Комбінована пероральна композиція з контрольованим вивільненням ацетилсаліцилової кислоти і спосіб її одержання

Реферат: Винахід стосується комбінованої оральної твердої фармацевтичної композиції з контрольованим вивільненням ацетилсаліцилової кислоти, яка містить щонайменше один додатковий активний інгредієнт, вибраний з групи, що включає ненаркотичні анальгетики і природні психотропні засоби, та ексципієнти крохмаль і стеаринову кислоту, при цьому композиція містить стеаринову кислоту у кількості 1-5 мас. %, переважно 1,5-3 мас. %, і крохмаль у кількості 2-10 мас. %, переважно 4-5 мас. %, і причому розмір частинок стеаринової кислоти знаходиться у діапазоні 1-100 мкм, і способу її одержання. UA 111743 C2 (12) UA 111743 C2 UA 111743 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь техніки Винахід стосується комбінованих композицій для перорального застосування з контрольованим вивільненням ацетилсаліцилової кислоти, що містять активний інгредієнт, ацетилсаліцилову кислоту, щонайменше один інший активний інгредієнт, вибраний з групи ненаркотичних анальгетиків та/або природних психотропних засобів, і способу їх одержання. Попередній рівень техніки Пероральна дозована лікарська форма, що містить активні інгредієнти, ацетилсаліцилову кислоту, парацетамол і кофеїн, і спосіб їх одержання описані у міжнародній публікації WO 95/07082 A [EGIS Gyogyszergyar RT, HU]. Вказана вище таблетка містить комбінацію зазначених вище інгредієнтів у суміші з фармацевтичними ексципієнтами, які включають полі(вінілбутираль) як зв'язувальну речовину і низько-заміщену гідроксипропілцелюлозу як дезінтегрант. Таблетки демонструють задовільну довгострокову стабільність за проблемних умов зберігання. Описане виробництво засноване на вологому гранулюванні суміші активних інгредієнтів, ацетилсаліцилової кислоти, парацетамолу і кофеїну. Суміш активних інгредієнтів зволожують розпиленням 96 % етанольного розчину полі(вінілбутиралю) з стеариновою кислотою у вибраному співвідношенні. Одержаний гранулят сушать у псевдозрідженому шарі до тих пір, доки вміст вологи в грануляті не складе 0,5 %. (Вміст вологи в грануляті вимірюють в умовах температури 70 °C/30 хвилин.) Низько-заміщену гідроксипропілцелюлозу і стеаринову кислоту примішують до висушеного і просіяного (на ситі з розміром чарунок 1 мм) грануляту. Одержану суміш пресують у таблетки. Використання не фармакопейного ексципієнта, полі(вінілбутиралю), який стандартно використовується у виробництві скляних і пластикових матеріалів, є основним недоліком об'єкту винаходу, наведеної вище міжнародної публікації патентної заявки. Додаткові недоліки включають необхідність використання органічного розчинника (96 % етанолу, запальної рідини); технологію, що потребує впровадження заходів підвищеної безпеки в зоні виробництва та модифікації виробничого обладнання. Розкриття винаходу Описані вище недоліки були усунені у представленому винаході, в якому стабільні таблетки для перорального застосування з контрольованим вивільненням ацетилсаліцилової кислоти, містять щонайменше один додатковий активний інгредієнт, вибраний з групи, що включає ненаркотичні анальгетики і природні психотропні засоби, і шляхом визначеного співвідношення ексципієнтів, переважно крохмалю і стеаринової кислоти, де співвідношення ацетилсаліцилової кислоти до суміші стеаринової кислоти і крохмалю складає переважно від 2:1 до 10:1. Додатковим активним інгредієнтом з групи ненаркотичних анальгетиків є парацетамол або ібупрофен, природним психотропним засобом є кофеїн. Прийнятні крохмалі включають кукурудзяний, картопляний або рисовий крохмаль, кукурудзяний крохмаль, що має вміст вологи 3 % - 20 %, переважно 11 % - 18 %. У переважному втіленні використовують стеаринову кислоту, що має розмір частинок 1-20 мкм; переважно, 90 % стеаринова кислота має розмір частинок 1-20 мкм. Кількість крохмалю в рецептурі складає 2 мас. % - 10 мас. %, переважно 4 мас. % - 5 мас. %, і кількість стеаринової кислоти складає 1 мас. % - 5 мас. %, переважно 1,5 мас. % - 3 мас. %. Комбінована композиція для перорального застосування, у переважному втіленні, містить ацетилсаліцилову кислоту у кількості 25 % - 40 мас. %, переважно 30 % - 40 мас. %, парацетамол у кількості 25 % - 40 мас. %, переважно 30 % - 40 мас. % та кофеїн 4 % - 15 мас. %, переважно 7 % - 8 мас. %. Комбіновану композицію для перорального застосування одержують за допомогою простого, який не вимагає особливих умов, технологічного процесу, що не потребує будь-якого особливого виробничого обладнання для гранулювання, без необхідності впровадження заходів для підсилення безпеки виробничої зони і модифікації обладнання. За допомогою використання стеаринової кислоти, речовини, що сприяє забезпеченню ефекта, тобто, пролонгованого вивільнення ацетилсаліцилової кислоти, і фармацевтичних ексципієнтів, крохмалю і лактози, використовуваних у формі різних, заздалегідь приготованих сумішей, шляхом їх відповідних масових співвідношень та їх технологічної обробки, пресуванням у таблетки, утворюють заданий профіль вивільнення ацетилсаліцилової кислоти і довгостроковий стабільний продукт. Таблетки для перорального застосування, одержані за допомогою способу, згідно з винаходом, відповідають необхідним умовам стабільності композиції, яка містить комбінацію активних інгредієнтів, ацетилсаліцилову кислоту, щонайменше один додатковий активний інгредієнт з групи ненаркотичних анальгетиків та/або природні психотропні засоби з заданим профілем вивільнення ацетилсаліцилової кислоти, без 1 UA 111743 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 необхідності будь-якої додаткової обробки, наприклад, нанесення на таблетки плівкового покриття. Одержання комбінованих таблеток для перорального застосування, по суті, полягає в одержанні заздалегідь приготованих сумішей конкретних активних інгредієнтів. Одержання заздалегідь приготованої ацетилсаліцилової суміші загалом включає просте перемішування ацетилсаліцилової кислоти і фармацевтичних ексципієнтів, стеаринової кислоти і крохмалю, у конкретному співвідношенні, зволоження суміші протягом перемішування, сушіння, просіювання і остаточне змішування до тих пір, доки не утворюється візуально однорідна суміш. Одержання заздалегідь приготованої суміші парацетамолу, по суті, включає просте перемішування парацетамолу і фармацевтичного ексципієнта (переважно кукурудзяного крохмалю), зволоження суміші крохмальною пастою до тих пір, доки не утворюється необхідна структура гранульованого матеріалу, сушіння матеріалу і калібрування частинок грануляту за розміром. Одержання розтертої у порошок кофеїнової суміші, по суті включає просте перемішування кофеїну і фармацевтичного ексципієнта, переважно лактози, з наступним змішуванням одержаної суміші з крохмалем. Кінцеву таблетувальну суміш одержують шляхом перемішування заздалегідь приготованих сумішей конкретних активних інгредієнтів з додаванням речовини, що сприяє ковзанню, покращуючи текучість таблетувальної суміші і утворюючи пресуванням потрібні дозовані лікарські форми, що мають задану масу, міцність і стираність, які є хімічно і фізично стабільними протягом достатньо тривалого періоду і можуть бути без будь-яких проблем розфасовані до стандартно використовуваних упаковок для лікарських засобів. Комбінована композиція для перорального застосування з