Спосіб одержання твердого препарату для захисту культурних рослин і твердий препарат для захисту культурних рослин

1. Способ получения твердого препарата для за щиты культурных растений путем экструзии активно го ингредиента с термопластичным полимером, от личающийся тем, что в качестве термопластичного полимера используют поливинилпирролидон и про цесс ведут в соответствии с температурой плавле ния или градуированным темпера гурным профилем, таким образом, чтобы экстр уда т на вы ходе из ци линдра экструдера имел температуру от 50 до 200°С с последующим охлаждением экструдата до состоя ния ломкости при температуре от 5 до 25°С и из мельчением до порошка. 2. Способ по п 1, отличающийся тем, что измельченный экструдат спрессовывают в таблетки или агломерируют в гранулы. 3. Способ по п . 1 или 2 , о тличающий ся тем , что во время экстр узии водяной пар о тво дят в вак уу ме. 4. Способ по любому из предшествующи х пунктов, отличающийся тем, что в качестве активно го инг редиента используют ве щество , выбранное из гр уппы. 5-бензил-3-фурилметил-(Е)-(1Р)-цис- 2,2диметил-3~(2-оксотиолан-3-илиденметип) циклопропанкарбоксилат, перметрин, фенпропатрин, эсфенвалера т, фенвалерат, ци флутрин, бе тацифлутрин, лямбда-цигалотрин, цигалотрин, дельта-метрин, циперметрин, альфа-циперметрин, флуфеноксурон, оксид фенбутанина, диметоморф. 5 Способ по любому из предшествующи х п унктов, отли ча ющий ся тем, что проце сс ве дут в при сутствии толуолсульфоновой кислоты или бисульфата калия. 6. Способ по любом у из предшествующи х п унк тов,, о тли ча ющий ся тем , что п роцесс ведут в п ри сутствии п ла сти фик а тор а , вы бра нно го из гр уппы : ме ти л-2 -пирро лидо н, мо че вина , гли це рин. 7. Твердый препарат для защи ты культурны х рас тений, полученный путем экстр узии активного инг редиента с термопластичным полимером, о тли чающийся тем, что он со держит 0,1-41% мае. ак тивного ингредиента. СМ О см см in CM Настоящее изобретение относится к способу получения тверды х препаратов для защиты сельскохозяйственных культур, например, в виде порошков, гранул или таблеток. Средства для защиты культурных растений могут быть выполнены в виде твердых или жидких препаратов, а в частности, в виде концентратов, удобны х для эксплуатации и транспортировки, и разводимых водой непосредственно перед их использованием. В такие препараты часто вводят поверхностно-активное вещество , которое облегчает их разведение. Жидкие препараты, полученные в виде эмульгируемых концентратов, содержат очень высокие концентрации органического растворителя (часто до 80%) и этот факт дает все больше осно ваний для кри тического иссле дования влияния эти х концентратов на окружающую среду. Концентраты эм ульсий имеют более высокое содержание воды, но они также содержат органические растворители. Концентраты суспензий (т.е. др угая жидкая форма на водной основе) часто являются слишком вязкими препаратами, что создает определенные проблемы в их эксплуатации и приводит к потере активного ингредиента из-за его неполного высвобождения из упаковки. Твердые препараты также имеют ряд недостатков; причем, общим недостатком всех гран ул и порошков является трудность их то чной дозировки. Другим, и более важным, недостатком является то т факт, что твердые препараты могут бы ть пылевидными, в рез ульта те чего возникает риск т 27522 вдыхания этих составов изготовителями или пользователями В частности, таблетки не пользуются широким применением из-за их медленного растворения. Кроме того, было установлено, что твердые препараты обладают, в основном, более низкой биологической активностью, чем жидкие препараты При использовании твердых форм in situ, т.е непосредственно на полях, фермеры также сталкиваются с проблемой размешивания этих препаратов, и поскольку такие формы обычно не диспергируются сразу, то это может приводить к засорению устройств для опрыскивания, а также к неадекватному нанесению активного ингредиента на обрабатываемую культур у. Известен способ получения твердых фармацевтических препаратов, полученный путем совместной экструзии активного ингредиента с поливинилпирролидоном, с последующим охлаждением и размалыванием экструданта, причем температура экструданта на выходе согласно примерам составляет 12О-175°С, а температура его размягчения 140-160°С (ЕР 0240904). Прототипом заявляемого твердого препарата для защиты культурных растений является пестицидная композиция, содержащая 0,01-90% мае. активного ингредиента, 1-60% мае. водорастворимого растворителя, более 30% мае. связующего термоактивированного вещества, которое плавится