Комплекс включення 3-морфоліносидноніміну, або його солей, або його таутомірного ізомеру, що має антиішемічний ефект, спосіб їх отримання, фармацевтична композиція, спосіб її одержання та спосіб лікування ішемі

1 Комплекс включения 3-морфолиносиднонимина или его солей, или его таутомерного изомера с циклодекстрином или его производным, обладающий антиишемическим эффектом 2 Комплекс включения по п 1, отличающийся тем, что циклодекстрином является ионный водорастворимый циклодекстрин с молекулярной массой менее 10000 3 Комплекс включения по п 1, отличающийся тем, что циклодекстрином является гидроксипропил-3-циклодекстрин 4 Комплекс включения по п 1, отличающийся тем, что циклодекстрином является гептакис-2,6О,О-диметил-р-циклодекстрин 5 Комплекс включения по п 1 , отличающийся тем, что циклодекстрином является гептакис-2,3,6три-О-метил-Р-циклодекстрин 6 Комплекс включения по п 1 , отличающийся тем, что циклодекстрином является (Р- или у-циклодекстрин 7 Способ получения комплекса включения 3-морфолиносиднонимина или его соли, или его таутомерного изомера с циклодекстрином или его производными, отличающийся тем, что проводят а) взаимодействие 3-морфолиносиднонимина или его соли с циклодекстрином или его производными в водном растворе и выделение комплекса из раствора путем удаления воды, или проводят б) энергичное размалывание смеси 3-морфолиносиднонимина или его соли с циклодекстрином или его производными 8 Способ по п 7, отличающийся тем, что в качес тве производного циклодекстрина используют ионный водорастворимый циклодекстрин с молекулярной массой менее 10000, гептакис-2,6-О,О-диметил-(3-циклодекстрин или гидроксипропил-(3-циклодекстрин или гептакис-2,3,6-три-0-метил-Р-циклодекстрин либо Р- или у-циклодекстрин 9 Способ по п 7 или 8, отличающийся тем, что стабильный комплекс включения 3-морфолиносиднонимина или его соли, или таутомерного изомера с циклодекстрином или его производными выделяют из раствора путем лиофилизации, сушки с распылением, вакуумным концентрированием при низких температурах или вакуумной сушки 10 Фармацевтическая композиция для лечения ишемической болезни сердца, содержащая активный ингредиент и фармацевтически приемлемые адъюванты, отличающаяся тем, что в качестве активного ингредиента она содержит стабильный комплекс включения 3-морфолиносиднонимина или его соли, или таутомерного изомера с циклодекстрином, или его производным в эффективном количестве 11 Фармацевтическая композиция по п 10, отличающаяся тем, что в качестве циклодекстрина или его производного она содержит соединения, выбранные из ряда ионный водорастворимый циклодекстрин с молекулярным весом менее 10000, гептакис-2,6-О,О-диметил-р-циклодекстрин, гидроксипропил-Р-циклодекстрин, гелтакис-2,3,6-три-О-метил-р-циклодекстрин либо р- или у-циклодекстрин 12 Фармацевтическая композиция по п 10 или 11, отличающаяся тем, что она предназначена для перорального приема 13 Способ получения фармацевтической композиции путем смешения эффективного количества активного ингредиента и фармацевтически приемлемых адъювантов, отличающийся тем, что в качестве активного ингредиента используют стабильный комплекс включения 3-морфолиносиднонимина или его соли, или его таутомерный изомер с циклодекстрином или его производным в эффективном количестве 14 Способ лечения ишемической болезни сердца, отличающийся тем, что пациенту назначают эффективное количество фармацевтической композиции, содержащей стабильный комплекс включения 3-морфолиносиднонимина или его соли, или СМ О СМ СМ 27242 таутомерного изомера с циклодекстрином, или его производным в сочетании с фармацевтически