контрольованим вивільненням ацетилсаліцилової кислоти, згідно з переважним втіленням представленого винаходу, на додаток до трьох активних інгредієнтів, ацетилсаліцилової кислоти, парацетамолу і кофеїну містить фармацевтично прийнятні ексципієнти, а саме: a) стеаринову кислоту; b) кукурудзяний крохмаль; c) лактозу. Несподівано було виявлено і підтверджено, що профіль вивільнення ацетилсаліцилової кислоти, що представляє собою активний інгредієнт, з терапевтичної композиції, одержаної згідно з винаходом, можна встановлювати до необхідного, використовуючи співвідношення стеаринової кислоти і крохмалю у заздалегідь приготованій ацетилсаліциловій суміші. Крім того, несподівано було виявлено, що ацетилсаліцилову кислоту, яку піддавали гідролізу, можна гранулювати з очищеною водою без її розкладання і, більш того, було виявлено, що ацетилсаліцилову кислоту можна стабілізувати шляхом перемішування з стеариновою кислотою. Одержання твердої терапевтичної лікарської форми, згідно з представленим винаходом, по суті, полягає у перемішуванні, у високошвидкісному фармацевтичному гомогенізаторі для вологої гомогенезації, парацетамолу разом з крохмалем, переважно з крохмалем, що має вміст вологи 3 % - 25 %, у кількості 5 % - 20 мас. %. Згадану суміш поступово зволожують крохмальною пастою, в якій кількість крохмалю складає 10 % - 50 мас. % відносно маси згаданої пасти. Суміш швидко перемішують, доки не утворюється гранулят. Одержаний гранулят сушать, використовуючи сушильну камеру, сушарку з псевдозрідженим шаром, вакуумну сушарку або метод сушіння мікрохвильовим випромінюванням, переважно у псевдозрідженому стані, одержуючи кінцевий вміст вологи у діапазоні від 0,1 % до 2,0 мас. %. Температури продукту протягом сушіння повинна складати 35 °C - 45 °C, переважно 39 °C 41 °C. Сухий гранулят обробляють для одержання частинок розмірами, придатними для процесу таблетування і гомогенезації. Після гомогенезації суміш можна використовувати для таблетування. Розтертий у порошок кофеїн підмішують до раніше одержаного грануляту парацетамолу, до одержаної суміші примішують гранулят ацетилсаліцилової кислоти і оксид кремнію, і кінцеву суміш таблетують у роторних таблетувальних машинах у пресовані форми, які мають опірність руйнуванню 20 Η - 90 Η, переважно 35 Η - 75 Η і період дезінтеграції від 30 секунд до 2 хвилин і 30 секунд. Таблетки можуть бути плоскої круглої, двовипуклої круглої, овальної або іншої форми, з можливим нанесенням розділювальної риски або логотипу на одній або обох поверхнях таблетки. Виготовлені в такий спосіб таблетки можуть бути упаковані в упаковки, що зазвичай застосовують, призначені для фармацевтичних продуктів, переважно у блістерні упаковки, 2 UA 111743 C2 5 10 утворені ПВХ (полівінілхлорид)/ПВДХ (полівінілідинхлорид) комбінацією термо-формованої фольги і алюмінієвої фольги, покритих адгезивним матеріалом. Скорочений опис рисунків Результати тесту на розчинення (ацетатний буфер рН 4,5; 500 мл; 50 об./хв.): Фіг. 1: Профіль розчинення ацетилсаліцилової кислоти, переробленої у гранулят без стеаринової кислоти (ацетатний буфер рН 4,5; 500 мл; 50 об./хв.). Фіг. 2: Профіль розчинення ацетилсаліцилової кислоти, переробленої у гранулят з стеариновою кислотою (ацетатний буфер рН 4,5; 500 мл; 50 об./хв.). Приклади Винахід ілюструється у наступному прикладі, при цьому не обмежуючи його у будь-якій мірі. Приклад 1 а) Склад таблетки склад ацетисаліцилового грануляту ацетилсаліцилова кислота кукурудзяний крохмаль стеаринова кислота склад грануляту парацетамолу парацетамол кукурудзяний крохмаль склад розтертої у порошок кофеїнової суміші кофеїн лактоза кукурудзяний крохмаль ексципієнти оксид кремнію