при температуре от 40 до 120°С, и присадки (ЕР 0501798). Однако препараты, полученные вышеописанными способами, труднорастворимы, медленно диспергируются и их тр удно дозировать. Таким образом, необходимо разработа ть такой быстро диспер гир ующий ся твердый препарат для за щи ты к ультурны х растений ; кото рый имел бы более высокие эксплуатационные характеристики и более высокую биологи ческую активность, чем обычные стандартные формы; причем, указанный препарат должен удовле тво рять требованиям охраны окружающей среды и предста вля ть собой эффек тивный продук т, удобный для использо вания непо средственн о на полях ферм. Было обнаружено согласно изобретению, что твердый препарат, полученный путем совместной экструзии активного ингредиента с поливини л пиррол идоном, с последующим охлаждением и размалыванием экструдата, имеет исключительно высокую скорость диспергирования в воде и при этом обеспечивает полное сохранение биологической активности ингредиента, используемого для защиты культурных растений. Кроме того, для большего удобства гранулированный продукт может быть спрессован в форме таблеток, либо он может быть агломерирован с образованием гранулированной массы с более крупными гранулами. В фармацевтической промышленности поливинилпирролидон (PVP) широко используется в качестве связующего средства или носителя для фармацевтически активных ингредиентов, особенно для облегчения растворения умеренно растворимых активных материалов При использовании PVP в качестве матрицы для твердых растворов, традиционный метод получения препаратов предусматривает выпаривание растворителя; а имен но, активный компонент и PVP растворяют вместе в соответствующем органическом растворителе, а затем этот растворитель выпаривают с получением твердой аморфной формы. Стадия сушки и выпаривания (во избежание загрязнения окружающей среды) растворителя являются трудоемкими и дорогостоящими процедурами. Использование PVP в промышленности, изготавливающей средства для защи ты сельскохозяйственных растений, малоэффективно, поскольку проблемы диспергирования препаратов были решены путем использования поверхностноактивных/эмульгирующих агентов. Кроме того, существует некоторое предубеждение против использования PVP при высоких температура х, которые имеют место в условиях экструзии. В работе, опубликованной в Technical Bulletin 2550-005 of GAF (Great Britian) Limited (в настоящее время известный как ISP Furope Ltd) и озаглавленной "PVP Polyvinylpyrrohdone - physical, chemical physiological and functional properties", указывается, что при работе с PVP следует избегать слишком высоких температур В книге Robinson, Sullivan и Borzelleca, озаглавленной "PVP-A Cri tical Review of the Kinetics and Toxicology of Polyvinylp yrrolidone (Povidone), также сообщается 1 "В обычных условиях PVP является стабильным как в твердом виде, так и в растворе. Твердый PVP выдерживает нагревание при 100°С в течение 16 часов, в атмосфере воздуха, но при 150°С он темнеет и теряет свою растворимость". Использование PVP и родственных полимеров как термопластических носителей для изготовления лекарственных средств было исключено из-за из явной тенденции к разложению. В патен те США 4801460 предла гае тся использовать специфические формы PVP в литьевом формовании или экстр узии с фармацевти ческим активным ингредиен том, однако, в связи с этим , делае тся предупреждение о необходи мости осуществля ть плавление и ли размягче ние при температура х ниже определенных температур во избежание возможного термического и/и ли окислительно го разложения полимера ; при этом указывается, что температуры экстр узии должны быть ниже 130°С Способ, раскрываемый в указанном изобре тении , также тре буе т, чтобы формование или экстр узия с после дующим прессованием осуще ствлялись при темпера туре от 50°С до 180 °С; а полученные этим способом препара ты представляют со бой таблетки с пролонгированным высвобождением активного ингредиен та. Указанные препараты действи тельно обеспечивают медленное высвобождение активного ингредиента, и как видно из примеров, минимальное время для полного высвобождения активного ингредиента из табле тки, полученной п утем экстр узии, составляе т 16 минут, а максимальное время составляет 8 часо в. Однако такой тип твердо го препарата абсолютно неприемлем для использования в целя х за щи ты се льскохозяйственны х культур , где после растворения водой требуе тся (и предпочти тельно) быстрое ди спергиро вание . В па тен те США 4801460 вкратце указывае тся , что процесс экструзи и может быть также адап тиро ван и для по 27522 лучения