приемлемыми адъювантами Приоритет по признакам 28 03 90 - признаки, касающиеся комплекса включения 3-морфолиносиднонимина или его соли с циклодекстрином, или его производным, способа получения этого комплекса включения, фармацевтической композиции, включающей указанный комплекс, способа ее получения и способа лече ния с использованием указанного комплекса, 27 06 90 - признаки, касающиеся комплекса включения таутомерного изомера 3-морфолиносиднонимина или его соли с циклодекстрином или его производным, способа получения этого комплекса включения, фармацевтической композиции, включающей указанный комплекс, способа ее получения и способа лечения с использованием указанного комплекса Данное изобретение относится к комплексам включения 3-морфо-лино-сиднонимина (SIN - 1) или его солей, или его таутомерная форма "А" с открытым кольцом (SIN - 1А N -нитрозо-^морфолино-амино-ацетонитрил) с производными циклодекстрина, к способу их получения, а также к фармацевтическим композициям, содержащим их в качестве активного компонента Форма с открытым кольцом "А" играет важную роль, ееобразование преобладает при освобождении радикала N0 (окись азота) Молсидомин (N-этоксикарбонил-З-морфолиносиднонимин, SIN - 10) является хорошо известным средством против стенокардии В терапии он широко применяется для лечения и предупреждения ангиоспазмов в случае сердечной недостаточности в состоянии инфаркта сердца Терапевтический эффект Молсидомина можно приписать его первому активному метаболиту, 3-морфолинсиднонимина, который генерируется в основном в печени в результате ферментативного гидролиза и последующего действия фермента декарбоксилазы Таким образом, SIN - 1 обладает терапевтическими преимуществами по сравнению также с Молсидомином, то есть его эффект наступает быстрее и является более определенным Его недостатком является применение только в виде внутривенных инъекций Производные сиднонимина исключительно чувствительны к воздействию света При облучении искусственным или естественным светом, даже в течение короткого промежутка времени, они быстро разлагаются В процессе фотолиза образуются фармакологически неактивные, но безвредные продукты разложения, в частности, морфолин, аммиак, этиловый спирт, двуокись углерода Целью некоторых патентов является фотостабилизация производных сиднонимина путем введения различных добавок (Описание изобретения к Европатенту № 206219 и к патенту GFP № 3 346 638) Отрицательного эффекта фоточувствительности можно избежать при хранении в соответствующих условиях сухого вещества, а также растворов (в плотно закрытой темной колбе, обернутой черной бумагой) Производные сиднонимина чувствительны к экстремальным значениям рН и быстро разлагаются Конечным продуктом химического и метаболитического разложения Молсидомина является SIN 1С (цианометилен-аминоморфолин), неактивный метаболит При использовании SIN - 1 в качестве медикамента возникают проблемы химичес кой стабильности Вещество быстро разлагается в нейтральном водном растворе, чувствительно к значению рН и стабильно только в сильнокислой среде (рН 1-2) При рН выше 2 оно быстро разлагается до неактивного метаболита SIN 1С, что связано с потерей терапевтической активности Трансформация SIN 1 - SIN 1С является результатом катализируемого основаниями каталитического разложения Процесс сильно зависит от величины рН, то есть для того, чтобы степень разложения достигла 10 % (SIN - 1С), необходимо 53 сек при рН 8, 15 часов при рН 6, 67 дней при рН 4 и 13 лет при рН 1-2 (Chem Pharm Bull 19/6, 1079, 1971) SIN - 1 также разлагается в разбавленном водном растворе при хранении в рассеянном