Спосіб одержання мікрокапсули поліпептиду

1. Способ получения микрокапсулы полипептида, предназначенной для высвобождения физиологически активного полипептида по нулевому порядку в течение, по меньшей мере, двух месяцев путем диспергирования эмульсии типа вода-вмасле в водной среде с последующим высушиванием, отличающийся тем, что эмульсию вода-вмасле получают смешением водной фазы, содержащей 20-70 мас.% полипептида, возможно, поливиниловый спирт, с масляной фазой, содержа щей сополимер или гомополимермолочнои и гликолевой кислот со средней мол.м. 7000 - 30000, причем соотношение молочной и гликолевой кислот 80:20-100:0. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что полипептид представляет собой полипептид содержащий два или более аминокислотных остатка с мол.м. до 200-100000, или лютейнизирующий гормон, или аналогичный, растворимый в воде с мол.м. 1000 и более, или полипептид формулы (Pyr)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-ProNHC2H5, или гормон, высвобождающий тиреотропин. 3. Способ по п.1, отличающийся тем, что сополимер представляет собой сополимер молочной и гликолевой кислот с соотношением 90 • 10-100 : 0. 4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что гомополимер представляет собой полимолочную кислоту с мол.м. 7000 - 25000. 5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что водная фаза содержит 25-65 мас.% полипептида. 6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что водная фаза содержит 35-60 мас.% полипептида. Изобретение относится к микрокапсулам, предназначенным для длительного высвобождения физиологически активного пептида. Для препаратов, назначаемых на длительный период, предлагались различные формы дозировки. В заявках Японии Joku-kal Shd № 57118512 и № ЕР А-0052510 раскрывается приготовление микрокапсул способом фазовой сепарации с использованием коацервирующего агента, такого как минеральное масло или растительное масла. Joku-kal Shd 60-100516 (соответствующие патенты США № 4652441 и 4711782), 62-201-816 (ЕР-А-0 190833 и 63-41416) раскрывают способы приготовления микрокапсул посредством высушивания в воде. В соответствии с этими способами лекарство можно заключать а микрокапсулы с меньшим первоначальным высвобождением. В случае назначения лекарства в форме микрокапсул требования к микрокапсулам, имеющим большую зависимость от взаимосвязи с функциями живого организма, можно разделить на ряд фаз. Поскольку это связано с медициной, нужны микрокапсулы, которые смогли бы по возможности удовлетворять эти различные требования. Существует много ссылок по микрокапсулам, включающим водорастворимое лекарство с непользованием биоразлагающего полимера. Однако при использовании водорастворимого лекарства, особенно физиологически активного пептида с относительно большим молекулярным весом, диффузия лекарства, заключенного таким образом в полимер, низкая, поэтому лекарство не высвобождается на первоначальной стадии до тех пор, пока не начнется разложение или пропитка полимера, и наоборот, а зависимости от способа приготовления трудно избежать большого выброса на первоначальной стадии. Таким образом, при использовании лекарства часто возникают практические трудности, в частности при длительном высвобождении фармацевтических композиций в течение большого периода времени постоянный выход лекарства с большой точностью является важным требованием, но микрокапсулы, удовлетворяющие эти требования, не были известны. О 00 О) СО I4* 27698 В соответствии с настоящим изобретением получают микрокапсулы, предназначенные для высвобождения в нулевом порядке физиологически активного полипептида на протяжении по меньшей мере 2 месяцев. Физиологически активные пептиды, используемые в этом изобретении, включают пептиды, состоящие из двух или нескольких аминокислотных групп и имеющих молекулярный вес 200 100,000. Примеры указанных пептидов включают гормон, высвобождающий лютеинизирующий гормон (ЛГ-рилизинг гормон) и его аналоги, например, вещества с похожей активностью как у ЛГрилизинг гормона (патенты США № 3853837, 4008209, 3972859 и 4234571, патент Великобритании № 1423083 Proceedings of the National Academy of the USA, vol. 78, p.6509-6512, (1981), антагонисты ЛГ-рилизинг гормона (патенты № 4086219, 4124577, 4253997 и 4317815). Далее можно упомянуть о пролактине, адренокортикотропном гормоне (АКТГ), меланоцитостимулирующем гормоне (МСГ), гормоне, высвобождающем тиреотропин (ТРГ), их солях и производных (СС. Joku-kal Sho № 50-121273, 51-116465), тиреостимулирующем гормоне (ТСГ)> лютеинизирующем гормоне (ЛГ), фолликулостимулирующем гормоне (ФСГ), вазопрессине, производных вазопрессина (десмопрессин и т.п.), окситоцине, кальцитонине, гормоне паращитовидной железы (ГПЩ) и его производных (Сс. Joku-kal Sho № 62-28799), глюкагоне, гастрине, вазоактивномкишечном пептиде (ВПК), липокортине, вазокортине, атриапьном натримочегонном пептиде (АНП), эндотеллите, секретине, панкреозимине, холецистокинине, антгиотензине, лактогене человеческой плаценты, хорионическом гонадотропине человека (ХГЧ), энкефалине, производных энкефалина (патент США № 4382923, ЕП заявка № 31567) эндорфине, киоторфине, инсулине, соматостатине, производных соматостатина (патент США № 4087390, 4093574, 4100117 и 4253998) гормонах роста, факторах дифференцировки пролиферации различных клеток, например инсулиноподобном факторе роста эпидермиса (ФРЭ), факторе роста фибробласта (ФРФ), факторе роста, полученного из тромбоцитов (ФРГ), факторе роста нервной ткани (ФРН), факторе трансформированного роста (ФТР), костно-морфо-генном факторе (КМФ), факторе васкуляризации, факторе задержки васкуляризации, фиброниктине, ламинине и т.п., интерфероне