препар а то в с бы стрым высвобождением активного ингредиента; однако, в указанной работе рассматривается лишь возможность изменения типа и количества сомономеров. используемых для получения поливинилпирролидонового полимера (столбец 5, строки 22-25), и не приводится каких-либо конкретных примеров таких "буккальных" форм. Авторы настоящей заявки считают, что при осуществлении экструзии из сухого расплава и последующего формования при повышенных температурах смеси на основе PVP могут быть получены таблетки лишь с пролонгированным высвобождением активных ингредиентов. Согласно изобретению неожиданно обнаружено, что с использованием способа изобретения может быть получен твердый препарат, из которого активный ингредиент полностью высвобождается менее чем за 1 минуту. Кроме того, было установлено, что активность твердого препарата, полученного указанным способом, превышает активность препарата, полученного способом, предусматривающим выпаривание растворителя, и не уступает активности стандартных коммерческих эмульгируемых концентратов, содержащих тот же самый активный ингредиент. В соответствии с этим, настоящее изобретение относится к способу получения твердого препарата, содержащего средство для защиты культурных растений, который заключается в том, что активный ингредиент совместно экструдируют с поливинилпирролидоном (PVP), после чего экструда т охлаждают до те х пор, пока он не станет ломким, а затем размалывают. Процесс размалывания состоит из первичного крупного дробления, последующе го измельчения и превращения в порошок, содержащий мельчайшие гранулы экструдата. По желанию, измельченный экструдат, полученный способом согласно настоящему изобретению, может быть спрессован (без нагревания) в таблетки, или агломерирован с образованием более крупных гранул, которые при этом не теряют своей способности к быстрому диспергированию. Если необходимо, то перед таблетированием или агломерацией размолотый экструдат может быть смешан с инертными технологическими добавками, такими как поверхностно-активные диспергенты или смачивающие агенты, наполнители, и т.п. Охлаждение экструдата должно проводиться сразу после процесса экструзии и может быть осуществлено любым стандартным способом. При этом было установлено, что экструда т целесообразно пропускать через роллерное устройство, которое охлаждается, например, хо лодной водой или необязательно холодной смесью воды и антифриза. Предпочтительно, если экструдат охлаждают бы стро до температуры порядка от 5° до 25°С, а особенно, от 10° до 15°С. Если необходимо, то экструдат может быть выведен из роллера, например, путем соскабливания или отслаивания и направлен непосредственно в размалывающую установку, например, в валковую мельницу или, предпочтительно, в молотковую мельницу. Используя агрегат, объединяющий охлаждающее роллерное устройство и валковую мельницу, можно осуществля ть операции охлаждения и размалывания в одной части установки. После размалывания экструдат предпочтительно классифицировать или фракционировать по размерам частиц для того, чтобы получить частицы с размером, оптимальным для последующего использования или обработки. Частицы с нежелательным размером могут быть возвра щены на повторную стадию экстр узии, а частицы слишком большого размера могут быть возвращены на повторную стадию размалывания. Для размалывания используют установку, позволяющую достигать гранулированную консистенцию экструдата с частицами, имеющими диаметр, например, порядка 250 микрон. Твердая композиция, полученная описанным способом, имеет низкое содержание пыли, образующейся после просеивания через сито, а поэтому каких-либо проблем, связанных с эксплуатацией этого продукта или его потерями, в данном случае не возникает. Для самой экструзии может быть использован любой подходящий экструдер. Обычно экструдер состоит из цилиндрического барабана, в котором материал нагревается и через который он продвигается с помощью, по крайней мере, одного шнека. Таким образом, в барабане при повышенной температуре осуществляют следующие действия: сдвиговую де формацию, истирание и перемешивание. Таким образом, активный ингредиент и PVP перемешиваются на молекулярном уровне и при соответствующей комбинации подаваемого извне тепла и внутреннего сдвигового усилия, повышающего вн утреннюю температуру вн утри смеси, образуется твердый раствор активного ингредиента в PVP. Подходящим устройством для экстр узии является двухшнековый экструдер с со-вра щением, например, экструдер, который обычно используют в фармацевтической и пищевой промышленности, а также в производстве