свете уже через 1-3 дня Разложение можно проследить непосредственно по УФ-спектру Максимум поглощения сдвигается постепенно с 291 ±1 нм до 273 ±1 тогда как величина поглощения возрастает непрерывно, что согласуется с литературными данными величина л т а х для SIN 1 составляет 291 ±1 нм, удельный коэффициент поглощения А 1% =520, тогда как для SIN 1С 278 ±1 нм, его молярный коэффициент поглощения є = 17000 Ai с м 1 % = 1220 При пероральном введении SIN 1 неэффективен, при рН 1-2 находится в сильно ионизованном состоянии, которое предпочтительно в смысле химической стабильности, но, с другой стороны, не благоприятствует ресорбции из желудочно-кишечного тракта В свете вышеизложенных факторов, SIN 1 при движении из кишечника при более высоких значениях рН быстро превращается в неактивный метаболит SIN 1С Этому превращению благоприятствуют низкие дозы SIN 1, поскольку при низких концентрациях (порядка ц /мл) гидролитическое разложение более явно выражено SIN 1 поступает на рынок в виде гидрохлорида, для внутривенного введения в виде ампул с лиофилизированным порошком, содержащих по 2 мг активного ингриедиента и 40 мг сорбита Содержимое ампулы нужно перед использованием растворить в 1 мл дистиллированной воды Целью данного изобретения является получение такого нового агента, с помощью которого можно затруднить трансформацию SIN 1 ->SIN 1С даже в нейтральном водном растворе и, соответственно, при физиологических значениях рН Известно, что образование комплекса с декстрином является подходящим способом стабилизации различных агентов по отношению к действию тепла, света и к основному или кислотному гидролизу (Srejtly Cyclodexetnn Technology, 27242 Kluner, 1988, pp 211-217) По ходу исследований мы выяснили, что циклодекстрины сами по себе эффективно стабилизируют разбавленные водные растворы, полученные из композиций для инъекций, содержащих SIN 1 Наличие взаимодействия между SIN 1 и циклодекстринами было доказано с помощью следующей последовательности испытаний из композиций для инъекций, содержащих SIN 1, готовят водный раствор концентрации около 10 ц г/мл, и растворяют в полученных растворах при перемешивании 20-40 мг циклодекстрина или производного циклодекстрина Растворы хранили при комнатной температуре (20-22 °С) при рассеянном освещении и через определенные промежутки времени (ежедневно) снимали УФ-спектры растворов в интервале длин волн 220-350 нм Для контроля применяли, соответственно, только водный раствор 0,05 н раствор хлористоводородной кислоты Проверяли рН растворов циклодекстринов - с целью определить, не изменяют ли существенно циклодекстрин и, соответственно, его производное, значения рН воды Значения рН используемых растворов циклодекстринов большей концентрации отличались от рН дистиллированной воды только в пределах ±0,2 Нами обнаружено, что сдвиг спектра УФ подавляло добавление ЦДРБ 1 растворимого ионного полимера р-циклодекстрина (средняя полекулярная масса 3500, содержание Р-ЦД 54%, содержание СОО- 4,2 %) (патент Венгрии № 181 101) Сдвиг спектра не выявлялся даже после хранения в течение 2 недель, тогда как сохранявшиеся в аналогичных условиях водные растворы превращались практически полностью в SIN 1С за 2-3 дня Явно выражен также замедляющий, затрудняющий разложение эффект Димеба (ДІМЕВ = 2,6ди-О-метил-р-циклодекстрин) В присутствии 20 мг/мл Димеба на спектре раствора после хранения в продолжении 6 дней был выявлен сдвиг всего лишь около 1 нм Исследован также стабилизирующий эффект Тримера (ТРІМЕВ = 2,3-6три-О-метил-р-циклодекстрин), у-ЦД, Р-ЦД и гидроксипропил-р-ЦД Ряд эффективности, выведенный из величин сдвигов