Протимікробний засіб для лікування захворювань ротової порожнини

Реферат: Протимікробний засіб для лікування захворювань ротової порожнини містить рослинний компонент та допоміжні речовини. Як діючу речовину використано екстракт хмелю вуглекислотний та додатково - пропіленгліколь, поліетиленоксид 400, карбомер, натрію гідроксид і воду очищену. UA 113906 U (12) UA 113906 U UA 113906 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Корисна модель належить до медицини і фармацевтичної промисловості, зокрема, до створення протимікробних засобів на основі екстракту хмелю вуглекислотного для лікування захворювань порожнини рота. У стоматологічній практиці відмічається досить незначна кількість лікарських засобів у формі гелю з використанням рослинної сировини для лікування і профілактики захворювань пародонту. В основному, на фармацевтичному ринку вони представлені як комбіновані лікарські препарати до складу яких, крім речовин рослинного походження, входять антисептики і анестетики. Відомий лікарський засіб гель для ясен Парагель (Львівська фармацевтична фабрика, Україна) [1], який містить як діючі речовини 10 % витяжки перстачі згущеної і 0,25 % розчину хлоргексидину глюконату (20 %), в якому поєднується бактерицидна дія антисептика і імунокорегуючий ефект рослинної сировини, що сприяє підсиленню процесів фізіологічного очищення порожнини рота. Препарат Парагель застосовується для комплексного лікування і профілактики інфекційно-запальних захворювань порожнини рота. Недоліком аналогу є наявність побічного ефекту у вигляді алергічних реакцій (шкірний висип, свербіж), печіння в місці нанесення, іноді відзначається металевий присмак у роті. Відомий лікарський засіб Пародіум (фірма Pierre Fabre, Франція) [2], що містить в 100 г гелю 200 мг екстракту ревеню, 20 мг хлоргексидину біглюконату і 100 мг формальдегіду натуральний високоякісний комбінований засіб для місцевого застосування у стоматологічній практиці при запальних та інфекційних захворюваннях ясен і ротової порожнини. Протимікробна дія препарату обумовлена біологічно-активними речовинами, в основному танінами, що входять до складу екстракту ревеню, знеболююча і антисептична дія - вмістом хлоргексидину біглюконату і формальдегіду. До недоліків препарату, що має в своєму складі антисептики, слід віднести наявність побічних ефектів, характерних для цих речовин - поява свербежу, печіння, гіперемії в місці дії, можливість виникнення алергічної реакції, рідше індивідуальної непереносимості діючої речовини. Найближчим аналогом до заявленого засобу за протимікробною дією є препарат Камістадгель Η (фірма Stada, Німеччина) [3]. До складу Камістад-гелю Η на 1 г препарату входить: Діючі речовини: лідокаїн гідрохлорид моногідрат 20 мг екстракт квітів ромашки (Matricaria recutita L) (1:4-5) (екстрагент етанол 50 % (об./об.) з 1,37 % трометамолу) 185 мг. Допоміжні речовини: бензалконію хлориду розчин 50 %, олія кори коричного дерева, сахарин натрію, карбомери, трометамол, кислота мурашина 98 %, етанол 96 %, вода очищена. Засіб має болезаспокійливу, протизапальну та антибактеріальну дію. Недоліком відомого засобу є наявність алергічних реакцій, оніміння язику і слизової оболонки рота, печіння та відсутність протигрибкової активності. Задачею корисної моделі є створення лікарського засобу для лікування захворювань ротової порожнини, в якому за рахунок потенціюючої дії субстанції рослинного походження та допоміжних речовин досягається оптимальне поєднання технологічних і фармакологічних властивостей лікарського засобу у формі гелю з вираженим терапевтичним ефектом, що забезпечує можливість розробки нового стоматологічного гелю з антимікробною дією. Поставлена задача вирішується за рахунок використання екстракту хмелю вуглекислотного, який має широкий спектр біологічно активних речовин - наявність 92,2 % м'яких смол, у т. ч. α- і β-кислот та 1,7 % ефірної олії, що обумовлює його фармакологічну активність при створенні стоматологічного гелю на гідрофільній основі. Корисною моделлю передбачено застосування екстракту хмелю вуглекислотного в якості діючої речовини та поліетиленоксиду 400, пропіленгліколю, карбомеру, натрію гідроксиду та води очищеної як допоміжних речовин, при співвідношенні компонентів (мас. %): екстракт хмелю вуглекислотний 0,25-1,00 пропіленгліколь 5,00-15,00 поліетиленоксид 400 5,00-10,00 карбомер 0,60-1,00 натрію гідроксид 0,07-0,10 вода очищена решта. 