очищена вода 15 20 25 30 35 40 мас. % 37,30 4,66 2,94 мас. % 37,30 4,71 мас. % 7,46 3,26 2,24 мас. % 0,096 у достатній кількості b) Спосіб одержання Ацетилсаліцилову кислоту змішують з кукурудзяним крохмалем і стеариновою кислотою, що мають розмір частинок до 100 мкм, у фармацевтичному грануляторі прийнятного типу. Одержану суміш потім поступово зволожують очищеною водою, доки не утворюється гранулят. Останній подають до ємності сушарки з киплячим шаром і сушать у завислому стані при температурі повітря на вході 41 °C, доки температура грануляту не досягне 40 °C, що означає завершення процесу сушіння. Сухий гранулят потім піддають просіюванню через вібраційне сито з розміром чарунок 1,0 мм, з наступним перемішуванням до гомогенізації у гомогенізаторі. Парацетамол змішують з кукурудзяним крохмалем у фармацевтичному грануляторі прийнятного типу. Одержану суміш потім поступово зволожують пастою кукурудзяного крохмалю до утворення грануляту. Останній подають до ємності сушарки з киплячим шаром і сушать у завислому стані при температурі повітря на вході 55-60 °C, доки температура грануляту не досягне 42 °C. Сухий гранулят потім піддають просіюванню через вібраційне сито з розміром чарунок 1,25 мм і, після цього, гранулят переносять до ємності сушарки з киплячим шаром і сушать, доки вміст вологи грануляту досягне 1,5 %, вимірюючи при 90 °C/30 хвилин. Кофеїн змішують з лактозою у низькошвидкісному гомогенізаторі прийнятного типу. Розтерту у порошок суміш піддають просіюванню через вібраційне сито з розміром чарунок 0,8 мм. До просіяного матеріалу додають кукурудзяний крохмаль. Необхідні кількості заздалегідь приготованих сумішей конкретних активних інгредієнтів перемішують до однорідності у низько-швидкісному гомогенізаторі шляхом сухої гомогенізації з додаванням речовини, що сприяє ковзанню, яка є оксидом кремнію. В такий спосіб композицію одержують для таблетування у роторних таблетувальних машинах, формуючи пресуванням лікарські форми, що містять бажані три активних інгредієнти, в яких кофеїновий склад має задовільну однорідність, опірність руйнуванню і дезінтеграцію. с) Результати тесту на стабільність: Наступна таблиця ілюструє величини вільної саліцилової кислоти, виміряні протягом зберігання за різних проблемних умов зберігання. Вільна саліцилова кислота утворюється як продукт деградації ацетилсаліцилової кислоти під дією гідролізу. 3 UA 111743 C2 Час зберігання Саліцилова кислота Початок 0,06 % Умови зберігання 25 C ± 2 C; RH 60 % ± 5 % 3 місяці 0,09 % 18 місяців 0,24 % Умови зберігання 30 C ± 2 C; RH 65 % ± 5 % 3 місяці 0,12 % 12 місяців 0,42 % Умови зберігання 40 °C ± 2 °С; RH 75 % ± 5 % 3 місяці 0,75 % 6 місяців 1,98 % ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 5 10 15 20 25 30 35 40 45 1. Комбінована композиція для перорального застосування з контрольованим вивільненням ацетилсаліцилової кислоти, яка відрізняється тим, що композиція містить щонайменше один додатковий активний інгредієнт, вибраний з групи, що включає ненаркотичні анальгетики і природні психотропні засоби, та ексципієнти крохмаль і стеаринову кислоту, при цьому композиція містить стеаринову кислоту у кількості 1-5 мас. %, переважно 1,5-3 мас. %, і крохмаль у кількості 2-10 мас. %, переважно 4-5 мас. %, і причому розмір частинок стеаринової кислоти знаходиться у діапазоні 1-100 мкм. 2. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що ненаркотичними анальгетиками є парацетамол та/або ібупрофен. 3. Композиція за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що природним психотропним засобом є кофеїн. 