УФ-спектра, выглядит следующим образом LJflPS 1 »Димеб> Тримеб>р-СО> HP p СО Из оценки влияния, которое оказывают различные циклодекстрины на гидролитическое разложение SIN 1 и, в частности ЦДРЭ 1, можно сделать вывод о наличии комплексного взаимодействия Время (дни) После приготовления 0 1 4 6 рН 6.4 буфер + MflPSI 291,5 289,0 284,9 279,8 291,9 290,5 288,5 283,9 В вышеописанной серии испытаний циклодекстрины и, соответственно, их производные использовались в очень большом избытке (10 \i г/мл SIN1 против ~ 20 мг/мл циклодекстрина) Последовательность испытаний повторили в том же порядке, но ЦДРЭ 1 вводили только в 10кратном, 20-кратном избытке, что соответствует весовому соотношению SIN 1 ЦДРЭ 1 в комплексе, содержащем, соответственно, 10 %, 5 % активного ингредиента Низкая терапевтическая доза SIN 1 позволяет использовать комплекс, содержащий менее 5 % активного ингредиента, что соответствует молярному соотношению SIN 1 ЦДРЭ 1 = 1 2 В таком диапазоне концентраций стехиометрическое измерение не дает описательной картины, по этой причине степень разложения определяли тонкослойной хроматографией следующим образом Порцию раствора 10 л добавили по каплям на силикагелевую пластинку Kieselgel 60 F254 (10x10 см, Merck) Подвижная смесь циклогексан этилацетат в отношении 1 1 Ванну со смесью растворителей выдерживали в течение 30 минут для насыщения На пластинку добавили также по каплям эталонный раствор После нанесения пятна пластинку высушили в токе холодного воздуха, защищая от света, и оставили до подъема подвижной фазы на высоту 15 см В это время ванна с растворителями находилась в темном месте После испарения растворителя пластинку визуально исследовали в УФ-свете с длиной волны 254 нм SIN 1 проявился при Rf 0,05 a SIN 1С - при Rf 0,36 В каждом случае нами обнаружено что в растворах, содержащих ЦДР5 1, интенсивность пятна SIN 1С визуально меньше, чем в водных растворах Поскольку превращение SIN 1 в неактивный метаболит в значительной степени зависит от величины рН, измерения проводились в фосфатных буферах с рН 6,4, 7,0 и 7,6 согласно фармакопее В каждом случае сравнивали буфер и буферные растворы, содержащие 20 мг/мл LtQPS 1, все они подвергались УФ-спектрофотометрии после соответствующего разбавления водноспиртовой смесью, исследовалась интенсивность продукта разложения SIN 1 с помощью тонкослойной хроматографии Результаты спектрофотометрических измерений сведены в табл 1 Таблица 1 Изменение Хтах в зависимости от времени (1 мг/мл SIN 1 + 20 мг/мл ЦДР5 1) A-max рН 7,0 буфер + ЦДРБІ рН 7 6 буфер + uapsi 290,6 291,0 280,4 285,5 291,2 290,9 276 4 278,8 277,3 278,8 277,6 277,9 27242 Уменьшение максимального значения длины волны примерно на 13 нм (с 291 нм по 278 нм) соответствует полному разложению SIN 1 до SIN 1С В буфере с рН 6,4 в присутствии ЦДР5 1 даже через 6 дней АЛ = 7 нм, в противоположность контрольной величине АХ = 12 нм Воспроизводимость УФ-максимума в данных условиях находилась в пределах ±0,5 нм, и, таким образом, разницу можно считать значительной Через 1 день хранения разницу АХ все еще можно было измерить, напротив, при рН 7,6 стабилизирующий эффект MflPS 1 едва ли превалирует более длительный период времени В подвергавшихся тестам растворах молярное отношение SIN 1 ЦДРЗ 1 составляло около 1 2, что является необходимым минимумом для комплексообразования в растворе Стабилизирующий эффект в растворе 10-кратного избытка (10 мг/мл), соответствующего молярному отношению 1 1, ЦДРЭ 1 едва имеет место Степень разложения можно также проследить с помощью тонкослойной хроматографии Интенсивность пятна SIN 10, выявленного при Rf 0,36 