1 UA 113906 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Якісний і кількісний склад заявленого протимікробного засобу на основі екстракту хмелю вуглекислотного визначений експериментальним шляхом за фізичними, фізико-хімічними і мікробіологічними дослідженнями. Екстракт хмелю вуглекислотний є рослинною речовиною, яка належить до практично нетоксичних субстанцій, що не викликає звикання. Застосування екстракту хмелю вуглекислотного у новій лікарській композиції призводить до значного підвищення антибактеріальної дії засобу та додатково забезпечує йому протигрибковий ефект і протизапальну та ранозагоювальну активність. Використання екстракту хмелю вуглекислотного у гелі з концентрацією менш 0,25 % не проявляє достатню протимікробну активність відносно досліджених штамів мікроорганізмів. Максимальна концентрація активної речовини - 1,0 % у запропонованому складі гелю не призводить до підвищення рівня протимікробної активності до штамів мікроорганізмів і грибів роду Candida, що вивчались, але може викликати місцево подразнюючу дію. Введення неводного гідрофільного розчинника поліетиленоксида 400 у діапазоні концентрації 5-10 % до складу лікарської композиції призводить до підвищення антибактеріальної та протигрибкової активності стоматологічного гелю, необхідного вивільнення діючої речовини з лікарського засобу та високої біодоступності. Концентрація поліетиленоксида 400 менш 5 % є недостатньою для розчинення активної речовини, а підвищення його концентрації більш 10 % негативно впливає на споживчі властивості гелю через значне підвищення його осмотичної активності. Для підвищення фармакологічної активності і забезпечення пролонгованої дії гелю на основі екстракту хмелю вуглекислотного до його складу введено пропіленгліколь у концентрації 515 %. Застосування пропіленгліколю у складі гелю в концентрації нижче 5 % є недостатньою для одержання необхідного ефекту, а підвищення його концентрації вище 15 % практично не впливає на збільшення протимікробної активності гелю і є недоцільним. Як компонент гідрофільної основи було вибрано карбомер, що використовується як структуроутворювач нового лікарського засобу у формі гелю. У даному складі водний розчин карбомеру застосовують як стабілізатор, емульгатор та пролонгуючий компонент. Запропонований карбомер утворює стійкі гелеві структури при незначних концентраціях від 0,6 % до 1,0 % та виявляє високу згущувальну здатність у широкому діапазоні рН від 4,0 до 8,0 при нейтралізації розчином натрію гідроксиду. Фізичними і фізико-хімічними дослідженнями встановлено, що концентрація натрію гідроксиду 0,07-0,10 % забезпечує необхідне рН середовища в межах від 6,0 до 7,0, при якому гель проявляє сприятливі споживчі властивості та є стабільним в процесі зберігання. Вибраний оптимальний діапазон концентрацій допоміжних речовин забезпечує необхідні реологічні властивості та помірну осмотичну активність гелю з екстрактом хмелю вуглекислотного, що є важливим за його медичним призначенням при застосуванням у стоматології. Допоміжні компоненти, що входять до складу заявленого засобу використовуються у фармацевтичній практиці, проте, заявлена композиція, в якій використано як діючу речовину екстракт хмелю вуглекислотний з вираженими антибактеріальними та протигрибковими властивостями, дозволяє одержати ефективний лікарський засіб у формі стоматологічного гелю. Лікарський засіб одержують за наступною технологією: В ємність з відмірюваною кількістю води очищеної додають карбомер і залишають для розчинення, періодично перемішуючи. Після розчинення карбомеру основу нейтралізують 10 % розчином натрію гідрооксиду. В іншій ємності розчиняють екстракт хмелю вуглекислотного у поліетиленоксиді 400. Готовий розчин екстракту хмелю вуглекислотного порційно додають до основи при перемішуванні, потім вносять пропіленгліколь і продовжують перемішувати до отримання гомогенної маси. Готовий гель розфасовують у туби алюмінієві для медичного призначення по 15,0 г або 30,0 г. Відомості, що підтверджують можливість здійснення винаходу наведено в прикладах. Приклад 1. 