4. Композиція за будь-яким одним з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що вона містить ацетилсаліцилову кислоту і суміш стеаринової кислоти і крохмалю у співвідношенні від 2:1 до 10:1. 5. Композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що до 90 % стеаринової кислоти має розмір частинок 1-20 мкм. 6. Композиція за будь-яким одним з пп. 1-5, яка відрізняється тим, що крохмалем є кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль та/або рисовий крохмаль. 7. Композиція за п. 6, яка відрізняється тим, що крохмалем є кукурудзяний крохмаль. 8. Композиція за п. 7, яка відрізняється тим, що крохмалем є кукурудзяний крохмаль з вмістом вологи 3-20 %, переважно 11-18 %. 9. Композиція за будь-яким одним з пп. 1-8, яка відрізняється тим, що кінцева суміш містить ацетилсаліцилову кислоту і парацетамол. 10. Композиція за п. 9, яка відрізняється тим, що кінцева суміш містить ацетилсаліцилову кислоту і парацетамол у вигляді окремих гранул. 11. Композиція за п. 10, яка відрізняється тим, що гранулят ацетилсаліцилової кислоти містить як ексципієнти крохмаль і стеаринову кислоту у відповідному співвідношенні приблизно 1,58:1. 12. Композиція за п. 10, яка відрізняється тим, що гранулят парацетамолу містить як ексципієнт крохмаль. 13. Композиція за будь-яким одним з пп. 1-12, яка відрізняється тим, що кінцева суміш містить третій активний інгредієнт, який є кофеїновим складом у формі розтертого порошку. 14. Композиція за п. 13, яка відрізняється тим, що кофеїновий склад у формі розтертого порошку як ексципієнти містить лактозу і крохмаль у відповідному співвідношенні приблизно 1,46:1. 15. Композиція за п. 12, яка відрізняється тим, що вона містить ацетилсаліцилову кислоту від 25 % до 40 мас. %, переважно від 30 % до 40 мас. %, парацетамол від 25 % до 40 мас. %, переважно від 30 % до 40 мас. % та кофеїн від 4 % до 15 мас. %, переважно від 7 % до 8 мас. %. 16. Спосіб одержання комбінованої лікарської композиції для перорального застосування з контрольованим вивільненням ацетилсаліцилової кислоти за будь-яким одним з пп. 1-15, який відрізняється тим, що кофеїновий склад у формі розтертого порошку підмішують до раніше одержаного грануляту парацетамолу, до одержаної суміші підмішують гранулят ацетилсаліцилової кислоти та оксид кремнію, і кінцеву суміш таблетують у пресовані форми, які 4 UA 111743 C2 5 10 15 мають опірність руйнуванню від 20 Н до 90 Н, переважно від 35 Н до 75 Н, і дезінтеграцію від 30 секунд до 2 хвилин і 30 секунд. 17. Спосіб за п. 16, який відрізняється тим, що гранулят ацетилсаліцилової кислоти одержують шляхом перемішування ацетилсаліцилової кислоти при примішуванні стеаринової кислоти і крохмалю, зволожуючи суміш очищеною водою протягом перемішування, утворюючи таким чином гранулят. 18. Спосіб за п. 16, який відрізняється тим, що гранулят парацетамолу одержують шляхом перемішування парацетамолу з крохмалем, зволожуючи суміш крохмалевою пастою протягом перемішування, утворюючи таким чином гранулят. 19. Спосіб за п. 17 або 18, який відрізняється тим, що грануляти ацетилсаліцилової кислоти і парацетамолу окремо сушать, використовуючи сушильну камеру, вакуумну сушарку з псевдозрідженим шаром або метод сушіння мікрохвильовим випромінюванням, одержуючи залишковий вміст вологи у діапазоні від 0,1 до 2,0 мас. %, переважно від 0,5 до 1,5 мас. %. 20. Спосіб за п. 17, який відрізняється тим, що гранулят ацетилсаліцилової кислоти сушать при температурі 35-45 °C, переважно 39-41 °C. 21. Спосіб за п. 16, який відрізняється тим, що кофеїновий склад у формі розтертого порошку одержують шляхом перемішування кофеїну у суміші з лактозою і крохмалем. 5 UA 111743 C2 Комп’ютерна верстка Г. Паяльніков Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 6