в буфере с рН 6,4, отличалась заметно даже после хранения в продолжение недели, в буфере с рН 7 и 7,6 после хранения в течение 1 дня наблюдалось ощутимое различие в интенсивности пятна SIN 1 при Rf 0,04 В буфере с рН 7 все еще заметен был неизмененный SIN 1, тогда как при рН 7,6 он практически не определялся Равновесие диссоциации комплекса в растворе можно сместить за счет добавления избытка циклодокстрина При введении предельно большого избытка (1000, 2000-кратного) на спектре композиции для инъекций был выявлен сдвиг всего АХ + 1 нм - в дистиллированной воде после хранения в течение 1 недели, в то время как контрольный раствор практически разложился Количественные изменения степени разложения проводились также методом ЖХВР Условия разделения SIN 1 - SIN 1С методом ЖХВР Оборудование модуль подачи растворителя Bechman 114 М, детектор переменной длины волны 165, интегратор Hewlett - Packard 3396А Колонка колонка для аналитических целей Uelrasphere OflS 4,6x150 нм 5 ц Элюент 0,05 М ацетат натрия 700 мл ацетонитрил 300 мл тетрагидрофуран 2мл скорость течения 1,0 мл/мин давление 120 бар длина волны измерения 278, 290 нм объем образца 20л чувствительность 0,1 А скорость движения бумаги 0,5 см/мин время удерживания \R SiN 1 2,9 мин t R SIN 1 4,2 мин Результаты 1 Растворы SIN 1 концентрации 0,5 мг/мл в фосфатном буфере хранили, защищая от света, при комнатной температуре Для образования комплекса вводили 50 мг/мл (100-кратное количество) ІІДРБ 1 После хранения в течение 5 недель снимали хроматограммы ЖХВР Анализ хроматограммы Активный ингконтроль* ЦДРв 1редиент, содекомплекс ржание SIN 1 0,016 0,17 SIN 1С 0,23 0,16 'Примечание Данные контрольных измерений относятся к дистиллированной воде, а не к буферу ЦДРЭ 1, вводимый в 100-кратном весовом избытке (в молярном отношении около 10 1), в значительной степени затрудняет разложение SIN1 1 Полученный результат находится в соответствии с результатами тонкослойной хроматографии 2 Испытания проводились также в фосфатном буфере с рН-7, с аналогичными концентрациями (0,5 мг/мл SIN 1 и 50 мг/мл UtQPS 1) Исследовали хроматоргаммы, полученные после хранения в течение 4 дней Анализ хроматограммы Активный ингреКонтроль LlflPSIдиент, содержакомплекс ние мг/мл SIN 1 0,041 0,23 SIN 1С 0,064 0,125 Значения рН растворов после хранения контроль - 6,57, MflPS 1 6,2 Можно считать доказанным, что в пределах применяемых концентраций, ЦДРЭ 1 затрудняет, даже при рН 7, превращение SIN 1 в SIN 1С, которое представляет собой неактивный метаболит Далее мы провели испытания на стабильность инъекций SIN 1 в разбавленном водном растворе Из ампулы, в которой содержался лиофилизированный порошок SIN 1, был приготовлен водный раствор концентрации 50 г/мл, после чего было добавлено 20 мг/мл ЦДРЭ 1 Растворы хранились при комнатной температуре и время от времени в них определялось количество продукта разложения SIN 1С Анализировали хроматограммы, снятые через 1,4, 11 дней Анализ хроматограммы Содержание SIN 1С, ц г/мл Время (дни) Контроль Комплекс с UflPS 1 Исходный 0,1 0,1 1 день 0,8 0,6 4 дня 3,9 0,94 11 дней 5,8 1,8 Таким образом, целью данного изобрете 27242 ния является комплекс SIN 1 с производным циклодекстрина и его получение, комплекс, стабильный в водной системе даже при рН организма, у которого превращение в неактивный метаболит SIN 1С затруднено введением производного циклодекстрина Причем комплексы SIN 1 с циклодекстринами, в частности с ЦДРЭ 1, комплекс после приготовления содержит значительные количества действия обусловлены замедленным выделением окиси азота из связанного в комплекс SIN 1 В таблице II приводится