули (VII): CH3O CH3O 25 OCH3 N H N OCH3 O , (XII) яка може бути N-метильована для одержання рацемічної сполуки формули (XIII): CH3O OCH3 CH3 CH3O N N OCH3 O , (XIII) оптичне розділення якої дає івабрадин формули (І): CH3O OCH3 CH3 CH3O N N OCH3 O 30 , (I) який можуть необов'язково перетворювати в його адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою, яку вибирають з хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти, молочної кислоти, піровиноградної кислоти, малонової кислоти, янтарної кислоти, глутарової кислоти, фумарової 8 UA 102232 C2 5 кислоти, винної кислоти, малеїнової кислоти, лимонної кислоти, аскорбінової кислоти, щавлевої кислоти, метансульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти і камфорної кислоти, і в його гідрати. 7. Спосіб синтезу за п. 5, який відрізняється тим, що R являє собою метильну групу, і тим, що продукт реакції сполуки формули (X) з водневим донорним агентом являє собою рацемічну сполуку формули (XIII), окремий випадок сполук формули (VII): CH3O OCH3 CH3 CH3O N N OCH3 O , (XIII) оптичне розділення якої дає івабрадин формули (І): CH3O OCH3 CH3 CH3O N N OCH3 O 10 15 20 25 30 , (I) який можуть необов'язково перетворювати в його адитивні солі з фармацевтично прийнятною кислотою, яку вибирають з хлористоводневої кислоти, бромистоводневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти, молочної кислоти, піровиноградної кислоти, малонової кислоти, янтарної кислоти, глутарової кислоти, фумарової кислоти, винної кислоти, малеїнової кислоти, лимонної кислоти, аскорбінової кислоти, щавлевої кислоти, метансульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти і камфорної кислоти, і в його гідрати. 8. Спосіб синтезу за будь-яким з пп. 1-7, який відрізняється тим, що сіль перехідного металу або лантаніду, яку використовують для проведення реакції між сполукою формули (VIII) і сполукою формули (IX), вибирають з хлориду міді(І), броміду міді(І), йодиду міді(І), трифторметансульфонату ітрію(III), трифторметансульфонату лантану(III), трифторметансульфонату празеодимію(III), трифторметансульфонату неодимію(III), трифторметансульфонату самарію(III), трифторметансульфонату європію(III), трифторметансульфонату гадолінію(III), трифторметансульфонату тербію(III), трифторметансульфонату диспрозію(III), трифторметансульфонату гольмію(III), трифторметансульфонату ербію(III) і трифторметансульфонату лютецію(III). 9. Спосіб синтезу за будь-яким з пп. 1-8, який відрізняється тим, що розчинник, який використовують для проведення реакції між сполукою формули (VIII) і сполукою формули (IX), вибирають зі спиртових розчинників, диметилсульфоксиду, N,N-диметилформаміду і Nметилпіролідону. 10. Спосіб синтезу за будь-яким з пп. 1-9, який відрізняється тим, що водневий донорний агент, який використовують для проведення перетворення сполуки формули (X) у сполуку формули (VII), вибирають з тетраборгідриду натрію, ціаноборгідриду натрію, комплексу боранморфолін і комплексу боран-диметиламін. 11. Сполука формули (VIII): CH3O CH3O 35 N N O . (VIIІ) 12. Сполука формули (X), у рацемічній або оптично активній формі: CH3O OCH3 R CH3O N N O OCH3 NH , (X) в якій R є таким самим, як визначено у п. 1. 9 UA 102232 C2 Комп’ютерна верстка Д. Шеверун Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 10