полимеров. В основном, экструзию осуществляют в двухшнековом экструдере с барабаном, имеющим о хлаждающую питающую зон у и, по крайней мере, одну зону расплава. В случае двух или нескольких зон расплава, каждая из эти х зон имеет разную температур у в соответствии с градуированным температурным профилем. Температура плавления или температурный профиль являются хорошо подобранными, если экструдат после выхода из цилиндра экструдера имеет температур у о т 50° до 200°С, например от 150° до 200°С, а предпочтительно от 80° до 200°С. В барабане экструдера может присутствовать несколько зон, например от 4 до 9; при этом каждая из них имеет определенную температуру, образующуюся в результате комбинации внешнего электрического нагрева барабана, внутренних сдвиговы х усилий, и, если необходимо, о хлаждения водой. Температура смеси материалов, находящи хся вн утри барабана экструдера, часто значительно превышает температуру, подаваемую на барабан (из-за теплоты, генерируемой внутренними сдвиговыми усилиями); а поэтому, для поддержания определенной температуры в каждой зоне может потребоваться внешнее охлаждение (например, ведой), а также нагревание. Для облегчения последующей обработки экструдата в экстр удер может быть введена также экструзионная пресс-форма; однако, фактически, в ней нет необходимости, и если, например, также используется 27522 охлаждающий валик или агрегат, состоящий из охлаждающего валика и мельницы, то предпочтительно, чтобы указанная пресс-форма отсутствовала в экструдере. Кроме того, если необходимо, то в экструдер может быть введена отдельная секция для предварительного размешивания. При соответствующем выборе оборудования для осуществления способа настоящего изобретения, процесс получения нужных препаратов может быть осуществлен непрерывно, а следовательно, и в промышленном масштабе, что весьма предпочтительно. В способе, согласно настоящему изобретению, для изготовления препаратов может быть использован любой агент для защиты культурных растений, который растворяется в PVP с образованием твердого раствора и не подвергается химическому разложению в процессе экструзии. При этом, для работы при температурах, совместимых с температурами плавления активного ингредиента и PVP, необходимо соответствующим образом адаптировать температурный профиль процесса экструзии Предпочтительно, если экструзию осуществляют при температуре плавления активного ингредиента/PVP - смеси или, что предпочтительно, при температуре, превышающей указанную точку плавления. Кроме того, количество используемого активного ингредиента зависит от степени его растворимости в PVP. При получении твердого препарата способом настоящего изобретения допускается превышение границы растворимости активного ингредиента, однако необходимо иметь в виду что в этом случае могут быть ухудшены диспергируемость и биологические характеристики Каждому специалисту ясно, что оптимизация рабочей температуры и соотношений компонентов может быть осуществлена для каждого активного ингредиента путем рутинного экспериментирования. В соответствии с этим, может быть использован активный ингредиент, имеющий температуру плавления в диапазоне от 60 до 200°С. Конкретными активными ингредиентами, подходящими для использования в способе, согласно настоящему изобретению, являются: инсектициды , включая пиретроиды , например, 5-бензил-3-фурилметил (Е)-(1К)-цис-2,2-диметил-3-(2оксотиолан-3-илиденеметил)циклопропан-карбоксилат; перметрин (З-феноксибензил(ІРЗ)-цистранс-3-(2,2-дихлорвинил)-2,2 -диметилциклопропанкарбоксилат); фенпропатрин ((ЯЗ)-а-циано-Зфеноксибензил-2,2,3,3-тетраметилциклопропанкарбоксилат); эсфенвалерат ((З)-а-циано-З-феноксибензил-(8)-2-(4-хлорфенил)-3-метилбутират), фенвалерат ((RS)- а-циано-3-феноксибензил(Р5)2-(4-хлорофенил)-3-метилбутират); цифлутрин ((Й5)-а-циано-4-фторо-3-феноксибензил(!Я5)-цистрамс-3-(2,2-дихлоровинил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилат); бета-цифлутрин (реакционная смесь, содержащая две энэнтиомерные пары приблизительно в соотношении 1.2, (S)- а-циано4-фторо-3-феноксибензил-(ІЯ)-цис-3-(2,2-дихлоровинил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилата и (Р)-а-циано-4-фторо-3-феноксибензил-(18)-цис-3(2,2-дихлоровинил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилата с (8)-а-циано~4-фторо-3-феноксибензил-(1К)-транс-3-(2,2-дихлоровинил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилатом и (R)- а-циано-4 фторо-3-феноксибензил-(18)-транс-3-(2,2-дихлорвинил)-2,2-диметилциклопропанкарбоксилатом); лямбда-цигалотрин (реакционный продукт, содержащий равные количества (8)-