содержание комплексов SIN 1 с различными декстринами, полученных согласно примеру 2, которое измерялось непосредственно после получения с помощью ЖХВР Как стандарт использовали физическую смесь SIN 1 того же состава, приготовленную таким же способом с лактозой Таблица II (Образец) Комплекс Содержание SIN 1A, % (приводится в эквиваленте SIN 1С) 1,27 SIN 1 - uqps 1 0,08 SIN 1 - Р - Ц Д SIN 1 -Димеб 0,6 SIN 1 - H P 0,115 SIN 1 - лактоза = контроль Результаты и выводы Релаксирующие эффекты комплексов SIN 1-циклодекстрин и нормального SIN 1 исследовали при концентрации 1 иди 2 М Все четыре комплекса релаксировали длительное сокращение деполяризованных калиевых скоплений с максимальным эффектом 4353 % SIN 1 (1 ц М) оказался несколько более эффективным - релаксация 58 % Максимальная релаксация зарегистрирована для комплексов SIN 1 в интервале от 23 до 32 минут после употребления, тогда как Т/тах для SIN 1 наступала через 18 минут Эта разница статистически значительна Продолжительность действия, измеренная как Т/2, оказалась больше в случае комплексов с циклодекстрином (от 62 до 83 мин), чем для SIN 1 (47 мин) Эта разница также оказалась статистически заметной Таким образом, комплексы SIN 1циклодекстрин продемонстрировали более мягкое начало и большую продолжительность действия, чем нормальный SIN 1 В связи с тем, что, как предполагают, релаксирующий эффект SIN 1 обусловлен выделением окиси азота в результате процесса окислительного разложения, можно сделать вывод о замедлении процесса разложения в результате образования комплексов SIN 1 с циклодекстринами Таким образом, более мягкое начало и большая продолжительность действия обусловлены, по-видимому, замедленным выделением окиси азота из комплексов SIN 1циклодекстрин В соответствии с вышеприведенными фактами, изобретение относится к комплексам включения 3-морфолино-сиднонимина или его солей, или его таутомерного изомера формы "А" с открытым кольцом, с производными циклодекстрина В качестве производного циклодекстрина комплексы включения по данному изобретению содержат преимущественно ионный водорастворимый полимер циклодекстрина (UflPS 1) (молекулярный вес < 10000), гептакис-2,6-диметил-р-циклодекстрин (Димеб), гептакис-2,3,6три-О-метил-р-циклодекстрин (Тримеб) и р- или у-циклодекстри Для получения твердого комплекса включения можно использовать также гидроксипропил-р-циклодекстрин Комплексы включения по данному изобретению получают по реакции взаимодействия 3морфолино-сиднонимина или его солей в растворителе с производным циклодекстрина, и при желании комплекс выделяют из раствора путем удаления воды либо очень энергичным размалыванием смеси 3-морфолино-сиднонимина или его солей и производного циклодекстрина Выделять комплекс из раствора можно путем лиофилизации, сушкой с распылением, выпариванием под вакуумом при низких температурах и вакуумной сушкой Растворяют SIN 1 вместе с 1-40 молями ІІДРв 1 или Димеба в 1-500 мл дистиллированной воды, что рассчитывается на 1 моль активного ингредиента, после чего осуществляют обезвоживание, как указывалось выше Молярное отношение полимера ЦДРЭ 1 вычисляется на р-ЦД Таким образом, при введении полимера с содержанием Р-ЦД 50 % и средней молекулярной массой 3500 состав комплекса с соотношением 1 1 соответствует примерно 8 %, а молярное отношение 2 1 - примерно 4,5 % Взаимодействие комплекса в растворе иллюстрировалось тестом на проникновение через мембрану Использовали целлофановую мембрану viskmg - типа (средний диаметр пор 24А) В донорную ячейку поместили водный раствор SIN 1 концентрации 1 мг/мл, тогда как в приемное отделение аппарата с мембраной