1,5 г екстракту хмелю вуглекислотного розчиняли в 15,0 г поліетиленоксиду 400. До 249,0 г води очищеної додавали 2,1 г карбомеру і, періодично перемішуючи, залишали до повного розчинення карбомеру. 0,24 г натрію гідроксиду розчиняли у 2,16 г води очищеної і додавали до основи гелю. Готовий розчин екстракту хмелю вуглекислотного вносили в основу гелю і перемішували до однорідної маси. Потім додавали 30,0 г пропіленгліколю і ретельно перемішували до одержання гомогенного гелю. Готовий гель розфасовували в туби по 15,0 г або 30,0 г. Одержаний гель мав наступний склад (г): 2 UA 113906 U екстракт хмелю вуглекислотний 0,50 пропіленгліколь 10,00 поліетиленоксид 400 5,00 карбомер 0,70 натрію гідроксид 0,08 вода очищена до 100,00. Склад зразків гелю з різною концентрацією допоміжних речовин наведено в таблиці 1. Таблиця 1 Склад зразків гелю з екстрактом хмелю вуглекислотного Компоненти Склад № 1, (мас. %) Склад № 2, (мас. %) Склад № 3, (мас. %) Екстракт хмелю вуглекислотний 0,5 0,5 0,5 Пропіленгліколь 5,0 10,0 15,0 Поліетиленоксид 400 5,0 5,0 10,0 Карбомер 0,8 0,7 0,7 Натрію гідрооксид 0,09 0,08 0,08 Вода очищена до 100 до 100 до 100 5 10 15 20 25 Запропоновані зразки гелю з екстрактом хмелю вуглекислотного були виготовлені за вищенаведеною технологією і відповідали якісному та кількісному вмісту компонентів складу. Приклад 2. Антимікробну активність екстракту хмелю вуглекислотного відносно музейних тест-штамів мікроорганізмів досліджували у різних концентраціях в розчині поліетиленоксиду 400 у порівнянні з контролем (табл. 2). В якості контролю було вибрано розчин хлорофіліпту спиртового 1 % (К). Порівняльна оцінка ефективності протимікробних комбінацій з оптимальною концентрацією активної речовини та різним вмістом допоміжних речовин, які входять до складу лікарського засобу (табл. 3), та препарату Камістад-гель Η проведено на музейних тест-штамах мікроорганізмів роду Staphylococcus та клінічних штамах мікроорганізмів. Протигрибкову активність гелю та препарату порівняння вивчали на розширеному спектрі музейних тестштамів грибів роду Candida. Штами мікроорганізмів, що використовували у дослідах, одержані з Музею мікроорганізмів ДУ "ІМІ НАМH" і наведені у таблицях 2, 3, 4. Клінічні штами мікроорганізмів (табл. 5) одержані від пацієнтів з захворюваннями порожнини рота. Антимікробну дію визначали методом дифузії в агар у модифікації "колодязів". Даний метод дозволяє дати якісну оцінку антибактеріальної та протигрибкової активності. При проведені досліджень використовували однодобові культури мікроорганізмів, які вирощували на відповідних поживних середовищах, зазначених у ДФУ 1 - агар МюллераХінтона для бактерій і агар Сабуро для грибів Candida albicans. Мікробне навантаження при використанні музейних штамів становило 0,5 одиниць за МакФарлендом. Статистичну обробку даних досліджень протимікробної активності проводили з використанням програм Microsoft Excel. Таблиця 2 Протимікробна активність розчинів екстракту хмелю вуглекислотного з різною концентрацією Діаметр зони затримки росту, мм (M±m) 0,15 % 0,25 % 0,50 % 0,75 % 1,0 % 2) 2) 2) 2) 2) S. aureus АТСС 25923 15,0±0,2 21,0±0,3 21,0±0,2 21,0±0,4 23,0±0,3 2) 2) 2) 2) 2) Е. соlі АТСС 25922 13,0±0,2 16,0±0,2 20,0±0,4 20,0±0,3 21,0±0,2 2) 2) 2) 2) P. aeruginosa АТСС 27853 p 10,0±0,2 б/ст 10,0±0,2 10,0±0,4 10,0±0,3 2) 2) 2) 2) 2) S. pneumoniae АТСС 49619 14,0±0,3 25,0±0,3 25,0±0,2 25,0±0,4 25,0±0,2 2) 2) 2) 2) 2) С. albicans АТСС 885-653 15,0±0,4 20,0±0,3 22,0±0,2 22,0±0,4 23,0±0,3 Тест-штами мікроорганізмів 1) 2) Показники представлені у вигляді значень медіани (Me) п'ятикратних досліджень; p