находилась дистиллированная вода Растворы перемешивали магнитной мешалкой и выдерживали при 37 ±1 °С Через соответствующие промежутки времени отбирали пробы приемного раствора и измеряли концентрацию SIN 1, проникшего из донорной ячейки, с помощью УФ-спектраскопии Испытания повторили в присутствии различных циклодекстринов при различных концентрациях в донорном отделении элемента Промежутки времени, необходимые для диффузии 50 % SIN 1 в присутствии ЦДРЗ 1 при различных концентрациях, перечислены в таблице 27242 Полупериод диффузии SIN 1 в присутствии 1, Т50%(час) SIN 1 отдельно 0,9 25 мл 3,5 + i_mpsi 5,0 50 мл Комплексы включения, полученные согласна данному изобретению, могут использоваться в производстве фармацевтических композиций, соответственно, для стабильного применения в виде инъекций, перорально или местно Дозы комплексов включения согласно данному изобретению могут меняться в зависимости от возраста, веса тела и состояния субъекта, способа применения, количества приемов и т п , но колеблются от 6 до 800 мг в день, предпочтительно составляют 10-400 мг в день Эффект замедленного выделения преобладает, в частности, в случае использования фармацевтической композиции в виде таблеток, предназначенных для приема один раз в день, микрокапсул и мазей, очень подходящих, соответственно, для введения через кожу Фармацевтические композиции согласно данному изобретению готовят обычным способом Используют адъюванты и носители, применяемые обычно для изготовления фармацевтических препаратов Подробности предлагаемого изобретения иллюстрируют приведенные ниже примеры, которыми не ограничивается изобретение Примеры 1 Получение комплекса SIN 1 - MflPS 1 в результате лиофилизации Растворили в 200 мл дистиллированной воды 15 г (6,6 молей) полимера ЦДРБ 1, после чего к раствору добавили 1,1 г (5,3 моля) SIN 1 - HCI Материалы растворяются почти мгновенно, получается чистый, прозрачный раствор, который немедленно замораживают и удаляют воду путем лиофилизации, следя, чтобы по ходу всех процессов вещество подвергалось минимальному по возможности воздействию света Рекомендуется, следовательно, заворачивать перегонный куб в черную бумагу Полученный продукт представляет собой очень светлый, рыхлый порошок с содержанием активного ингредиента, по данным спектрофотометрии 6,5 ±0,5 %, что соответствует молярному отношению около 1 1 Тест, доказывающий факт комплексообразования, термогравиметрия (ТС), дифференциальная сканирующая калориметрия (ДСК) и термический анализ (ТА) показали наличие характерных различий между SIN 1 в составе физических смесей SIN 1 - UQPS 1 и в комплексе SIN 1 - UflPS 1 При температурах 60-110°С из активного агента SIN 1 удаляется около 8 % неорганического вещества, возможно что это вода Разложение при плавлении вещества начинается при температуре 170-180 °С, носит взрывной характер, и в очень узком температурном интервале из системы удаляется 70% введенного агента В интервале температур 220-230 °С разложение замедляется, до 350 °С можно зарегистрировать 87% потерю веса Для идентификации активного ингредиента, не входящего в состав комплекса, можно использовать пик на кривой ДСК в интервале температур 190-200 °С и пик на кривой подъема температуры при 190 °С, вызывающий даже в атмосфере аргона экзотермическое изменение энталипии Кривые термического анализа физической смеси SIN 1 - UjD,PS 1, приготовленных непосредственно перед измерением, можно рассматривать кок наложение кривых исходных веществ Кривые комплекса демонстрируют значительные расхождения по сравнению с вышеописанными, указанные лики разложения SIN 1 не проявляются, что означает, что действительно, SIN 1 образует комплекс включения с UflPS 1 Рентгенограммы порошков Согласно данным рентгеновской дифрактометрии, структура комплекса SIN 1 - ЦДР5 1 аморфна Характерные рефлексы SIN 1 исчезают Известна аморфная структура ЦДРБ 1 Степень кристалличности SIN 1, подвергнутого аналогичной обработке, но без LJflPS 1, хотя и снижается, но переход к полностью аморфной структуре невозможен только в результате лиофилизации В дифрактограмме комплекса отсутствуют пики отражения 2, относящиеся к слабо кристаллизованной форме и характерные для свободного (не связанного в комплекс) SIN 1 2 Получение комплекса SIN 1 - ЦДРЗ 1 путем лиофилизации Растворили в 200 мл дистиллированной воды 15 г полимера ЦДРЭ 1 (6,6 молей) (содержание р-СД 53 %, содержание СОО 4,2%) В полученном растворе растворили 0,7 г (3,3 моля) SIN 1, после чего раствор подвергли обработке согласно методике примера 1 Содержание активного ингредиента в полученном продукте составляло 4,5 ±0,2 %, что соответствует молярному отношению приблизительно 1 2 3 Получение комплекса SIN 1 - ЦДРЭ 1с высоким и контролируемым содержанием SIN 1A Полученный продукт подвергли второй сушке по методике, описанной в примере 2, с целью удаления связанной в комплекс вода Продукт сушили при 60 °С под вакуумом в течение 3 часов (до постоянного веса) Потери при сушке 4,5 ±0,2 % В процессе нагрева содержание SIN 1A возросло примерно в пять раз, оно увеличивалось с 1,08% до 5,1 %, причем отношение SIN 1A/ SIN 1С также изменилось благоприятно (с 10 до 17) Хранение высушенных комплексов 27242 при комнатной температуре в защищенном от света месте в течение более, чем 3 месяцев не привело практически к изменению содержания SIN 1A и отношения SIN 1A/ SIN 1С В контрольном (не подвергнутом тепловой обработке) образце при хранении содержание SIN 1A также возросло с 1,08 % до 1,9 % в то же время соотношение SIN 1A/SIN 1С упало (изменилось от 10 до 3) Получение комплекса SIN 1 - L\flPS 1 с высоким содержанием SIN 1A и контролируемым составом возможно при кратковременной тепловой обработке лиофилизированного комплекса SIN 1 - LJflPS 1 4 Получение комплекса SIN 1 - Димеб Растворили в 100 мл дистиллированной воды 14 г Димеба (10,3 молей) (содержание влаги 2%) При перемешивании к раствору добавили 1,03 г (5 молей) SIN 1 Полученный прозрачный раствор, защищенный от действия света, подвергли обработке, описанной в примере 1 Продукт представлял собой рыхлый белый порошок с содержанием активного ингредиента 6,5 ±0,2 %, что соответствует молярному отношение SIN 1 Димеб = 1 2 5 Получение мази для применения через кожу с содержанием SIN 1-10 мг и мази - 1/2 г В 20 мл дистиллированной воды растворили 151 мг комплекса SIN 1- Димеб, полученного по методике примера 3 (содержание активного ингредиента 6,5 %) К раствору, защищенному от действия света, добавили при интенсивном перемешивании 50 мг KLUCHEL HF (гидроксипропилцеллюлозы) Таким образом получили вязкий, с трудом перемешиваемый раствор, который выдерживали при комнатной температуре в течение одного дня В результате образовался, прозрачный гель, в 2 г которого содержалось 10 мг SIN 1 6 Таблетки SIN 1 с содержанием активного ингредиента 2 мг на таблетку 80 мг комплекса SIN 1 - LJflPS 1, содержание активного ингредиента 2,5 %, 40 мг кукурузного крахмала, 128 мг молочного сахара, 2 мг стеарата магния Общий вес таблетки - 250 мг Таблетки изготовили обычным способом, а именно непосредственным прессованием Тираж 50 екз ДП « Український інститут промислової власності» (Укрпатент) Україна , 01133, м Киів-133, бул Л Українки, 26 (044)295-8142 (044)295-61-97